Cancerul bronho-pulmonar

5

39. Cancerul bronho-pulmonar

• 
  epidemiologie
  
• 
  istorie naturală
  
• 
  clasificare TNM si histopatologica,
  
• 
  simptomatologie,
  
• 
  diagnostic
  
• 
  evoluţie
  
• 
  indicaţie terapeutică
  
• 
  principalele asocieri de chimioterapie.
  

Epidemiologie

Cancerul bronho-pulmonar (CBP) reprezintă cea mai importantă neoplazie umană în termenii incidenţei şi mortalităţii.Incidenţa CBP în Uniunea Europeană este de 52.5/ 100.000 locuitori/an, iar mortalitatea de 48.7/100.000 locuitori/an (375.000 cazuri noi şi 347.000 decese în 2000). La sexul masculin incidenţa este de 82,5/100.000 bărbaţi/an, şi mortalitatea de 77,0/100.000 bărbaţi/an, iar la sexul feminin de 23,9/100.000 femei/an, şi respectiv 22.3 cazuri/100.000 femei/an [1].

Aproximativ 90% din mortalitatea produsă de CBP la bărbaţi şi 80% la femei, este atribuită fumatului. În Europa, ratele de mortalitate sunt în creştere accentuată la sexul feminin, datorită numărului din ce în ce mai mare de femei fumătoare. Supravieţuirea la 5 ani a crescut modest în ultimii 25 ani, rămânând de aproximativ 14% [2,3].

În Romania, în aceeaşi perioadă, CBP înregistrează o mortalitate de 59.29/100.000 locuitori/an la bărbaţi şi respectiv 12.4/100.000 locuitori/an la femei. În cadrul mortalităţii specifice prin cancer, CBP ocupă locul I la bărbaţi şi locul III la femei.

CBP prezintă două tipuri majore clinice, histologice şi terapeutice: cancerele bronho-pulmonare non-microcelulare (non-small cell, CBPNM) şi cancerele bronho-pulmonare microcelulare (small cell, cu celule mici, „în bob de ovăz”, CBPCM) [4].

Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular

Histologie

Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular (CBPNM, 80-85% dintre carcinoamele pulmonare) reprezintă un ansamblu heterogen format din cel puţin 3 tipuri histologice distincte, incluzând carcinomul scuamos (epidermoid), adenocarcinomul şi carcinomul cu celule mari (nediferenţiat). Aceste tipuri histologice sunt clasificate împreună deoarece prezintă aspecte biologice, clinice şi terapeutice similare.

Tabel 1. Clasificarea OMS a cancerelor non-microcelulare [5]

I. Carcinom scuamocelular (50%)

epidermoid

cu celule fusiforme

II. Adenocarcinom (15%)

acinar

papilar

mucinos

bronhiolo-alveolar

III. Cu celule mari (anaplazic) (15%)

cu celule mari

cu celule mici

cu celule clare

IV. Adenoscuamos
Diagnostic

Examen clinic

O minoritate de pacienţi se prezintă cu leziune pulmonară asimptomatică.

Semnele clinice şi simptomele CBP pot fi împărţite în 4 categorii, în funcţie de origine:

• 
  creşterea tumorală locală: tuse, spută, hemoptizie, dispnee, stridor, wheezing, pneumonită cu febră şi tuse productivă etc.
  
• 
  extensia regională: disfonie, obstrucţie traheală, disfagie, dispnee, pareză de nerv frenic, pleurezie, pericardită, sindrom de compresiune de venă cavă superioară etc.
  
• 
  diseminarea metastatică: dureri osoase/ fracturi patologice, hepatomegalie, icter, deficite motorii/ paralizii, deficite senzoriale, cefalee etc.
  
• 
  sindroamele paraneoplazice: hipocratism digital, hipercalcemie, ginecomastie, dermatomiozită, hipercoagulabilitate, sindrom Eaton-Lambert etc [6,7].
  

Investigaţii de stadializare şi apreciere a factorilor de risc

• 
  radiografie toracică
  
• 
  examen CT toracic şi abdominal superior
  
• 
  examen neurologic şi examene imagistice cerebrale (CT, IRM)
  

• 
  doar în cazuri simptomatice
  

• 
  scintigrama osoasă
  

• 
  în prezenţa durerilor osoase şi/sau creşterii fosfatazei alcaline/ calciului seric
  

• 
  bronhoscopie (evaluare endoscopică a extensiei tumorale, prelevare de aspirat pentru citologie, biopsie endobronşică).
  
• 
  examen anatomo-patologic al aspiratului bronşic şi/sau al fragmentului bioptic
  
• 
  mediastinoscopie cu biopsie ganglionară:
  

• 
  pacienţi operabili, cu ganglioni mediastinali >1 cm în diametrul cel mai mic (examen CT)
  
• 
  biopsia endobronşică este negativă sau nu s-a putut efectua
  

• 
  biopsie pleurală/ citologie din lichidul pleural
  

• 
  în cazul pleureziilor asociate unor opacităţi pulmonare
  

• 
  biopsie (ghidată CT) pentru a exclude boala metastatică la pacienţi operabili cu leziuni izolate evidenţiate imagistic la nivel suprarenalian sau hepatic
  
• 
  statusul funcţional respirator
  

• 
  pentru pacienţii cu indicaţie chirurgicală
  

• 
  determinarea markerilor tumorali (AFP, CEA) nu este rezonabilă (sunt nespecifici şi nu au valoare diagnostică şi în urmărire) [8].
  

Stadializare

Pacienţii cu CBPNM trebuie stadializaţi conform sistemului TNM (ediţia a 7-a) adoptat de AJCC/UICC în 2009 [8].

