Lékařská fakulta, Masarykova Univerzita
Yüklə 1,31 Mb.
|
- Bu səhifədəki naviqasiya:
- Kaplan 1958
- Kune 1990 , Faivre 1992
- (Nordlinger 1996, Cady 1998
- Typy buněk a struktura metastázy
- Singh 2003,2004, Taylor 2005
- Al-Hajj 2004, Guo 2006, Kondo 2006, Nakano 2006, Oliver 2004, Wicha 2006
- A dokonce je možné, že při léčbě zaměřené jen proti kmenovým buňkám nebude ostatní nádor neomezeně růst a může dokonce spontánně regredovat
- Je nutné vědět, jakým mechanismem se kmenové buňky nádoru vyhnou účinkům terapie mířené na ostatní nádor
- Lowenberg 1998, Dean 2005, Gottesman 2002, Donnenberg 2005
- Cairns 2002, Wang 2006, Meng 2003
- Gambhir 2002
- Glunde 2006
|
Lékařská fakulta, Masarykova Univerzita Brno
MUDr. Mgr. Petr Kysela Možnosti Multimodální Léčby Jaterních Metastáz Kolorektálního Karcinomu Pracoviště: Chirurgická klinika FN Brno a LF MU
Lékařská fakulta, Masarykova Univerzita, Brno 2009 Musím velmi poděkovat panu profesoru Kalovi za jeho nezměrnou trpělivost, čas, který mi věnoval, a především za obrovskou motivaci, kterou mi stále dával svým příkladem. Obrovský dík patří také mému předchozímu přednostovi, panu profesoru MUDr. Jindřichu Vomelovi, Csc za podmínky na pracovišti, které umožnily rozvoj onkochirurgické péče ve FN Brno, za přečtení rukopisu a cenné připomínky. Jmenovitě bych také rád poděkoval paní docentce RNDr. Janě Šmardové za samotné provedení testů chemorezistence, panu profesoru MUDr. Vlastimilu Válkovi a MUDr. Jaroslavu Boudnému PhD, kteří přispěli nemalou měrou k dosaženým léčebním výsledkům endovaskulárními a perkutánními technikami. Můj velký dík patří také našim onkologům panu primáři MUDr. Igoru Kissovi PhD a MUDr. Jiřímu Tomáškovi, kteří se o naše onkologické pacienty starali vždy, když zrovna nepotřebovali žádnou chirurgickou péči. Všem jmenovaným vděčím za obrovskou vstřícnost a živé diskuze, ze kterých jsem se, doufám, mnohé naučil. Snad alespoň něco z toho bude vidět v této předkládané práci. Prohlašuji, že jsem tuto práci vypracoval sám, pouze s použitím zde citovaných pramenů. Souhlasím také, aby byla má práce zapůjčována pro účely lékařské fakulty MU. V Brně 24.4.2009 Petr Kysela Obsah Seznam použitých zkratek a termínů 6 Cíl práce 10 Hypotézy 11 Materiál a metodika 12 Úvod 14
I. Stavba jaterních metastáz CRC a kmenové buňky 17 II. Rozšíření diagnostiky kolorektálního karcinomu 27 * II-1. Biologický profil nádoru, význam testů chemorezistence in vitro (MTT) 29 III. Současné monosti farmakologické léčby CRC 40 IV. Lokoregionální intravaskulární léčba 41 * VI-1. Chemoterapie a embolizace 41 * VI-2. VesCoag 52 V. Extrakorporální iradiační metody 60 VI. Fyzikální metody lokální destrukce nádoru 61 VII. Chirurgická resekce 63 VII-1. Zlepšení výsledků, snížení rizik resekcí 63 * VII-2. Portální embolizace 69 * VII-3. Nová technika RFA resekce 76 *VIII. Význam kombinace chirurgického zákroku a ablačních metod 94 IX. Livermetsurvey 101 X. Závěr 104 XI. Dodatky 106 Přílohy 115 Literatura 173
4X … Habib 4X – nástroj k ošetření resekční linie jater AFP … Alfa fetoprotein ALT … Alanin aminotransferáza AMF … Alternating Magnetic Field – proměnlivé magnetické pole APB … Antigen prezentující buňky APC … Tumorsupresor gen spojený s FAP AST … Aspartát aminotransferáza BNCT … Boronová neutronová záchytová terapie, totéž co NZT BPH … Boron fenyl alanin BRRS … Bannayan-Ruvalcaba-Riley syndrom BSH … Dodekaborát sodný CARPA … Complement-activation related pseudo-alergy CD … Cluster of Differenciation – klasifikace povrchových antigenů cdc … Cell Division Cycle – týkající se řízení buněčného cyklu