ÖLDÜren – kurtaran etken
Yüklə 32,17 Kb.
|
- Bu səhifədəki naviqasiya:
- VİRUS MORFOLOJİSİ
- VİRUSUN KİMYASAL KOMPOZİSYONU
- İNSANLARIN KANSERİ VE TAVUKLARIN ÖLDÜRÜCÜ VİRUSU
- ETKİ MEKANİZMASI
- Derleyici notu
|
ÖLDÜREN – KURTARAN ETKEN “NEVCASTLE VİRUSU”
Macpherson,1896 yılında,İskoçya’nın batı adalarında tüm tavukların ölümünün Newcastle hastalığı (ND) na ilgili olabileceğini bildirilmissede,ilk tanımlanabilen hastalık olgularının,1926 yılında;Java,Endonezya ve İngiltere’de (Newcastle-upon-Tyne) ortaya çıktığı kabul edilmektedir.”Newcastle hastalığı” adlandırması, karışıklıklardan sakınmak üzere,Doyle tarafından geçici olarak verilmiş ama,günümüze kadar kabuledilegelmiştir. Newcastle hastalığı virüsünün (NDV) neden olduğu ekonomik kayıplar,bu güne dek,diğer tüm hayvan virusları arasında,dünya ekonomisi üzerinde en önemli etkiye sahibolanıdır.Bu nedenledir ki,Dünyaca kontrolü gerekli hastalıklardaki birinci grup içerisinde yer alır ve ihbarı mecbur olarak tutulur. İnsan sağlığı yönünden eldeki kanıtlar,gerek aşı virüslerinin aşılama sırasında,gerekse enfekte kanatlılarla temasta saha virüsü bulaşmalarıyla hafif göz reaksiyonları olarak bildirilmektedir.Genellikle,tek yada çift taraflı kızarıklık,aşırı lakrimasyon,göz kapaklarında ödem,konjoktivitis ve subkojoktival hemorajiler gibi göz lezyonlarına ilgili klınik bulgular ortaya konmuştur.Enfeksiyonlar,çoğunlukla geçicidir ve kornea etkilenmez. Daha az rastlanır olarak,konjoktivitis ile birlikte ateş,üşüme,baş ağrıları ile seyreden,generalize bir enfeksiyon yapısıda tanımlanmıştır.Ne varki,bu etkilenme çok enderdir ve şahsın affinitesi önemlidir. Birçok kanatlı hayvan türünde çok ciddi hastalık nedeni olan (Bazı suşları % 100 mortalite) Newcastle virusunun , ICTV’nin son taksonomik raporundaki yerini gözleyelim: Paramyxoviridae,Floviridae ve Rhabdoviridae virus familyaları Mononegavirales takımını oluştururlar.Takım geneli;tek sarmallı,segmentsiz,helikal kapsid simetrisi gösteren,negatif-sens,RNA yapıdadırlar. Paramyxovirinae alt familyası 3 genusu kapsar:
Yakın tarihlerde izole edilen ve bu alt familya içerisinde düşünülen Nipah ve Hendra virusların 4.bir genusu oluşturacağı görüşüyle Megamyxovirus ismi önerilmiştir. Kanatlı Paramyxovirusları (APMV) 1’den 9’a ulaşan serogrupları bildirilmiştir.Bunların arasında,APMV-1 serogrubu en önemli Newcastle Disease (ND) patojenleri olma özelliğini sürdürmekte, diğer serogruplarınında çeşitli kanatlı türlerinde oluşturdukları hastalıklar önemini korumaktadır. Newcastle hastalığı virusu,tipi ve oluşturduğu hastalığın şiddetine göre oldukça farklılıklar göstermektedir. Virüsün bir bölge yada ülkede ilk kez çıkması,suş ve izolat farklılıkları çok karmaşık görünüm ve teşhis/adlandırmada güçlükler oluşturabilir.Bu güçlüğü ortadan kaldırmak amacıyla,Beard ve Hanson tarafından,hastalığın klinik belirtileri göz önüne alınarak form ve patotiplerine uygun bir sınıflama yapılmıştır:
VİRUS MORFOLOJİSİ Negatif elektron mikroskopide gözlenen ,son derece pleomorfik virus partikülü yapısı Rubulavirus genusu üyeleri için tipiktir.Bunlar genellikle yuvarlak ve 100-500 nm çapındadır.Boydan boya,yaklaşık 100 nm’lik ve değişen uzunluklarda flament yapılarına da sıklıkla rastlanır.Virus partikülünün yüzeyi, yaklaşık 8 nm olan projeksiyonlar ile örtülüdür.Birçok kez,boydan boya,yaklaşık 18 nm uzunluğunda ve helikal simetri gösteren”Herring bone”nükleokapsidi,serbest halde yada partiküllerin dışına doğru uzamış şekilde gözlenebilir. VİRUSUN KİMYASAL KOMPOZİSYONU 6 Paramixovirus’lar,karakteristik olarak molekül ağırlığı 5X10 0lan ve virus partikülü ağırlığının yaklaşık % 0.5’ini oluşturan tek zincirli