Tabel 2. Stadializarea TNM AJCC/UICC 2002 a cancerelor bronho-pulmonare
T (tumora primară)

Tx tumora primară nu poate fi evaluată; sau

tumoră dovedită prin prezenţa celulelor maligne în spută sau lavaj bronşic, dar care nu

poate fi vizualizată prin imagistică sau bronhoscopie

To fără evidenţa tumorii primare

Tis carcinom in situ

T1 tumoră ≤ 3 cm, înconjurată de parenchim pulmonar sau pleură viscerală şi fără invazie,

(demonstrată bronhoscopic), proximal de bronhia lobară (ex. nu în bronhia principală)*

T1a tumoare de maxim 2cm în dimensiunile maxime

T1b tumoare mai mare fe 2cm dar nu mai mare de 3cm în dimensiunile maxime

T2 tumoră mai mare de 3cm dar nu mai mare de 7 cm: sau tumoare cu una din următoarele trăsături::

- invadează bronhia principală, la ≥ 2 cm de carină

- invadează pleura viscerală

- este asociată cu atelectazie/ pneumonită obstructivă, care se extinde până în regiunea

hilară, dar nu cuprinde întregul plămân

T2a tumoare mai mare de 3cm dar nu mai mare e 5cm în dimensiunile maxime

T2b tumoare mai mare de 5cm dar nu mai mare de 7cm în dimensiunile maxime

T3 tumoră mai mare de 7cm sau una care invadează direct una din următoarele structuri: peretele toracic (inclusiv tumorile de sulcus superior), diafragm, nervul frenic, pleura mediastinală, pericardul parietal: sau tumorile în bronhia principală la mai puţin de 2cm distal de carenă dar fără invazia carenei: sau asociată cu atelectazie sau pneumonita obstructivă a întregului plămân sau noduli tumorali separaţi în acelaşi lob ca tumora primară.

T4 tumoră de orice dimensiuni care invadează direct oricare din următoarele: mediastinul,

inima, marile vase, traheea, esofagul, corpii vertebrali, carina;

sau noduli tumorali separaţi în lobi pulmonari controlateral de tumora primară.

sau tumora cu pleurezie malignă**

N (adenopatiile loco-regionale)

Nx ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluaţi

No fără metastaze în ganglionii limfatici regionali

N1 metastaze în ganglionii peribronşici ipsilaterali şi/sau hilari ipsilaterali şi ganglionii

intrapulmonari inclusiv invazia prin extensie directă a tumorii primare

N2 metastaze în ganglionii mediastinali ipsilaterali şi/sau subcarinali

N3 metastaze în ganglionii mediastinali controlaterali, hilari controlaterali, ipsilaterali sau

controlaterali scalenici, sau supraclaviculari

M (metastazele la distanţă)

Mx Metastazele la distanţă nu pot fi evaluate

Mo Metastaze la distanţă absente

M1 Metastaze la distanţă prezente

M1a noduli tumorali separaţi în lob controlateral: tumoare cu noduli pleurali sau pleurezie malignă sau pericardită.

M1b metastaze la distanţă

pTNM Clasificarea patologică

Categoriile pT, pN şi pM corespund categoriilor T, N şi M clinice.

pNo – Examinarea histologică după limfadenectomie va include ≥6 ganglioni hilari şi mediastinali
Gruparea pe stadii

Cancer ocult Tx No Mo

Stadiul 0 Tis No Mo

Stadiul IA T1a,b No Mo

Stadiul IB T2a No Mo

Stadiul IIA T2b N1 Mo

T1a,b N1 Mo

T2a N1 Mo

Stadiul IIB T2b N1 Mo

T3 No Mo

Stadiul IIIA TT1a,b N2 Mo

T3 N1, N2 Mo

T4 N2 Mo

Stadiul IIIB T4 N2 Mo

Orice T N3 Mo

Stadiul IV Orice T Orice N M1

Prognostic

Factorii de prognostic favorabil în stadiile iniţiale (I, II şi III rezecabile)

• 
  mărimea tumorii
  
• 
  prezenţa sau absenţa metastazelor în ganglionii regionali
  
• 
  vârsta > 60 ani
  
• 
  sexul masculin
  
• 
  posibilitatea practicării unei rezecţii radicale (pneumectomie, lobectomie, segmentectomie)
  

Factorii de prognostic nefavorabil în stadiile avansate (III nerezecabile şi IV)

• 
  statusul de performanţă depreciat
  
• 
  pierderea ponderală > 10% în 6 luni înaintea diagnosticului
  
• 
  prezenţa simptomelor sistemice
  
• 
  valorile crescute ale LDH seric şi scăzute ale hemoglobinei
  
• 
  sexul masculin
  
• 
  histologia de carcinom cu celule mari sau adenocarcinom, faţă de carcinoamele epidermoide sau bronhiolo-alveolare [2,3].
  

Factorii corelaţi cu un prognostic nefavorabil în general

• 
  prezenţa simptomelor pulmonare
  
• 
  dimensiunile tumorii > 3 cm
  
• 
  histologia non-epidermoidă
  
• 
  metastazele multiple ganglionare
  
• 
  invazia vasculară
  
• 
  numărul mare de vase tumorale pe blocul tumoral [10].
  

Principii de tratament

Tratamentul loco-regional: Chirurgia

• 
  În majoritatea cazurilor, vindecarea ar putea fi obţinută numai printr-o rezecţie chirurgicală completă, dar aceasta este posibilă numai în 15-20% din cazuri.
  
• 
  Stadiile localizate (I, II şi IIIA) sunt considerate ca operabile şi trebuie tratate cu chirurgie în primă intenţie. Procedura chirurgicală standard este lobectomia sau bilobectomia (rezultate echivalente cu pneumectomia; rezecţia segmentară prezintă un risc substanţial de recidivă locală).
  