CDK2 … Cyklin dependentní kináza 2 CEA … Karcino-embryonální antigen CKII/CK2 … Protein kináza 2 CGH … Komparativní genomická hybridizace c-onc … Buněčný onkogen, většinou jen jiné označení pro CDC gen CRC … Kolorektální karcinom CRP … C-reaktivní protein CS … Cowdenova choroba CVP … Centrální žilní tlak (Central Venous Pressure) DNA … Deoxyribonukleová kyselina DPC4 … tumorsupresor gen spojený s juvenilní polypózou totožný se SMAD4 dsRNA … Double strand RNA – dvouvláknová RNA EBM … Evidence based medicine FAM … Režim chemoterapie 5-FU, Doxorubicin, Mitomycin-C FAP … Familiární adenomatózní polypóza FDG … Fluoro-deoxyglukóza FISH … Fluorescenční hybridizace in situ FLR … Future liver remnant - předpokládaný reziduální objem jater po resekci FNA … Tenkojehlová biopsie 5-FU … 5-fluoro-uracil FUDR … Fluoro-deoxyuridin FUFA … 5-fluorouracil v modulaci kyselinou folinovou (leukovorin) G-CSF … Granulocytový – kolonie stimulující faktor GIST … Gatrointestinální stromální tumor GIT … Gastrointestinální trakt GS … Gorlin syndrom HAI … Lokoregionální chemoterapie cestou arteria hepatica propria HCC … Hepatocelulární karcinom HDL … High density lipoproteins HNPCC … Hereditární nepolypoidní kolorektální karcinom IBD … Inflammatory bowel diseases (Crohnova choroba a ulcerózní kolitida) ICAM … Inter-Cellular Adhesion Molecules (všechny mají i CD číslo) IFL … Režim chemoterapie – Irinotekan, Fluorouracil, Leukovorin IGF-2-R … Insulin-like growth factor č. 2 receptor IPAA … Ileal pouch-anální anastomóza JP … Juvenilní polypóza KIT … CD 117 antigen Cajalových buněk s aktivitou tyrozinkinázy u GIST LET … Linear energy transfer – množství energie odevzdané zářením tkáni LITT … Laser induced thermal therapy – lokální termoablace pomocí laseru mAb . . . Monoclonal antibody – monoklonální protilátka MDR … Multidrug rezistence miRNA … Micro RNA (kolem 2 nukleotidů) MMP … Matrix Metalo-proteinázy MMR … Mis match repair systém – systém oprav DNA MW … Mikrovlny (microwaves) Nd:YAG … Neodym:yttrium aluminium garnet laser NSCLCC … Non-Small Cell Lung Cell Carcinoma NZT … Neutronová záchytová terapie PACA … Poly(alkyl-kyanoakrylát) PCR … Polymerázová řetězová reakce – amplifikace nukleových kyselin PDEGF … Platelet derived endothelial gowth factor PEG … Polyetylénglykol PJS … Peutz-Jeghers syndrom P-gp … P-glykoprotein, aktivní membránová pumpa, produkt MDR1 genu PKC … Protein kináza C PTD … Protein transduction domains. Oblasti s transportéry v membráně PVE … Portal vein embolization – embolizace portální větve. RF … Radiofrekvenční, tj. o frekvencích 100-1000 kHz RFA … Radiofrekvenční ablace RISC … RNA induced silencing complex – RNA indukovaný komplex genového útlumu
RNAi … RNA interference – blokování transkripce RT-PCR … Reversně Transkripční PCR, tady zde nikoliv real time PCR SD … Standardní odchylka (standard deviation) shRNA … short hairpin RNA, krátká vlásenková RNA, účastní se RNAi siRNA … Short interfering RNA, krátká interferující RNA účastnící se RNAi SIRS … Systemic inflammatory response syndrom SP-A, SP-D … Surfactant proteins A a D. SPION … Super-Paramagnetic Iron Oxide Nanoparticle TAE … Trans arterial embolization – embolizace větví a. hepatica pro tumor TACE … Trans arterial chemo-embolization – chemoembolizace a.hepatica TELV … Total estimated liver volume – celkový odhadovaný objem jater TGF … Transforming growth factor TIMP … Tkáňové inhibitory metaloproteináz TPC … Totální proktokolektomie TTP … Doba do progrese onemocnění VesCoag … Obchodní název katetru pro RF okluzi cév. VCI … Vena cava inferior VJI … Vena jugularis interna v-onc … Virový onkogen – často odpovídá některému c-onc Veškerá činnost spojená s touto prací, která měla charakter klinické studie, tj. šlo o zavádění a posuzování nové technologie, nebo léčebného postupu, nebo byl výběr léčebné metody vázán protokolem výzkumu, nebo bylo třeba odebírat pacientům větší množství materiálu, než je při tom, kterém postupu obvyklé, byla prováděna přísně v souladu s Helsinskou deklarací a všech jejich dodatků platných v době provádění studie. Cíle Cílem této práce je:
Hypotézy:
Materiál a Metodika Tato práce vychází mimo rozsáhlé rešerše bibliografických dat z několika prospektivních, nerandomizovaných, nicméně statisticky párovaných klinických zkoumání prováděných na vlastním pracovišti ve FN Brno. Statistické zpracování dat bylo podřízeno charakteru dat, která se experiment od experimentu lišila, a je uvedeno u jednotlivých studií. Obecně bylo použito metod popisné statistiky charakterizované průměrem a standardními odchylkami u symetrických rozdělení. Diskrétní parametry byly porovnány pomocí 2 testu. Spojité, nebo pseudospojité veličiny pak byly porovnávány pomocí Wilcoxonova dvouvýběrového testu (Mann-Whitney test). Shodnost rozptylů jednotlivých souborů byla prováděna Bartlettovým testem. Analýza přežití nebo doby do progrese byla prováděna pomocí kumulativní křivky přežití (Kaplan 1958), případně logrank testem (Mantel 1966). Zpracování dat bylo naprogramováno v prostředí Matematica 4.0 (Wolfram Research, Inc., Illinois USA). Pokud byly porovnávány různé soubory, byly statisticky párovány podle všech dosud známých relevantních faktorů pro výsledky léčby jaterních metastáz kolorektálního karcinomu ( viz Dodatek 7). Vlastní experiment zahrnuje: 1.) Sledování faktorů ovlivňujících úspěšnost testů testování chemorezistence in vitro u 92 pacientů s kolorektálním karcinomem operovaných v letech 2000-2005, a korelace výsledků testů chemorezistence s klinikou u 48 pacientů s jaterními metastázami, z nichž 31 bylo kompletně resekovaných. 2.) Význam lokoregionální chemoterapie jaterních metastáz u 46 pacientů s jaterní metastázou kolorektálního karcinomu v léčených v letech 1996-2004. Byly srovnány 3 režimy chemoterapie v odpovědi na léčbu, doby do progrese, a dosažení downstagingu případně sekundární resekability. 3.) Vývoj endovaskulárního katetru k uzávěru živících arterií metastáz místo embolizace u 21 pacientů ošetřených v roce 2007. Byla zhodnocena úspěšnost metody a její komplikace. 4.) Úspěšnost a význam portální embolizace (PVE) pro zvýšení resekability a dlouhodobé přežití pacientů byla hodnocena na souboru 36 pacientů, kteří podstoupili portální embolizaci v letech 1999-2005. Byl také hodnocen rozdíl v přežití pacientů mezi resekovanými a neresekovanými pacienty, mezi neresekovanými pacienty po PVE a další skupinou pacientů neresekovaných bez PVE, a rozdíl v přežití u resekovaných pacientů bez nutnosti PVE a těch po PVE. Velikost jater byla počítána podle vzorce publikovaného Vauthey (Vauthey 2002 a 2000). K němu byla vztažena změřená velikost budoucího jaterního remnantu. 5.) Byl proveden vývoj a zhodnocení postavení disekce jaterního parenchymu pomocí radiofrekvenční ablace a specificky nástroje Habib 4X s doporučením operačního postupu. Byly sledovány rozdíly mezi klasickou disekcí pomocí kelly klasie (případně UZ disekce) a radiofrekvenčně asistovanou disekcí v perioperačních krevních ztrátách, počtu krevních převodů, vlivu na jaterní funkce (jaterní soubor, koagulace) a na systémovou zánětlivou reakci (CRP, pooperační průběh) na statisticky párovaném souboru 22 pacientů včetně doby de relapsu. 