RNA’nın tek molekülü yapısındadırlar.NDV genomunun nükleotid sekansı,15,186 nükleotidden oluştuğu ortaya konmuştur. Virus partikülleri ağırlıklarının % 20-25 i kadar w/w konakçı hücreden derive edilen lipid ve ağırlıklarının % 6 sı kadar w/w karbonhidrat içerirler.Ortalama bir virüs partikülünün toplam moleküler ağırlığı 500x 10 6 ve sukrozdaki dansitesi 1.18-1.20 g/ml kadardır.PAGE elektroforez ile genellikle,minumum 7 polipeptid ortaya konur,ancak bunlardan biri,virus partikülü içine dahil olan konakçı proteini; Actin’dir. Samson,NDV genomunu,6 adet proteinle tanımlar :L proteini,nükleokapsid ile ilişkili olan,RNA tarafından yönlendirilen RNA polimerazdır,HN; hemaglütinin ve nöraminidaz aktivitelerinden sorumlu olup Paramyxovirus partiküllerinin yüzeyinde görülen iki tip uzantının uzun olanını oluşturur,F;bu yüzey uzantılarının küçük olanı,NP;nükleokapsid proteini,P;fosforile nükleokapsid ve M;matrix’tir. Virus genomu içerisinde bu proteinlerin gen dizilimi şöyledir : 3’N-P-M-FHN-L5’.
NDV virüsünün kanser tedavisinde uygulama düşüncesi,1912 yılında,boyun kanseri olan bir kadın hastaya Kuduz tedavisi uygulanması sırasındaki iyi gelişmelerin raporlanmasıyla start almıştır.Bu kadını kuduz köpek ısırmıştı ve aşı yapılıyordu. 1965 yılında,Cassel ve Garret,servikal karsinomlu bir insana,intratümoral yolla Newcastle virusunu uygulamışlardır.NDV’nin kanserle mücadeledeki kullanımı;1968 den sonra,tavukçuluk yapan metastazik gastrik kanserli bir yetiştiricinin çiftliğinde ND salgını geçirmesi devamında çok önemli klınik ilerlemeler göstermesi üzerine anlam kazanmıştır.NDV’nin anti-neoplastik etkisi üzerine elde edilen bu gibi bildiriler üzerine bazı araştırmacılar Macar suşu MTH-68/H olarak adlandırılan canlı,attenüe,onkolitik NDV suşunu insanlardaki malignan tümörlerde kullanmak amacıyla geliştirmişlerdir. NDV anti kanser aktivitesi,ABD,Almanya ve Macaristan’da klinik araştırmalarla incelenmiş,ancak bazı sonuçlar sadece Almanya’da yayınlanmıştır.Bu araştırmaların çoğunda,elde edilen klınik bulgular Faz I ve Faz II denemeler olarak sınıflandırılmıştır. NDV çalışmalardaki özet gözlemler:
ETKİ MEKANİZMASI Daha öncede özetlendiği gibi,virüsün konakçı hücreleri yok edişi iki etkime ile açıklanmaktadır: 1)Virüs suşunun yoğun üremesiyle nekroz ve liziz’e sebep olması, 2)Programlanmış hücre ölümlerine sebep olması. Litik olanlar;insan hücrelerinde enfeksiyonlu projeni virus parçacıkları oluşturabilirken,nonlitikler oluşturamazlar.Bu fark litik olanların insan hücrelerinde projeni virusların dış örtülerinde,aktif halde hemagglütinin,nöraminidaz ve füzyon proteini moleküllerini üretme yeteneğine bağlıdır.Nonlitik türlerden oluşan projeni virus parçacıkları,bu moleküllerin aktif olmayan versiyonlarını içerir.Aktif haldeki hamaglütinin,nöraminidaz ve füzyon protein molekülleri NDV’nin kopyalanmak üzere hücreye girişinde gereklidir.NDV’nin bir konakçı hücreye ilk bağlanması,Virus örtüsündeki hemaglütinin,nöraminidaz moleküllerinin hücre yüzeyindeki Sialik asit içeren moleküllerle (örn.Gangliosides) etkileşimiyle gerçekleşir.Sialik asit reseptörleri bir çok hücrede yaygın olarak bulunduğu için,NDV’nin insanlarda ektodermal,mezenşimal ve nöro-ektodermal tümör hücrelerini hedef alması anlaşılır bir yapıdır. Böyleyken,NDV’nin neden Sialik asit reseptörlerine sahip normal hücrelere yönelmezken.sadece neoplastik hücreleri hedef aldığı konusu açıklanamamıştır.NDV’nin direkt onkolitik ve apoptizis oluşturma etkisinin klınik aktivitesinden kaynaklandığı sanılmaktadır. Şunun belirtilmesi önemlidir;nonlitik türler tavuk embriyo hücrelerinde enfeksiyonlu projeni virusları oluşturabilirler. Litik ve nonlitik türlerin antikanser potansiyellerindeki farklılıklar,kanser terapisinde 3 farklı yaklaşımın gelişmesine yol açmışlardır:
