Nr. Anexa cod protocol tip denumire

11. Prescriptori: Medicii specialisti hematolog si oncolog

2

257/413

DCI: TRIPTORELINUM

Pubertatea precoce se defineşte prin apariţia semnelor de dezvoltare pubertară la o vârstă

mai mică cu 2 DS decât vârsta medie de intrare în pubertate; semnele clinice sugestive pentru

debutul pubertar sunt: stadiul B2 (Tanner) la fete, stadiul G2 (testiculi cu dimensiuni mai mari de

2,5 cm diametru longitudinal) la băieţi şi/ sau apariţia pilozităţii puboaxilare P2 la ambele sexe.

Deşi la o privire superficială instalraea precoce a pubertăţii nu pare a avea impacte majore asupra

stării de sănătate, instalarea precoce a pubertăţii se asociază cu o talie finală adultă mică, cu un

impact psihologic negativ asupra fetiţelor menstruate la vârste mici şi, se pare, cu un risc mai mare

de dezvoltare a neoplasmului mamar.

Pubertatea precoce se însoţeşte de o accelerare a vitezei de creştere (caracteristică

pubertară), dar de închiderea prematură a cartilajelor de creştere, astfel încât talia adultă finală va

fi mai mică decât talia ţintă genetic. O serie de studii observaţionale au descris o talie medie de

152 cm în cazul fetelor şi de 156 cm în cazul băieţilor cu pubertate precoce, ceea ce corespunde

unei diferenţe de înălţime faţă de media populaţională de 10 cm in cazul sexului feminin şi de 20

cm in cazul sexului masculin (Bar si colab 1995, Kauli si colab., 1997).

Pubertatea precoce adevărată se defineşte ca fiind apariţia semnelor de dezvoltare

pubertară ca urmare a activării gonadostatului hipotalamic, cu creşterea eliberării pulsatile de

GnRH (“gonadotropin releasing hormon”) şi consecutiv creşterea secreţiei de LH şi FSH.

La sexul feminin cea mai frecventă este pubertatea precoce adevărată idiopatică, a cărei

etiologie este necunoscută; în cazul băieţilor pubertatea precoce adevărată se datorează mai ales

unor cauze tumorale hipotalamo-hipofizare.

Tratamentul de elecţie al pubertăţii precoce adevărate este cu superagonişti de GnRH, care

determină scăderea eliberării pulsatile hipofizare de LH şi FSH prin desensibilizarea receptorilor

hipofizari pentru GnRH.

Tratamentul se adresează îndeosebi pubertăţii precoce adevărate idiopatice, dar şi pubertăţii

precoce adevărate secundare pseudopubertăţii precoce din sindroamele adrenogenitale

congenitale. Deasemeni se adreseaza si pubertatii precoce datorate hamartomului de tuber

cinereum (anomalie congenitala SNC), precum si pubertatilor precoce determinate de cauze

organice cerebrale, numai daca dupa rezolvarea etiologica procesul de maturizare precoce

persista. Eficienţa tratamentului asupra vitezei de creştere, a maturizării osoase (apreciate prin

radiografia de carp mână nondominantă) şi asupra taliei finale este cu atât mai mare cu cât

tratamentul este iniţiat mai rapid.

I. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU TRIPTORELIN

1. Categorii de pacienţi eligibili pentru tratamentul cu triptorelin

A. Pacientul prezintă diagnostic clinic şi paraclinic de pubertate precoce adevărată

idiopatica stabilit astfel:

1. Criterii clinice:

- vârsta mai mică de 8 ani la sexul feminin şi 9 ani la sexul masculin;

- accelerarea vitezei de creştere (> 6 cm/an) remarcată de părinţi sau de medicul pediatru

ori medicul de familie;

- progresia rapidă (în mai puţin de 6 luni) de la un stadiu pubertar la altul;

- apariţia semnelor clinice de debut pubertar: telarha la sexul feminin/ creşterea

dimensiunilor testiculilor (diametru longitudinal peste 2,5 cm sau volum testicular peste 3-4

ml)/adrenarha la ambele sexe;