Tratamentul loco-regional: Radioterapia

• 
  Radioterapia (RT) toracică, considerată ca tratament standard pentru CBP local avansate inoperabile, determină un impact limitat asupra supravieţuirii, şi obţine remisiuni pe termen lung în numai 10% din cazuri [2].
  
• 
  RT postoperatorie ameliorează supravieţuirea la pacienţii în stadiile II şi III de CBPNM supuşi chirurgiei radicale, cu N2 rezecate, dar prezintă efect detrimental la pacienţii cu boală No şi N1 rezecată. RT poate fi benefică la pacienţii cu N2 şi detrimentală la pacienţii cu status N1 şi când se asociază cu chimioterapia.
  
• 
  Rezultatele obţinute de RT singură în formele local avansate sunt nesatisfăcătoare: supravieţuire medie 9-13 luni, supravieţuire la 2 ani 15-20% şi supravieţuire la 5 ani 3-5% [7].
  
• 
  Asocierea concomitentă a chimioterapiei (CHT) la RT creşte supravieţuirea în formele local avansate de CBP [11,12].
  

• 
  Două studii randomizate au demonstrat că chirurgia nu ameliorează suravieţuirea în comparaţie cu chimio-radioterapia (CHT-RT) secvenţială sau concomitentă definitivă la pacienţii cu CBPNM în stadiul III.
  
• 
  O meta-analiză concluzionează că administrarea concomitentă a CHT-RT ameliorează supravieţuirea, dar cu preţul unei toxicităţi importante (esofagita acută); în ciuda riscului crescut de spitalizare, CHT-RT concomitentă nu este o strategie mai costisitoare.
  

• 
  La pacienţii în stadiul III de CBPNM, cu risc crescut de toxicitate la CHT-RT concomitentă, se va utiliza secvenţial CHT urmată de RT accelerată (poate obţine rezultate favorabile).
  
• 
  RT de tip involved field reprezintă standardul actual la pacienţii cu CBPNM în stadiul III (incidenţă scăzută a pneumonitei, ameliorarea supravieţuirii). Deşi dozele mai mari de RT sunt fezabile la pacienţii în stadiul III selectaţi, nu există dovezi pentru a susţine utilizarea de rutină a dozelor mai mari de de 64-66 Gy în CHT-RT concomitentă.
  

Tratamentul sistemic: Chimioterapia

Chimioterapia a devenit în ultima decadă un tratament-cheie al CBPNM avansate.

Chimioterapia primară

Chimioterapia (CHT) bazată pe cisplatin poate conduce la prelungirea supravieţuirii, controlul simptomelor şi o calitate a vieţii superioară comparativ cu tratamentul simptomatic (best supportive care) la pacienţii cu boală avansată; deşi ameliorarea supravieţuirii este semnificativă statistic, acest avantaj este mic şi este limitat numai la pacienţii cu stare generală bună (IK >70%, ECOG PS 0-2).

• 
  Cisplatin prezintă un discret avantaj faţă de carboplatin în termenii supravieţuirii şi ratelor de răpuns, fără o creştere a incidenţei efectelor toxice severe [15,35].
  
• 
  Asociaţiile citostatice cu cisplatin determină rezultate mai bune decât monoterapia în termenii ratelor de răspuns (RR), timpului până la progresie (TTP) şi supravieţuirii generale [13].
  

• 
  risc de deces redus cu 26% în stadiile IIIB şi IV
  
• 
  supravieţuire mediană crescută cu 6-9 luni în stadiul IV (supravieţuire la 1 an 20-30%)
  

• 
  Datele disponibile actual indică că sunt necesare maximum 3-6 cicluri de CHT pentru a obţine supravieţuirea optimală, cu o toxicitate minimă.
  
• 
  Noile asociaţii citostatice (cu gemcitabină, taxani şi vinorelbină) sunt mai bine tolerate, determină RR şi supravieţuire cel puţin similare sau mai bune în CBPNM avansate decât monoterapia/ asociaţiile de cisplatin cu citostatice de generaţia I. Dubletele de săruri de platină cu citostatice de generaţia III sunt regimurile de referinţă actuale, cel puţin la pacienţii cu status bun de performanţă selectaţi, atât în stadiile avansate cât şi în cele precoce [14,22].
  
• 
  Într-un studiu pe 1725 pacienţi (Scagliotti G, 2007), asociaţia pemetrexed şi cisplatin în linia I de tratament a pacienţilor cu CBPNM local avansat/metastatic a demonstrat supravieţuire generală, rate de supravieţuire fără progresie şi de răspuns similare cu asociaţia gemcitabină şi cisplatin (GC), însă cu tolerabilitate mai bună şi administrare mai convenabilă [38] .
  
• 
  La pacienţii cu stadiul IV CBPNM, prima linie de chimioterapie va fi oprită la momentul progresiei bolii sau după patru cicluri de chimioterapie.la pacienţii cu boală staţionară (BS) dar neresponsivă la tratament. Chimioterapia cu dublă asociere (dublet) trebuie administrată nu mai mult de 6 cure. La pacienţii cu boală staţionară sau cu răspuns după patru cicluri de chimioterapie, tratamentul imediat cu un citostaic alternativ în monoterapie precum. pemetrexed la pacienţii cu histologie non-epidermoidă sau docetaxel sau erlotinib la pacienţii neselectaţi poate fi considerată.
  

Este de asemenea acceptabilă iniţierea chimioterapiei de linia II-a la momentul progresei bolii după o pauză după un număr fix de cure de chimioterapie.( recomandări ASCO (2011).

Tabel 3. Citostatice active în CBPNM [9]

Citostatic	Categoria
Vinorelbină Gemcitabină Docetaxel Paclitaxel Pemetrexed	Generaţia III
Cisplatin Carboplatin Etoposid Ifosfamid Vinblastin Vindesin	Generaţiile I şi II (“clasice”)

• 
  Nici una dintre asociaţiile cu derivaţi de platină şi noii agenţi nu pare semnificativ superioară celorlalte în studiile mari randomizate.
  