6.) Na 132 pacientech byl zhodnocen význam kombinace jednotlivých metod k dosažení resekability u primárně neresekabilních pacientů (PVE – 16 pacientů, kombinace s RFA – 18 pacientů, dvoudobé resekce - 8 pacientů) na disease free interval, případně dobu do progrese onemocnění a přežití. Tyto skupiny byly srovnány se skupinou primárně resekabilních pacientů - 36, pacientů ošetřených jen RFA – 21, a pacientů léčených pouze paliativní chemoterapií - 47. Úvod Nádorová onemocnění mají v hospodářsky rozvinutých zemích největší psychosociální dopad, a patří tak k nejobávanějším. Celoživotní riziko onemocnění zhoubným novotvarem dosahuje až 33%. Kolorektální karcinom (CRC) pak tvoří velkou část pacientů s nádorovými onemocněními. V České republice je jeho prevalence velmi vysoká. Po nádorech kůže je nádorové onemocnění tlustého střeva a konečníku nejčastějším onemocněním u mužů , u žen je mimo kožních nádorů větší výskyt už jen karcinomu prsu. Od roku 1989 do roku 2001 stoupla prevalence nádorů tlustého střeva v ČR o 89%. To je způsobeno částečně prodlouženým přežitím nemocných. Hlavní podíl na tom má ale zvýšení incidence těchto nádorů (Geryk 2000). Na základě studie evropské unie, která hodnotila příčiny úmrtí svých obyvatel v letech 1955 - 1994, se pohybovalo úmrtí na CRC za rok v úrovni 15/100.000 u žen a 19/100.000 obyvatel a rok u mužů (Levi 1999). Přestože je toto onemocnění velmi dobře léčitelné a vyléčitelné v časných stadiích, není záchyt tohoto onemocnění takto brzo zdaleka pravidlem. Ve stadiu I se dnes pohybuje 5-leté přežití na úrovni 90%. U stadia IV to doposud bylo jen 5%. Vzhledem k přednostně hematogennímu způsobu rozsevu nádorových buněk kolorektálního karcinomu a expresi povrchového CEA antigenu adherujícímu ke Kuppferovým buňkám v játrech, bývají často prvním místem rozvoje MAKROSKOPICKÝCH metastáz játra. Synchronní metastázy bývají v době stanovení diagnózy asi u 20% nemocných (Kune 1990, Faivre 1992). U dalších 25-30% pacientů s primárně nemetastatickým onemocněním se jaterní ložiska rozvinou v dalším průběhu léčby (Cohen 1993). Jedinou potenciálně kurativní metodou u všech ložiskových nádorů je chirurgická resekce, dávající šanci na 5-leté přežití u jaterních metastáz kolorektálního karcinomu 25%-45% (Nordlinger 1996, Cady 1998). Ale jen asi 20% jaterních metastáz je primárně resekabilních (Cady 1998, Fong 1997). Veškerá jiná léčba má „pouze“ (neo-) adjuvantní charakter a vždy existují a BUDOU existovat populace buněk na tu, kterou adjuvantní metodu rezistentní. Zvýšit úspěch léčby lze tedy buď zlepšeným vyhledáváním ranných stadií onemocnění, nebo zefektivněním léčby pokročilých stadií. Bohužel u kolorektálního karcinomu je velmi obtížné hodnotit efekt určitého postupu. Mnoho metod je zde již zavedených a léčba je silně standardizována. V současné době prakticky není možné provádět z etických důvodů klinickou studii, která by srovnávala léčbu s placebem. A tak je velmi obtížná interpretace výsledku současně probíhajících studií a získat opravdu čistý efekt nového postupu. Srovnávání s historickými kontrolami pak je zcela nesmyslné, protože léčebné postupy se vyvíjejí. Dalším problémem hodnocení klinických studií je přeceňování statistické významnosti výsledku. Léčba pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem nemá vždy ideální výsledky a často je zatížena nezanedbatelnými vedlejšími účinky, nebo přináší pacientovi znatelný dyskomfort (toxicita chemoterapie, samotná chirurgická resekce a její komplikace). Protože onemocnění zhoubným nádorem je problém především