- talie superioară vârstei cronologice

2. Criterii paraclinice:

- vârsta osoasă superioară vârstei cronologice cu minim 1 an

- test la superagonist de GnRH solubil (triptorelin solubil) sugestiv pentru un debut pubertar

adevărat (LH la 4 ore de la administrare dipherelin > 6 mUI/ml, E2 la 24 ore de la administrare

diphereline solubil > 60 pg/ml)

- volum uterin apreciat prin ecografia utero-ovariană mai mare de 1,8 ml sau lungimea

uterului > 34 mm sau identificarea ecografică a endometrului diferenţiat;

- aspect al ovarelor la ecografia utero-ovariană sugestiv pentru debutul pubertar (foliculi mai

1

258/413

mari de 4 mm, mai multi de 6)

N.B. Dintre criteriile paraclinice cea mai mare pondere diagnostică o are profilul hormonal.

B. Sunt excluşi de la tratamentul cu triptorelin pacienţii care prezintă pubertate precoce

adevărată de cauză tumorală, înainte de rezolvarea etiologică - sau pacienţii cu pseudopubertate

precoce; fac excepţie pacienţii care dezvoltă pubertate precoce adevărată secundar activităţii

gonadice independente, caz în care se va asocia terapia cu triptorelin la terapia specifică a

pseudopubertăţii precoce adevărate. De asemeni se exclud pacienţii a căror vârstă osoasă

depăşeşte 12,5-13 ani la momentul diagnosticării.

2. Parametrii de evaluare minimă şi obligatorie pentru iniţierea tratamentului cu triptorelin

(evaluări nu mai vechi de 3 luni):

Caracteristici clinice de pubertate precoce, certificate de:

a. vârsta osoasă superioară vârstei cronologice cu minim 1 an

b. niveluri plasmatice crescute de LH, FSH, estradiol / testosteron plasmatic bazal sau după

stimulare cu Triptorelin solubil

c. aspect ecografic pelvin sugestiv pentru debutul pubertar (sex feminin).

3. Evaluări complementare (nu mai vechi de 6 luni) obligatoriu prezente in dosarul

pacientului pentru iniţierea tratamentului cu triptorelin:

- Biochimie generală: glicemie, transaminaze, uree, creatinina

- Dozări hormonale: explorarea funcţiei tiroidiene, suprarenale sau hipofizare atunci când

contextul clinic o impune.

- Imagistică computer-tomografică sau RMN a regiunii hipotalamo-hipofizare, epifizare,

cerebrale.

II. CRITERII DE PRIORITIZARE PENTRU PROTOCOLUL DE TRATAMENT CU

TRIPTORELIN LA PACIENŢII CU PUBERTATE PRECOCE ADEVĂRATĂ

Pacienţii eligibili vor fi prioritizaţi in funcţie de

A. Criterii clinice:

- vârstă – cu cât vârsta este mai mică şi tratamentul este mai precoce, cu atât eficienţa este mai

mare, câştigul taliei finale fiind mai important;

- gradul de progresie a maturizării – se vor tratata de elecţie copiii care trec dintr-un stadiu pubertar

în următorul în mai puţin de 3 luni;

- gradul dezvoltării pubertare Tanner;

- talia estimată – cu cât aceasta este mai redusă, indicaţia de tratament este mai puternică.

B. Criterii paraclinice:

- nivele de FSH, LH estradiol plasmatic/testosteron plasmatic bazale sugestive pentru debut

pubertar sau răspuns amplu la testele de stimulare cu triptorelin solubil;

- diferenţierea endometrului la ecografia utero-ovariană

- avans rapid al varstei osoase.

III. SCHEMA TERAPEUTICĂ A PACIENTULUI CU PUBERTATE PRECOCE ADEVĂRATĂ ÎN

TRATAMENT CU TRIPTORELIN

Terapia cu Triptorelin se administrează pacienţilor care îndeplinesc criteriile de includere în

Protocolul terapeutic cu Triptorelin (Diphereline).