• 
  Regimuri recente de CHT ce nu includ cisplatin (ex. docetaxel-gemcitabină [DG], paclitaxel-gemcitabină [GP], paclitaxel-carboplatin [PC]) au confirmat rezultate echivalente cu cele cu cisplatin, dar cu toleranţă mai bună, reprezentând o alternativă viabilă la pacienţii care prezintă contraindicaţii pentru administrarea cisplatin [16].
  

• 
  Un singur studiu mare de fază III (TAX 326), din cele 4 întreprinse până în prezent, a demonstrat un beneficiu în termenii supravieţuirii, ratei de răspuns şi calităţii vieţii pentru regimul docetaxel-cisplatin faţă de vinorelbină-cisplatin în linia I de tratament pentru CBPNM avansate.
  
• 
  Monoterapia cu docetaxel reprezintă o opţiune adecvată la pacienţii vârstnici, fragili sau la cei cu status de performanţă nefavorabil [36].
  

• 
  Asociaţiile de trei citostatice (triplete) nu conferă un beneficiu de supravieţuire faţă de dubletele cu derivaţi de platină şi sunt mai toxice.
  
• 
  Costul ridicat al noilor combinaţii impune o evaluare critică a utilizării acestora.
  

Terapia standard actuală a CBPNM avansate trebuie să fie o asociaţie de 2 citostatice, iar selecţia acestora trebuie să fie bazată pe toxicitate, cost, disponibilitate şi experienţă.

• 
  Pacienţii vârstnici pot beneficia de polichimioterapie, dar nu şi cei cu status de performanţă nefavorabil (ECOG PS >1). Aceştia pot fi candidaţi pentru monoterapie cu citostatice de generaţia III sau posibil cu noii agenţi ţintiţi (ex. erlotinib), inhibitorii de tirozinkinază EGFR fiind la fel de activi ca şi CHT la pacienţii cu vârste >70 de ani.
  
• 
  Supravieţuirea reprezintă un parametru mai adecvat de măsură a eficacităţii tratamentului decât răspunsurile obiective.
  
• 
  Factorii prognostici corelaţi favorabil cu răspunsul la CHT şi supravieţuirea sunt: ECOG PS 0-1, volumul tumoral redus, sexul feminin, vârsta > 70 ani, terapia cu cisplatin; vârsta nu este un factor prognostic pentru supravieţuire! [17,18,19].
  

Chimioterapia adjuvantă

Tratamentul primar al stadiilor II şi stadiul IIIA (cN0-1) este rezecţia chirurgicală. Totuşi, chiar după o rezecţie completă, ratele de vindecare sunt dezamăgitoare, făcând necesară CHT şi RT adjuvantă.

• 
  Beneficiile CHT adjuvante (cu cisplatin) în formele rezecabile de CBPNM, în termenii supravieţuirii generale şi supravieţuirii fără boală, sunt clar dovedite, şi sunt independente de alţi factori prognostici [20].
  

Studiile randomizate cu dublete cu cisplatin au confirmat un beneficiu de supravieţuire generală de la 5% la 15% la 5 ani, şi CHT adjuvantă este recomandată actual la pacienţii cu ECOG PS bun cu CBPNM în stadiile IIA, IIB sau IIIA rezecate (dar nu şi în stadiul I).

• 
  Asocierea cisplatin (DT 400 mg/m²) şi vinorelbină pare cea mai activă în adjuvanţă.
  
• 
  Chimioterapia de întreţinere (menţinere) nu conferă un avantaj de supravieţuire.
  

TABEL 3. Protocoale de chimioterapie recomandate în CBPNM [8]
Linia I de tratament

PG / CG

Cisplatin 100 mg/m² I.V. ziua 1 sau

Carboplatin AUC 5 I.V. ziua 1

Gemcitabină 1000 mg/m² I.V. zilele 1,8,(15)

Se repetă la fiecare 3-4 săptămâni.

RR 30-54%, supravieţuire mediană 8-14 luni

VLB + C-DDP

Cisplatin 80-120 mg/m² I.V. ziua 1

Vinorelbină 30 mg/m² I.V. (perfuzie 10’) zilele 1,(8),(15)

Se repetă la fiecare 3-4 săptămâni.

RR şi supravieţuire crescute (35-51% vs. 14%, 9.3 luni vs. 7.2 luni) faţă de vinorelbina singură

PV

Cisplatin 120 mg/m² I.V. ziua 1

Vinblastin 6 mg/m² I.V. zilele 1,8

Se repetă la fiecare 3-4 săptămâni.

RR 20-25%, supravieţuire mediană 6.5 luni

PC

Paclitaxel 225 mg/m² I.V. ziua 1

Carboplatin AUC 5-7 I.V. (perfuzie 30’) ziua 1

Se repetă la fiecare 3 săptămâni.

RR 27-63%, supravieţuire mediană 9-13 luni

PP

Paclitaxel 135 mg/m² I.V. (perfuzie 24h) ziua 1

Cisplatin 75 mg/m² I.V. ziua 1

Se repetă la fiecare 3 săptămâni.

RR 27-52%, supravieţuire mediană 9.6-10 luni

EP

Cisplatin 60-100 mg/m² I.V. ziua 1

Etoposid 120 mg/m² I.V. zilele 1-3

Se repetă la fiecare 3-4 săptămâni.

RR 20-30%, supravieţuire mediană 6.5 luni

CE

Carboplatin 300 -375 mg/m² I.V. ziua 1

Etoposid 100-130 mg/m² I.V. zilele 1-3

Se repetă la fiecare 3-4 săptămâni.