psychosociální, který vyžaduje souhru několika odborností v léčbě (radiolog, chirurg, onkolog, psycholog, rehabilitační pracovník, analgesiolog, atd.) měl by mít pacient možnost volby. Aby měl z čeho volit, musí jeho lékař znát co nejširší spektrum použitelných léčebných modalit s možnými výsledky, které lze od nich očekávat v návaznosti na vzájemné načasování kombinace různých metod. S tím souvisí také problematika závazných guidelines, která by měla být spíše vodítkem než dogmatem. Existuje několik dobrých důvodů, proč by léčba měla být individualizovaná. Jsou to: 1. přání pacienta 2. dostupnost léčebně diagnostických modalit 3. místní dlouhodobé výsledky dosahované různými léčebnými postupy. Dosáhnout opravdu optimálního plánu léčby je možné jen díky široké spolupráci multidisciplinárního týmu (Kala 2003). Prostředí multidisciplinární komise může garantovat správnost postupu i pokud je nutné odchýlit se od guidelines. Kromě zavádění nových postupů léčby a snahy o včasnější diagnostiku je však také potřeba produkovat robustní data, která by měla být kvalitně a v reálném čase zpracovávána, aby dala informaci o efektivitě léčby. I když je náš národní onkologický registr cenným zdrojem informací, neposkytuje zdaleka data v reálném čase a neposkytuke specifická data. Vetšina publikovaných studií srovnává nesrovnatelné soubory – jako jsou historické kontroly, výsledky z různých pracovišť, pacienty již primárně určené k rozdílné léčbě na základě rozdílného stádia choroby. Má práce se snaží tento nedostatek překonat srovnáním statisticky párovaných souborů podle všech dosud známých parametrů relevantních pro výsledek léčby. Pokusil jsem se dát odpověď na otázky potencionálních možnosti jednotlivých modalit používaných v diagnostice a léčbě metastatického kolorektálního karcinomu a na otázku jejich racionální kombinace. Pro zhodnocení možností a limitací jak diagnostiky nádorů tak léčby je důležité naše chápání tumorigeneze se všemi mechanismy růstu nádoru indukce podpůrných tkání. Přestože jsou tato data klíčová pro design předkládané práce, se samotným experimentem přímo nesouvisí. Tyto kapitoly jsou tedy uvedeny jako příloha (Příloha I). Jako příloha jsou uvedeny také popisy některých léčebných metod, s vysvětlením současně dosahovaných výsledků léčby, aby ilustrovala některá tvrzení uvedená v samotné experimentální práci. Jelikož se tato práce zabývá multimodální léčbou metastáz, jsou hlavní charakteristiky jaterních metastáz kolorektálního karcinomu důležité pro pochopení principů, účinnosti a možných selhání různých léčebných metod podrobně rozebrány v následující kapitole. I. Stavba jaterních metastáz CRC a Kmenové buňky Cévní zásobení: Pro pochopení možností léčby metastáz kolorektálního karcinomu je důležité znát jejich specifika, která mohou vést k selhání některých metod nebo naopak vývoji nových. Primární i sekundární nádory jater jsou až z 95% zásobeny převážně arteriální krví arteria hepatica (Meyers 2000). Do normálních jater se dostává asi 50% kyslíku portální krví, ale arteriální nutritivní zásobení tumoru jater je více než dvojnásobné proti zásobení portální krví. Selektivní arteriální ischemizace nádoru tedy může vést k jeho nekrotizaci (Dionigi 1997). Aktivací celé kaskády angiogeneze dochází nejen k vytvoření nových kapilár a sítě v oblasti tumoru, ale působení chemotaxe a stimulace rozvíjí kolaterály a jakoby přitahuje cévy z okolí. Metastáza tak sice má hlavní tzv. feeding vessel, ale při jejím uzavření její funkci převezmou ostatní větve kolaterál (Obr.I-1). Obr.I-1: DSA při embolizaci metastázy CRC do jater. 