Administrarea se va face in exclusivitate de către personal medical specializat, sub supraveghere,

conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat sa informeze aparţinătorii asupra

eficacităţii, a reacţiilor adverse şi a vizitelor periodice pentru administrarea şi monitorizarea

tratamentului. Tratamentul se iniţiază şi se controlează doar în centrele specializate în tratarea şi

monitorizarea acestei afecţiuni.

Preparatul se va administra intramuscular profund la intervale de 26-28 zile în doze de 3,75 mg la

copii cu greutate > 30 kg, respectiv 1,88 mg la copii cu greutate < 30 kg (medicul evaluator va

dispune manipularea dozelor nu doar in functie de greutate, ci si de supresibilitatea axului

gonadotrop-gonadal).

IV. CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN

MONITORIZAREA PACIENŢILOR DIN PROTOCOLUL TERAPEUTIC CU TRIPTORELIN

(DIPHERELINE)

2

259/413

Reevaluările pentru monitorizarea pacienţilor din programul terapeutic cu triptorelin vor fi efectuate

de un medic specialist enocrinolog care lucreaza in institutii pediatrice, numit mai jos medic

evaluator.

1. Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament):

La interval de 3 luni

2. Criterii de eficacitate terapeutică:

A. Criterii de control terapeutic optim:

 Simptomatologie şi semne clinice controlate: încetinirea vitezei de creştere,

stagnarea sau chiar regresia semnelor pubertare

 Incetinirea procesului de maturizare osoasa

 LH, şi estradiol/testosteron plasmatic bazale in limite prepubertare

 Aspect involuat la ecografia utero-ovariană

 Îmbunătăţirea prognosticului de creştere

B. Criterii de control terapeutic satisfăcător:

 Simptomatologie şi semne clinice controlate

 LH, FSH şi estradiol/testosteron plasmatic bazale – valori prepubertare

 Aspect involuat la ecografia utero-ovariană

 Menţinerea prognosticului de creştere nefavorabil

3. Criterii de ineficienţă terapeutică (necesită reevaluarea frecvenţei de administrare):

 Simptomatologie evolutivă

 Avansarea vârstei osoase

 Valori ale FSH, LH şi estradiol/testosteron plasmatic în limite pubertare

 Prognostic de creştere nefavorabil

4. Procedura de avizare a terapiei:

La iniţierea terapiei cu triptorelin avizul de principiu al comisiei CJAS va fi dat pentru 1 an de

tratament cu doza de 1,88, respectiv 3,75 mg la 26 - 28 de zile.

a) In caz pozitiv medicul evaluator emite scrisoare medicala de implementare pentru 3 luni de

tratament prin medicul de familie la care este arondat pacientul. După 3 luni pacientul revine la

evaluator pentru aprecierea eficacităţii şi monitorizare şi ciclul se repetă.

b) Daca medicul evaluator constată la una din evaluări apariţia unor reacţii adverse majore la

tratamentul cu triptorelin sau lipsa de complianţă a pacientului la terapie/monitorizare va transmite

imediat Comisiei CJAS decizia de întrerupere a terapiei.

5. Evaluarea rezultatului terapeutic după 1 an şi decizia de a continua sau opri acest

tratament se va face cu ajutorul parametrilor de evaluare obligatorie. Reavizarea terapiei pentru

următorul an se va face în condiţiile criteriilor de eficacitate terapeutică A sau B.

V. CRITERIILE DE EXCLUDERE (ÎNTRERUPERE) DIN PROTOCOL DE TRATAMENT CU

TRIPTORELIN AL PACIENŢILOR CU PUBERTATE PRECOCE

- Pacienţi care nu întrunesc criteriile de eficacitate terapeutica A sau B;

- Apariţia reacţiilor adverse severe sau a contraindicaţiilor la tratamentul cu triptorelin

documentate;

- Complianţa scăzută la tratament si monitorizare;

- Atingerea unei vârste apropiate de vârsta medie la care se produce un debut pubertar

normal.

- Talia adulta estimata este acceptabila (in range-ul taliei tinta genetice)

N.B.: Intreruperea terapiei cu Triptorelin inainte de atingerea varstei osoase de parametri pubertari

(12 ani) atrage dupa sine evolutia rapida spre sudarea cartilajelor de crestere cu pierderi

semnificative ale taliei finale.