RR 10-30%

PCis

Pemetrexed* 500 mg/m² I.V. ziua 1

Cisplatin 75 mg/m² I.V. ziua 1

Se repetă la fiecare 3 săptămâni, 6 cicluri.
DOC + C-DDP

Docetaxel 75 mg/m² I.V. ziua 1

Cisplatin 75 mg/m² I.V. ziua 1

Se repetă la fiecare 3 săptămâni.

RR 35-51%, supravieţuire mediană 8-13 luni

Pacienţi cu indice de performanţă scăzut

Vinorelbină monoterapie

Vinorelbină 30 mg/m² I.V. (perfuzie 10’) zilele 1,8

Se repetă la fiecare 3 săptămâni.

Superioară faţă de best suportive care în CBPNM stadiul IIIB şi stadiul IV (supravieţuire mediană 28 luni vs. 21 săptămâni, ameliorează calitatea vieţii)

Gemcitabină monoterapie

Gemcitabină 1000-1250 mg/m² I.V. (perfuzie 15’) zilele 1,8,(15)

Se repetă la fiecare 3-4 săptămâni.

Superioară faţă de best suportive care în CBPNM stadiul IIIB şi stadiul IV (RR 20%, ameliorarea simptomelor în 70% şi a statusului de performanţă în 44% din cazuri, reducerea numărului de zile de spitalizare, scăderea necesităţii de radioterapie la 49% vs. 79% din cazuri).

Linia a II-a de tratament

Docetaxel monoterapie

Docetaxel 75 mg/m² I.V. ziua 1

Se repetă la fiecare 3 săptămâni (4-6 cicluri).

RR 15%, supravieţuire mediană 7.5 vs. 4.6 luni, supravieţuire la 1 an 37% vs. 11% (comparativ cu placebo)

Pemetrexed monoterapie

Pemetrexed* 500 mg/m² P.O. ziua 1

Se repetă săptămânal.

Supravieţuire mediană 8.3 luni

*Necesită suplimentare de acid folic 350-1.000 μg/zi P.O. zilnic şi vitamina B₁₂ 1000 μg/zi I.M. la fiecare 9 săptămâni, precedând cu 1-2 săptămâni debutul terapiei şi continuând până la 3 săptămâni după terminarea ei.

Chimioterapia de linia a II-a

Dacă boala progresează după sau în cursul tratamentului de linia I, se poate oferi o a doua linie de CHT, dar numai dacă statusul de performanţă al pacientului rămâne bun (ECOG PS 0-2); aceasta ameliorează boala simptomatică şi creşte supravieţuirea la anumiţi pacienţi [21].

Puţine citostatice pot fi considerate eficiente în linia a II-a [21].

• 
  Docetaxel (Taxotere^®) 75 mg/m² la fiecare 3 săptămâni este recomandat la pacienţi cu CBPNM recidivat/progresiv (rezistenţă la cisplatin), cu status de performanţă adecvat (ECOG PS <2).
  

• 
  Doza de 33.3-40 mg/m²/săptămână (timp de 6 săptămâni cu 2 săptămâni pauză, sau timp de 3 săptămâni cu 1 săptămână pauză) se poate utiliza la pacienţii cu risc crescut de toxicitate hematologică sau cu neutropenie febrilă după schema la 3 săptămâni
  
• 
  Administrarea săptămânală de docetaxel (sau vinorelbină) în linia a II-a de tratament pentru CBPNM este bine tolerată [7,22].
  

• 
  Pemetrexed (Alimta^®) – antifolat multitarget – determină rezultate echivalente cu docetaxel în linia a II-a de tratament a CBPNM, şi cu un profil toxic mai favorabil (toxicitate de grad III/IV mai redusă: neutropenie cu durată > 5 zile, neutropenie febrilă, infecţii, anemie, trombocitopenie, astenie, greţuri, vărsături, diaree, tulburări neurosenzoriale) [7,37].
  
• 
  Inhibitorii tirozinkinazei receptorului pentru factorul de creştere epidermal (EGFR) au prezentat rezultate destul de încurajatoare, în special la femei, nefumători, asiatici şi în adenocarcinoame.
  

• 
  Studiiile TALENT, TRIBUTE, INTACT 1 şi 2 au demonstrat că asocierea terapiei anti-EGFR (erlotinib sau gefitinib) la chimioterapia standard de linia I (paclitaxel-carboplatin sau gemcitabină-cisplatin) nu ameliorează supravieţuirea decât la nefumători.
  

Erlotinib (Tarceva^®) 150 mg/zi P.O. determină RR 12%, creşterea supravieţuirii (6.7 luni vs. 4.7 luni) şi a calităţii vieţii; este bine tolerat şi uşor de administrat (studiul BR21) şi reprezintă o alternativă mai puţin toxică şi eficientă, eventual în asociere cu docetaxel sau pemetrexed.
Tabel 4. Criterii de eligibilitate pentru includerea în tratament cu erlotinib
Criterii de includere:

- documentare histopatologică a diagnosticului de adenocarcinom pulmonar

- nefumători

- status de performaţă ECOG 0-2

- tratament prealabil de linia I sau a II-a (cel puţin 1 linie cu derivaţi de platină)

- documentarea prin examen CT a răspunsului anterior la CHT (RC, RP sau BS)

Criterii de excludere:

- metastaze cerebrale simptomatice

- pacienţi cu progresie în timpul CHT

Nu se administrează concomitent cu CHT sau ca tratament de întreţinere după CHT!

- progresia bolii

- toxicitate inacceptabilă
Monitorizarea tratamentului:

Examen CT la interval de 2 luni. În caz de progresie tumorală, tratamentul va fi întrerupt.