Efekt úplného uzavření, embolizace, kmene feeding vessel tak nevede k ischemizaci nádoru, ale k uzavření přístupové cesty k jeho následné léčbě. Proto se embolizační techniky zaměřují na embolizaci kapilár. Vyplnění sinusoid embolizačním materiálem vede navíc také ke snížení portálního prokrvení nádoru a tím k posílení efektu ischemizace. Dočasné uzavření hlavní tepny, například pomocí VesCoag (viz níže), může být dostatečné k zabránění wash-out fenoménu cytostatika při i.a. léčbě, nebo k zabránění krvácení při resekci. Typy buněk a struktura metastázy: Nádor, nebo i metastáza má charakter samostatné autonomní tkáně či orgánu. I kdyby jen rostl, byl by nejspíše schopen indukovat apoptózu zdravých buněk ve svém okolí. Vzhledem ke své postupně narůstající velikosti a vysokým energetickým nárokům vyžaduje větší průtok krve a své vlastní cévy (viz neoangiogeneze výše). Pouze asi 1-2mm slupka se obejde bez vlastních cév (Carmeliet 2000). K mechanické podpoře své struktury pak potřebuje vazivové stroma. Mechanismy řízení nejsou zcela jasné, může jít o over-expresi indukčních a růstových působků jako vedlejší produkt se zvýšenou expresí CDC genů. Může jít také o indukci ischémií – kyselým pH (v této souvislosti se zmiňuje také efekt laparoskopické chirurgie při insuflaci CO2. Nicméně vzhledem k době působení a dosažených lokálních hodnot pH je tento efekt nejspíše přeceňován). Mezi jednotlivými faktory řídícími angiogenezi, migraci a diferenciaci stromatu není rovnováha. Nesouhra mezi VEGF a FGF, Angiopoetiny Ang1,2, a ostatními působky vede k insuficienci stromatu, s upřednostněním angiogeneze a migrace před vyzráváním elementů, dochází k produkci netypických kolegenů (Příloha I). Stěna novotvořených cév je prostupnější pro vodu – čehož se dá využít v diagnostice pomocí MRI difůze. Přílišná stimulace humorálními působky vede k indukci genetických změn v endoteliálních buňkách. Novotvořené cévy tak mohou být mozaikami v genetickém smyslu, a dokonce mohou obsahovat včleněné buňky nádoru, což dále může usnadňovat metastazování. Zdá se, že metastáza obsahuje minimálně dvě skupiny privilegovaných buněk, které ale mohou splynout v jednu – jednak buňky privilegované svou polohou v periferii, jednak buňky privilegované svými biologickými vlastnostmi – nádorové kmenové buňky. Periferně umístěné buňky zodpovídají za růst metastázy. Nejsou závislé na nově tvořené vaskulatuře – lze očekávat 1-2mm lem buněk živených difůzí z okolí. Mají vysokou aktivitu metaloproteináz, umožňují rozpouštět extracelulární matrix se zlepšením difůze kyslíku z okolí, vytvářejí cytokiny stimulující neoangiogenezi. Takto mohou tyto buňky zcela obejít efekt embolizace a ischemizace nádoru. Navíc čím nižší dodávka kyslíku krví k těmto buňkám, tím nižší také dodávka cytostatika. Je dokonce možné, že se tyto buňky vyhnou toxickým dávkám cytostatika úplně. Kmenové Buňky: Na základě dlouholetých klinických zkušeností, které jsou nyní podpořeny i nejnovějšími výzkumy v biologii nádoru, a dokonce částečně zpětně ověřenými v klinice, lze předpokládat existenci biologicky privilegovaných buněk, které jsou odpovědny za základní vlastnosti nádoru včetně růstu, odpovědi na léčbu a metastazování. Původně byly objeveny u myeloproliferativních onemocnění, kde je známo, že se jedná o klony buněk, a u nervových nádorů v souvislosti s výzkumem regenerace nervové tkáně. Nemusí se vůbec jednat o zcela homogenní skupinu. Biologicky jsou tyto kmenové buňky charakterizovány jako buňky, které jsou schopny autoreprodukce a produkce buněk, které se dále diferencují – dceřiných buněk nádoru. Podobně jako embryonální buňky mají nejspíše neomezenu dobu života. Po morfologické stránce je charakterizují podobné antigeny jako jiné fyziologické kmenové buňky organismu – CD 133, CD 117, CD 271 nebo CD 44. CD 133+ kmenové buňky tak již byly objeveny u nádorů mozku (Singh 2003,2004, Taylor 2005), karcinomu prostaty (Collins 2005), renálního tumoru (Florek 2005), ale také karcinomu tlustého střeva (O´Brien 2007, Ricci-Vittiani 2007). Mohou tvořit asi 2% buněčné populace nádoru a jsou charakterizované i nižší proliferační aktivitou (Ricci-Vittiani 2007). Typickým antigenem nádorových kmenových buněk kolorektálního karcinomu je CD 133. Tyto buňky neexprimují cytokeratin 20. Tuto schopnost získávají až diferencované buňky nádoru. Ne všechny CD 133+ buňky však jsou kmenové buňky nádoru. Zdá se, že i v nádoru existuje hierarchie kmenových buněk od pluripotentních s neomezenou schopností sebeobnovy, přes progenitorové buňky, které již neomezenou schopnost nemají, až po „obyčejné“ nádorové buňky. Ve vývoji nádoru může dojít k transformaci v nádorovou kmenovou buňku jednak přímo z pluripotentní kmenové buňky, jednak i mutací progenitorových buněk. Progenitorové buňky již nemají na rozdíl od pluripotentních kmenových buněk potenciál sebeobnovy. Jejich mutace tak musí vézt k opětovnému získání této schopnosti (Obr.I-2 )(Al-Hajj 2004, Guo 2006, Kondo 2006, Nakano 2006, Oliver 2004, Wicha 2006).