3

260/413

DCI:RITUXIMABUM

Conform clasificarii REAL/WHO limfoamele non-Hodgkin se impart in agresive si indolente.

Limfoamele agresive cu grad inalt de malignitate necesita tratament imediat dupa diagnosticare

pentru ca evolutia lor naturala este spre deces.

Limfoamele indolente au o evolutie naturala blanda care se intinde pe mai multi ani. In ciuda

evolutiei lor blande, in momentul de fata, limfoamele indolente sunt incurabile cu mijloacele

terapeutice existente.

1. Diagnostic:

Pentru stabilirea diagnosticului de certitudine este obligatorie biopsia - de cele mai multe ori

ganglionara - urmata de examenul histopatologic si imunohistochimic care permit incadrarea

limfoproliferarii in categoria malignitatilor, stabilirea tipului limfocitelor afectate (limfocite B CD20

pozitive, limfocite T) si forma de limfom (agresiv sau indolent). Se poate pune astfel si diagnosticul

diferential excluzandu-se alte proliferari benigne sau maligne precum si alte cauze de adenopatii.

De retinut ,diagnosticul histopatologic si imunohistochimic este obligatoriu.

Metodele de diagnostic hematologice (hemoleucograma, medulograma, imunofenotiparea

limfocitelor din sange sau maduva prin citometrie in flux), biologice (VSH, fibrinogen, proteina C

reactiva. Lacticoodehidrogenaza serica, functia renala, functia hepatica), imagistice (radiografie,

ecografie, tomografie) permit completarea diagnosticului si stadializarea limfoamelor, adica

stabilirea gradul de extensie al bolii la diagnostic.

Alte teste de laborator care aduc elemente de prognostic, dar care nu sunt obligatorii pentru

stabilirea diagnosticului sunt testele citogenetice si de biologie celulara. Aceste teste sunt

facultative.

2. Indexul Prognostic Internaţional

Indexul Prognostic International a fost elaborat pentru a putea prezice raspunsul la terapie al

pacientilor cu limfoame difuze cu celule mari. Indexul cuprinde 5 parametri. In lista de mai jos sunt

subliniati factorii de prognostic nefavorabili:

 Varsta (sub sau peste 60)

 Stadiul (I si II versus III si IV)

 Absenta sau prezenta limfoamelor localizate extraganglionar

 Statusul de performanţă (pacient capabil sa desfaşoare normal activităţile zilnice sau

pacient care are nevoie de ajutor ca să desfăşoare activităţile zilnice)

 LDH (lacticodehidrogenaza) serică (nivelul LDH normal sau crescut)

Pentru fiecare factor nefavorabil de prognostic este calculat un punct. Indexul clasifica pacientii cu

limfoame in 4 categorii.

Pacient cu risc scăzut (0 sau 1 punct) înseamnă că pacientul respectiv a cumulat în majoritate

factori de prognostic favorabili (pacient tanar, capabil sa desfasoare activitatile zilnice fără ajutor,

stadiul I al bolii, etc).

Pacient cu risc crescut (4 sau 5 puncte) înseamnă că pacientul respectiv a cumulat în majoritate

factori de prognostic nefavorabili (pacient in vârsta, nivel seric crescut al LDH, nu este capabil sa

desfăşoare activitatile zilnice fără ajutor, etc).

Indiferent de tipul de limfom mai bine de 75% din pacientii cu risc scăzut vor supravieţui peste 5

ani, în timp ce numai 30% din pacienţii cu risc crescut vor supravieţui peste 5 ani.

Indexul de prognostic permite medicului curant să întocmească un plan de tratament mai eficient

decât dacă ar ţine cont numai de stadializare şi examenele histopatologice. Acest aspect a devenit

mai important în special în ultima perioadă de timp pentru că au fost descoperite noi regimuri de

terapie mai eficace, a căror administrare este uneori însoţită şi de mai multe efecte secundare.

1

261/413

Indicele de prognostic poate să îi ajute pe medici indicând dacă aceste tratamente sunt benefice

sau nu. Corespunzator, exista si Index Prognostic International pentru limfoamele foliculare

( FLIPI).