Gefitinib (Iressa^®) 250 mg/zi P.O. determină RR 10-20% şi ameliorarea simptomelor la 43% din pacienţii cu CBPNM trataţi cu multiple linii de CHT, dar nu şi un beneficiu de supravieţuire. Efectele secundare sunt moderate: rash cutanat şi diaree [24].

Recentul studiu randomizat de fază III INTEREST (1466 de pacienţi), care a comparat gefitinib cu docetaxel la pacienţii cu CBPNM local avansat/metastatic pretrataţi cu derivaţi de platină, a demonstrat non-inferioritatea gefitinib în supravieţuirea generală, şi în acelaşi timp o toxicitate mai redusă şi o calitate a vieţii mai bună (scăderea numărului de transfuzii de sânge/trombocite). De asemenea, în acest studiu s-a constatat că numărul de cópii genice (testul FISH) nu este predictiv pentru răspunsul la gefitinib sau docetaxel (39).

Gefitinib ar putea fi utilizat ca tratament de linia a II-a la pacienţi simptomatici selecţionaţi care nu sunt candidaţi la CHT, sau pentru care erlotinib nu este disponibil.

ZD 6474 (300 mg/zi) este un inhibitor TK în curs de studiu, care determină rezultate superioare faţă de gefitinib.

Inhibitorul VEGF bevacizumab (Avastin^®) a fost evaluat în CBPNM avansate în asociere cu CHT (studiu ECOG în curs); rezultatele preliminarii indică răspunsuri obiective şi supravieţuire mediană mai crescute în braţul tratat cu bevacizumab vs. cel tratat numai cu CHT [31].

Bevacizumab 7.5 mg/kg/zi la fiecare 3 săptămâni este recomandat actual ca tratament de linia I la pacienţii cu adenocarcinoame bronho-pulmonare avansate, cu ECOG 0-1, care nu prezintă invazie vasculară, antecedente de hemoptizie, histologie de carcinom epidermoid, metastaze cerebrale sau tulburări de coagulare.

Asocierea bevacizumab la CHT standard (paclitaxel-carboplatin sau gemcitabină-cisplatin) ameliorează supravieţuirea faţă de CHT singură şi tinde să devină un nou standard terapeutic în CBPNM de tip epidermoid.

Scopul tratamentului în stadiile avansate nu este vindecarea, ci ameliorarea calităţii vieţii şi paliaţia simptomelor; în acest scop se vor recomanda şi alte mijloace de tratament paliativ potenţial benefice, cum ar fi radioterapia şi chirurgia [29].

Tratamentul simptomatic

Administrarea tratamentelor oncologice trebuie să ţină seama de păstrarea calităţii vieţii la nivelul maxim posibil.

• 
  Pacienţii cu status de performanţă depreciat (IK < 70%), cu pierdere ponderală şi comorbidităţi asociate la momentul diagnosticului, prezintă un prognostic nefavorabil, cu o speranţă de viaţă de 5 până la 7 luni, ce nu poate fi prelungită prin chimioterapie sau radioterapie; în aceste situaţii se recomandă tratamentul simptomatic şi/sau antalgic (best supportive care, BSC).
  
• 
  Combaterea simptomelor este importantă în toate stadiile bolii; acestea includ simptomele secundare terapiilor oncologice (greaţa, vărsăturile, astenia etc.) şi cele în relaţie cu boala: durerea, dispneea (afectarea parenchimului, pleurezie), ataxia (afectare cerebrală, neuropatia periferică) şi confuzia mentală (efecte metabolice).
  
• 
  Tratamentul antiemetic este esenţial la pacienţii care primesc CHT şi trebuie administrat în funcţie de potenţialul emetogen al citostaticelor utilizate; se bazează în principal pe medicaţia antiserotoninergică (ondansetron, granisetron).
  
• 
  Anxietatea este o problemă frecventă la pacienţii cu cancer, fiind amplificată în cazul CBP de senzaţia de lipsă de aer; se vor administra anxiolitice şi/sau sedative.
  

StrategiE terapeuticĂ

Evoluţia pacienţilor cu forme avansate de CBPNM netratate este predictibilă, cu o supravieţuire mediană de 4 luni şi o rată de supravieţuire la 1 an de 10-15% [25].

TABEL 5. Recomandările NCCN de tratament în CBPNM

Stadiile I şi II

• 
  Chirurgia rămâne tratamentul standard în stadiile iniţiale ale CBPNM.
  
• 
  CHT adjuvantă trebuie luată în considerare (II,A).
  
• 
  RT postoperatorie (adjuvantă) nu se recomandă (I,A) [25].
  
• 
  Iradierea curativă ca singură modalitate de tratament poate induce o supravieţuire la 5 ani de până la 40% la pacienţi selectionaţi în stadiul I de boală, şi trebuie luată în considerare pentru pacienţii inoperabili pe criterii medicale, aflaţi în stadiul I-II.
  

Stadiul III

Stadiul IIIA rezecabil

• 
  CHT preoperatorie este standard pentru stadiul IIIA rezecabil (I,A).
  
• 
  Intervenţia chirurgicală iniţială, urmată de tratament adjuvant (CHT/RT) este o opţiune recomandabilă.
  
• 
  CHT adjuvantă a crescut semnificativ supravieţuirea faţă de chirurgia singură.
  
• 
  RT postoperatorie (pentru pacienţii pN2) previne apariţia recidivei locale, dar fără impact evident asupra supravieţuirii [26].
  

Stadiul IIIA nerezecabil şi stadiul IIIB fără pleurezie

• 
  CHT pe bază de derivaţi de platină şi RT toracică (DT 60-65 Gy) reprezintă standardul actual (I,A).
  
• 
  CHT neoadjuvantă urmata de iradiere a crescut supravieţuirea faţă de RT singură.
  