Není jasné, zda produkce cytokinů je nějakým způsobem řízena, nebo jestli se jedná o vedlejší produkt over-exprese cdc genů. Není ani jasné, zda produkují cytokiny všechny buňky daného nádoru, nebo například jen buňky kmenové, či jiná specifická subpopulace buněk. K udržení růstu samotného nádoru a k zajištění podpůrných tkání je potřeba, aby buňky nádorové exprimovaly faktory popsané výše v kapitole o růstu, metastazování a neo-angiogenezi – tedy VEGF, FGF, DLL4. Nově vytvořené cévy nádoru zvýšeně exprimují integriny v3.
Vysoká aktivita dělení buněk se odráží ve zvýšeném metabolismu nukleotidů a jejich vychytávání z okolí. Toho se využívá v PET diagnostice pomocí 2-11C-tymidinu nebo 3´-deoxy-3´-18F- fluorotymidinu, které jsou nádorovou tymidinkinázou-1 fosforylovány a tak zachyceny v buňce, aniž by dále vstupovaly do syntézy nukleových kyselin. Na rozdíl od FDG není vychytávání tymidinu zvýšeno u zánětu (Gambhir 2002). Nádorové buňky mají také rozdílný metabolismus aminokyselin a lipidů. Zvýšeně exprimují transportéry pro L-aminokyseliny (Jager 2001), čehož lze využít v PET diagnostice prokázáním zvýšeného uptake značených aminokyselin. V normální tkáni bývá acetát rychle oxidován až na CO2. V mnoha nádorových buňkách včetně kolorektálního karcinomu je volný acetát využit k syntéze mastných kyselin. Při dodávce acetátu značeného 11C lze následně zářič identifikovat v nádorových buňkách (Yoshimoto 2001). Pro nádorové buňky je také typická zvýšená hladina syntézy fosfolipidů, především fosfatidylcholinu. Aktivita cholinkinázy, enzymu fosforylujícímu cholin, je v nádorových buňkách významně zvýšená. Také mutace ras genu zvyšují tuto aktivitu (Glunde 2006). Tyto metabolické rozdíly mohou být monitorovány MRI spektroskopií.
Chemoterapie mění morfologii zdravého jaterního parenchymu i metastáz. Je dobře známá toxicita oxaliplatiny (Rubbia-Brandt 2004) , která vede až k portální hypertenzi a ascitu (Tisman 2004). Po prodělané chemoterapii lze na základě histologického vyšetření rozeznat tyto možné obrazy (Obr.I-3) (Rubbia-Brandt 2007). Typ I odpovídá progresi, typ II obvykle stabilní chorobě. Typ III lze na základě zobrazovacích metod zařadit do skupiny částečné léčebné odpovědi. Typy IV a V se zobrazovacím metodám jeví často stejně – jako úplná odpověď na léčbu. Skutečná odpověď na léčbu (typ V) je však dosažena zřídka. Obr.I-3: Typy odpovědi metastázy na chemoterapii. Šedá elipsa znamená původní ložisko, černé tečky označují oblasti s vitálními buňkami po chemoterapii. 
Yüklə 1,31 Mb. Dostları ilə paylaş:
|