3. Tratament:

Chimioterapia cu ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina si prednison (CHOP) combinata cu 8

doze de Mabthera® ( rituximab ) administrata la 14 sau 21 zile este considerat tratamentul

standard de prima linie pentru toate stadiile de limfom cu celula mare B, CD20+. In cazul recaderii

sau lipsei de raspuns la acest tip de tratament se recurge la chimioterapie de linia a doua, mai

agresiva: ICE, DHAP, ESHAP, EPOCH, MINE, care se poate asocia cu Mabthera® (rituximab), sau

se recurge la transplantul de celule stem periferice, sau la includerea pacientilor in studii clinice

( chimioterapie cu doze crescute, menţinere cu rituximab, etc)˛.

Chimioterapia cu ciclofosfamida, vincristina, prednison cu sau fara doxorubicina (CHOP) la care se

asociaza Mabthera® (rituximab) reprezinta tratamentul de prima linie pentru stadiile III si IV ale

limfomului folicular. In formele indolente se recomanda tratamentul de mentinere cu Mabthera®

(rituximab), administrat la 2 sau 3 luni, timp de 2 ani.

Mabthera® (rituximab) poate fi utilizat de asemenea in combinatii, ca tratament de prima sau a

doua linie si a altor tipuri de limfoame ( limfom de manta, limfom Burkitt, etc.)

Doza recomandata de Mabthera® (Rituximab) in asociere cu chimioterapia este de 375 mg/m2

suprafata corporala, pentru 8 cicluri (14 sau 21 zile pe ciclu) , administrat in ziua 1 a fiecarui ciclu

de chimioterapie.

Doza recomandata de MabThera (Rituximab) in tratamentul de intretinere este de 375 mg/m2

suprafata corporala o data la 2 sau 3 luni, pana la progresia bolii sau pentru o perioada de maxim

2 anią.

B1. Limfom folicular

Diagnostic şi evaluare

B1. Limfom folicular

Protocol Terapie

2

Diagnostic:

Biopsie ganglionară şi/sau biopsie medulară pentru diagnosticul de limfom cu examen

histopatologic şi imunohistochimic (CD20)

Teste suplimentare din sînge sau măduvă osoasă pentru a stabili tipul exact de limfom:

Markerii celulari de suprafaţă

Teste genetice (dacă sunt necesare)

Explorari imagistice pentru stadializare

Evaluare:

Examinare fizică în special a zonelor cu noduli limfatici, ficat şi splină

Verificare stare generală

Întrebări despre febră şi scădere în greutate

Hemoleucogramă completă

Teste de sânge pentru evaluarea funcţiei renale şi hepatice, LDH serice, calciu seric şi acid

uric.

Radiografie toracică sau CT

CT abdomen şi pelvis

Facultativ:

Aspiraţie medulară şi biopsie

CT gât

Discuţii despre efectele terapiei asupra fertilităţii

Teste sanguine pentru determinarea beta-2-microglobulinei şi a acidului uric

Măsurarea imunoglobulinelor

262/413

3

Tratament initial:

Stadiul I sau II

Chimioterapie (COP) ± iradierea zonei afectate

Răspuns parţial

(reducerea tumorii cu cel

puţin 50%)

Boală progresivă sau

lipsa răspunsului

(tumora nu se reduce)

Reevaluarea stării

pacientului şi

retratarea acestuia

(vezi tratamentul

stadiilor II,III si IV)

Vizite la doctor pentru

examinare şi teste la

fiecare 3 luni timp de

un an, apoi la fiecare

3-6 luni.

Reluarea creşterii

tumorii

Reevaluarea stării

pacientului şi

retratarea acestuia

(vezi tratamentul

stadiilor II,III si IV)

263/413

B1. Limfom folicular

Protocol terapie

Transformare în limfom

difuz (biopsia poate fi

utilă) – vezi protocolul

de tratament pentru

limfomul difuz

Nu există indicaţie de

tratament

Vizite la doctor pentru

examinare şi teste la

fiecare 3 luni timp de

un an, apoi la fiecare

3-6 luni.