• 
  CHT concomitentă cu RT este mai eficientă decât tratamentul secvenţial, dar cu preţul unei toxicităţi mai mari, de aceea se va administra pacienţilor selectionaţi.
  
• 
  CHT sau CHT-RT (DT 30-40 Gy) preoperatorie, urmată de intervenţie chirurgicală pentru cazurile reconvertite, se poate recomanda la pacienţi selecţionaţi.
  

Stadiul IIIB cu pleurezie

• 
  CHT similară cu cea recomandată în stadiile IV
  
• 
  Pleurodeză chimică, în cazuri selecţionate.
  

Stadiul IV

Tratamentul de linia I

• 
  Monoterapia cu vinorelbină, gemcitabină, taxani este recomandată pentru pacienţii vârstnici şi/sau cu status de performanţă ECOG 2 [24].
  
• 
  Tratamentul simptomatic (BSC) este recomandat pacienţilor cu status de performanţă ECOG > 2.
  
• 
  RT cu intentie paliativă poate fi recomandată pentru anumote localizări metastatice (III,C).
  

Tratamentul de linia a II-a

• 
  Gefitinib vs. placebo ca tratament de întreţinere după chimio-radioterapie (SWOG 0023) determină un efect detrimental asupra supravieţurii (23 vs. 35 luni).
  

Stadiul III nerezecabil

Chimioterapia (CHT) în asociaţie cu RT definitivă este recomandată la pacienţi selectaţi (status de performanţă 0-1, posibil 2 ECOG/Zubrod).

CHT de linia I trebuie să fie o asociaţie de 2 citostatice, bazată pe săruri de platină. Asociaţiile fără cisplatin pot fi utilizate ca alternativă în prima linie de tratament.

La pacienţii vârstnici, sau la pacienţii cu status de performanţă 2 ECOG/Zubrod, datele actuale susţin administrarea monoterapiei.

Docetaxel este recomandat ca tratament de linia a II-a. Pemetrexed, erlotinib sunt recomandate după eşecul atât al CHT bazate pe săruri de platină cât şi după docetaxel.

În absenţa datelor complete, consensul ASCO 2003 pentru pacienţii candidaţi la CHT-RT, stabileşte durata CHT (asociaţii pe bază de platină) la 2 până la maxim 4 cicluri.

CHT este cel mai bine să fie începută imediat după stabilirea diagnosticului de CBPNM nerezecabil. Amânarea CHT până la deteriorarea statusului de performanţă sau apariţia pierderii ponderale poate anula beneficiile de supravieţuire ale tratamentului.

Stadiul IV

CHT este recomandată la pacienţi selectaţi; prelungeşte supravieţuirea şi este mai adecvată la pacienţii cu status bun de performanţă (0, 1, şi posibil 2 ECOG/Zubrod).

Chimioterapia administrată în stadiul IV trebuie să fie o asociaţie de 2 citostatice bazată pe săruri de platină. Asociaţiile fără cisplatin pot fi utilizate ca alternativă în prima linie de tratament.

La pacienţii vârstnici, sau la cei cu status de performanţă 2 ECOG/Zubrod, datele actuale susţin administrarea monoterapiei.

CHT de linia a I-a trebuie limitată la 4 cicluri la pacienţii neresponsivi la tratament; nu pot fi administrate mai mult de 6 cicluri de CHT.

Dacă se optează pentru CHT, aceasta trebuie iniţiată atâta timp cât pacientul prezintă încă un status bun de performanţă.

Docetaxel este recomandat ca tratament de linia a II-a. Gefitinib este recomandat după eşecul atât al CHT bazate pe săruri de platină cât şi după docetaxel.” [23].

Urmărire

Urmărirea postterapeutică optimă a pacienţilor cu CBP utilizând mijloace imagistice este controversată.

Bibliografie

1. 
   ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow up of non-small cell lung cancer. Ann Oncol 2005; 16(suppl.1):i28-i29.
   
2. 
   Schrump DS, Altorki NK, Hensche CL, et al. Non-small cell lung cancer. In: DeVita VT Jr., Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer - principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:753-769.
   
3. 
   Miron L. Cancerele toracelui: cancerul bronho-pulmonar. In: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului: principii şi practică. Iaşi: Kolos, 2005:182-217.
   
4. 
   Feld R, Ginsberg RJ, Payne DG, Shepherd FA. Lung. In: Abeloff MD, Armitage JO, eds. Clinical oncology. 2nd ed. New York: Churchill Livingstone, 2000:1398-1477.
   
5. 
   Travis WD, Colby TV, Corrin B, et al. Histological typing of lung and pleural tumours. 3rd ed. Berlin: Springer-Verlag, 1999.
   
6. 
   Bidoli P, Robustelli della Cuna P. Neoplasie del pulmone. In: Bonadonna G, ed. Medicina oncologica. 7ma ed. Milano: Masson, 2003:857-889.
   
7. 
   Ciuleanu TE. Carcinoamele bronho-pumonare. Principii şi practică. Cluj-Napoca: Editura Medicală Universitară „Iuliu Haţieganu”, 2003.
   
8. 
   Ginsberg RJ, Vokes EE, Rosenzweig K. Non-small cell lung cancer. In: DeVita VT Jr., Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer - principles & practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2001:925-982.
   
9. 
   American Joint Committee on Cancer. Lung. In: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York: Springer, 2002:167-181.
   
10. 
    Horvat T, Dediu M, Ţârlea A. Cancerul bronho-pulmonar. Bucureşti: Editura Universul, 2000.
    
11. 
    Macbeth F, Millory R, Steward W, et al. Lung Cancer: A Practical Guide to Management. Londra: Harwood Academic Publications, 1996.
    
12. 
    Miron L, Mihăescu T. Cancerul bronho-pulmonar: aspecte de practică clinică şi tratament. Iaşi: EditDan, 2002.
    
13. 
    National Cancer Institute. Non-Small Cell Lung Cancer (PDQ^®): Treatment. Health Professional Version – 2006. Available at http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq
    
14. 
    Pass HI. Lung cancer: principle & practice. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000.
    
15. 
    Payne D, Naruke T. Lung Cancer. In: Pollock R, ed. Manual of clinical oncology. 7th ed. New York, Wiley-Liss Inc., 1999:385-404.
    
16. 
    Miron L. Cancerele bronho-pulmonare non-microcelulare. In: Bild E, Miron L, ed. Terapia cancerului - ghid practic. Iaşi: Editura ETP Tehnopres, 2003:86-94.
    
17. 
    Horgan AM, Breathnach OS. Non-small cell lung cancer. In: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005: 35-51.
    
18. 
    Ruckdeschel JC, Schwartz AG, Bepler G, et al. Cancer of the lung: NSCLC and SCLC. In: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 3rd ed. New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:1649-1744.
    
19. 
    Choy H, Pass IH, Rosell R, et al. Lung cancer. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology - an evidence based approach. New York: Springer NY, 2006:545-621.
    
20. 
    Eberhardt W, Gauler T, Hepp R, et al. The role of chemoradiotherapy in the treatment of stage III non-small-cell lung cancer. Ann Oncol 2004;15(suppl.4):iv71-iv80.
    
21. 
    Giaconne G. Twenty-five years of treating advanced NSCLC: what have we achieved? Ann Oncol 2004;15(suppl.4):iv81-iv83.
    
22. 
    Consensus on medical treatment of non-small-cell lung cancer – update 2004. Lung Cancer 2005;50:129-137.
    
23. 
    Pfister D, Johnson D, Azzoli CG, et al. American Society of Clinical Oncology: Treatment of unresectable non-small-cell lung cancer guideline: update 2003. J Clin Oncol 2004;22:330-353.
    
24. 
    Noordijk EM, vd Poest Clement E, Hermans J, et al. Radiotherapy as an alternative to surgery in elderly patients with resectable lung cancer. Radiother Oncol 1988;13 (2): 83-9. 
    
25. 
    Dosoretz DE, Katin MJ, Blitzer PH, et al. Radiation therapy in the management of medically inoperable carcinoma of the lung: results and implications for future treatment strategies. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1992;24(1):3-9. 
    
26. 
    Loriot Y, Soria JC, LeChevalier T. Expanding role of chemotherapy in lung cancer. Ann Oncol 2006; 17(suppl.10):x101-x107.
    
27. 
    Felip E, Vilar E. The expanding role of systemic treatment in non small cell lung cancer neo-adjuvant therapy. Ann Oncol 2006;17(suppl.10):x108-x112.
    
28. 
    Stahel RA. Non-small cell lung cancer: second-line and beyond. Ann Oncol 2006; 17(suppl.10):x97x100.
    
29. 
    Bădulescu F. Recomandări pentru tratamentul cancerului bronho-pulmonar non microcelular. In: Bădulescu F. Ghid terapeutic de referinţă în oncologia medicală. Bucureşti: Editura Medicală, 2002:108.
    
30. 
    Belani CP. Recent advances and targeted therapies for CBPNM. In: Proceeding Book of the 15th International Congress on Anti-cancer Treatment, Paris 2004:19-22.
    
31. 
    Sun S, Schiller JH. Carcinoma of the lung. In: Skeel RT, ed. Handbook of cancer chemotherapy. Philadelphia: Wolter Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2007:103-144.
    
32. 
    Movsas B, Khuri RF, Kernstine K. Non-small-cell lung cancer. In: Pazdur R, Coia LR, Hoskins WJ, eds. Cancer management: a multidisciplinary approach. 10th ed. New York: CMP Oncology 2007: 251-271.
    
33. 
    Ardizzoni A, Tiseo M. Combination of target agents: challenges and opportunities. J Thorac Oncol 2007; 2(suppl.1):S4-S6.
    
34. 
    Bria E, Cuppone F, Cecere L, et al. Adjuvant chemotherapy for non small cell lung cancer. J Thor Oncol 2007;2(suppl.1):S7-S8.
    
35. 
    Ardizzoni A, Boni L, Tiseo M, et al. Cisplatin- versus carboplatin-based chemotherapy in first line treatment of advanced non-small-cell lung cancer: an individual patient data meta-analysis. J Nat Cancer Instit 2007;99(11):847-857.
    
36. 
    Scagliotti G. Optimizing chemotherapy for patients with advanced non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol 2007;2(6):S86-S91.
    
37. 
    Noble J, Elllis PM, Macay JA, et al. Second-line or subsequent systemic therapy for recurrent or progressive non-small cell lung cancer: a systematic review and practice guideline. J Thorac Oncol 2006;1(9):1042-1057.
    
38. 
    Scagliotti G, von Pawel P, Biesma J, et al. Phase III study of pemetrexed plus cisplatin in chemonaïve patients with locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC). J Thorac Oncol 2007; 2(8):abstract PRS-03:S306.
    
39. 
    Douillard JY, Hirsh EK, Mok V, et al. Gefitinib (Iressa) vs. docetaxel in patients with locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer pre-treated with platinum-based chemotherapy: a randomized, open-label Phase III study (INTEREST). J Thorac Oncol 2007;2(8):abstract PRS-02: S305.
    
40. 
    Postmus PE, Brambilla E, Chansky K, et al. The IASCL Lung Cancer Staging Project: proposals for revision of the M descriptors in the forthcoming (seventh) edition of the classification of lung cancer. J Thorac Oncol 2007;2(8):686-693.
    
41. 
    Besse B. Non-small-cell lung cancer: ESMO Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii30-ii31.