Reluarea creşterii

tumorii

Tratament de linia

a 2-a

Tratament initial:

Stadiul II cu adenopatie abdominală sau

stadiul III şi IV

Evaluarea indicaţiei de tratament:

Pacient eligibil pentru studii clinice

Limfomul este cauzator de simptome

Posibilă afectare a organelor vitale

Elemente sanguine scăzute

Mase tumorale mari

Creşterea susţinută a tumorii după 6 luni

Pacientul solicită tratament

Există indicaţie de

tratament

Chimioterapie COP

(ciclofosfamidă, vincristin,

prednison) + rituximab

Urmărire în

caz de

recădere

Tratament de

linia

a 2-a (R-COP)

Raspuns

partial sau

complet

Mentinere

cu rituximab

((

4

264/413

B2. Limfom difuz cu celule mari B

Diagnostic şi evaluare

Diagnostic:

Biopsie ganglionară şi/sau biopsie medulară pentru diagnosticul de limfom

cu examen histopatologic şi imunohistochimic (CD20)

Teste suplimentare din sînge sau măduvă osoasă pentru a stabili tipul

exact de limfom:

Markerii celulari de suprafaţă

Teste genetice (dacă sunt necesare)

Explorari imagistice pentru stadializare

Evaluare:

Examinare fizică în special a zonelor cu noduli limfatici, ficat şi splină

Verificare stare generală

Întrebări despre febră şi scădere în greutate

Hemoleucogramă completă

Teste de sânge pentru evaluarea funcţiei renale şi hepatice, LDH serice,

calciu seric şi acid uric.

Radiografie toracică

CT torace, abdomen şi pelvis

Aspiraţie medulară şi biopsie

Calcularea Indicelui de Prognostic Internaţional (IPI)

Teste sanguine pentru determinarea beta-2-microglobulinei

Evaluarea funcţiei cardiace prin ecocardiografie

Facultativ:

CT gât

CT sau RMN al capului

Discuţii despre efectele terapiei asupra fertilităţii

Examen coprologic în caz de anemie

Teste HIV

Puncţie rahidiană dacă limfomul este sinusal, testicular, spinal sau daca

testul HIV este pozitiv

5

265/413

B2. Limfom difuz cu celule mari B

Protocol terapie

Tratament initial:

Stadiul I sau II

Tumora <10 cm

Nivele LDH crescute

Stadiu II

Vârsta >60 ani

Stare generală proastă

CHOP 6-8 cicluri +

rituximab ± radioterapie

cu doze medii a zonei

afectate

Tumora >10 cm

Stare generală bună

CHOP 3-4 cicluri +

rituximab ±

radioterapia cu doze

medii a zonei afectate

Răspuns

parţial

Lipsă

răspuns

Tratament linia

a 2-a (R-CHOP)

Repetarea testelor pozitive

Răspuns

complet

Urmărire la

3 luni timp

de 2 ani,

apoi la 6

luni timp de

3 ani

Tratament linia a

2-a în caz de

recădere

(R-CHOP)

Pacient eligibil

pentru studii

clinice

6

266/413

B2. Limfom difuz cu celule mari B

Protocol terapie

Tratament initial:

Stadiul III sau IV

IPI scăzut (0-1)

CHOP 6-8 cicluri +

rituximab

IPI crescut (2 sau mai mare)

CHOP 6-8 cicluri + rituximab

sau

Evaluare pentru includere ]n

studii clinice (chimioterapie cu

doze crescute sau transplant

de celule stem)

Răspuns

complet

Lipsă răspuns

sau recadere

Răspuns

parţial

Chimioterapie

cu doze

mari+

rituximab ±

radioterapie

sau

Evaluarea

pacientului

pentru studii

clinice sau

transplant de

celule stem

Tratament linia

a 2-a (R-CHOP)

Repetarea testelor pozitive

Urmărire la

3 luni timp

de 2 ani,

apoi la 6

luni timp de

3 ani

Tratament linia

a 2-a în caz de

recădere (RCHOP)

Pacient eligibil

pentru studii

clinice

7

267/413