Birinci yaklaşımda belirtilen avantaj;Virüsün çoğalmasıyla,sitotoksik virüslerin vücutta oluşmuş her kanserojen hücreye ulaşması beklenebilir.Ancak,zamanla,bağışıklık sistemi tarafından nötralizan antikorların oluşturulması bu olasılığı kısıtlayabilir. İkinci ve üçüncü yaklaşımların avantajı;tümöre özgü antijenler (örneğin;Proteinler , genellikle kanser hücreleri plazma zarında bulunan veya tek olan yada bunların içerisinde çok miktarda bulunan diğer moleküller) Virus antijenleri ile birleştiklerinde (örneğin;konakçı hücrelerin plazma zarına giren Virus proteinleri) immun sistemce daha iyi fark edilebilirler.Eğer bu gelişmiş algılama oluşursa,ohalde,Virus enfeksiyonlu olsun yada olmasın,kanser hücreleri bağışıklık sistemi tarafından “yabancı” olarak algılanacaklar ve imha edileceklerdir. Üçüncü yaklaşımın geliştiricileri;tüm hücre aşılarının,onkolizatlara göre,bağışıklık sistemini çok daha iyi uyarabilecekleri ve NDV’nin litik olmayan suşlarından etkilenen hücrelerin,bu daha etkin immun cevaplarını oluşturmaya yetecek kadar stabil kalabileceklerini belirtmişlerdir.Bu sistemin başarısı ile,tedavi amaçlı kullanılmak durumunda kalınan antikanser aşılarının da (Autologus yada allogeneic hücrelerden) uygulanmasını da gereksiz kılabilecektir.
Kanser sağaltımında geniş araştırmalarla değerlendirilen suşlar;73-T,MTH-68/H ve Ulster’dir.Bunlardan 73-T litik,Ulster nonlitik ve MTH-68/H net sınıflandırılmamasına karşın litik olduğu kabul edilmektedir.Bunların dışındaki ikincil derecede çalışılanlar;İtalien (Litik),Hickman (Litik) ve PV701 (Litik) suşlardır.Bu ilk üç suşta nörotropizm yok yada çok azdır. MTH-68/H gibi NDV suşlarının yararlı etkimeleri ve uygulanabilirliği üç önemli özelliğe dayanmaktadır:
Hayvan araştırmalarında NDV enjeksiyonu,tümör içi,periton kese,damar içi,intramüsküler,subkutan yollar denenmiştir.İnsan araştırmalarında;onkolizatlar deri altı ve deri içi ve NDV enfeksiyonlu tüm hücre aşılarında ise deri içi enjeksiyon denenmiştir.Hastaların litik NDV suşundan etkilendiği durumlarda ise diğer yolar da denemiştir.Enjeksiyonlarda,çeşitli yollar kadar çeşitli aralıklarda denenmiştir.Burada,kanserin türü,yeri,yapısı ve yayılım gücü yönlendirici olmaktadır. Uygulamalarda denen diğer yöntemler;Otolog veya allojenik kanser hücre aşıları,radikal operasyonlar,lenf nodüllerinin ekstraksiyonu,diğer tip immünoterapiler,kemoterapi yada radyoaktifler gibi yan tedavilerle takviyelerdir. Hastalıktan tamamen kurtulma ve hayatta kalma yüzdeleri,yöntemlerin uygulama çeşitlilikleri ve kombinasyonlarına paralel değişimde istatistikler ortaya çıkarmışlardır. YAN ETKİLER Genel bilgilerde iletildiği üzere,NDV ile karşılaşan insanlarda oluşacak etkilenmeler hafifle orta şiddet arasında değişmektedir.Virüsle tedaviye alınan kanser hastalarında gözlenebilen en yaygın belirti,24 saat içerisinde beliren ateştir.Virus enjeksiyonu uygulanan az sayıdaki hastalarda,tümör civarında yangı ve ödem bulgulanmıştır.Sekonder olarak;bitkinlik,düşük tansiyon,kısa ve sık solunum gereksinimi ve hipoksidir.Orta şiddette baş ağrısı,enjeksiyon gününde hafif ateş,enjeksiyon alanında kaşıntı,şişlik, ve eritem yaygın olarak gözlenen etkilenmelerdir.Bu yan etkilerin bir kısmı müdahale gerektirecek nitelikte olmuştur. SONUÇ NDV tabanlı antikanser tedavisinin pozitif sonuçlarını içeren bir düzineden fazla klınik çalışma sunulmuştur.Önemli oranda pozitif sonuçlar elde edilebilmesine karşın,arzulanan netliğe henüz ulaşılamamıştır. Araştırmalardaki bulguların netliğini baskılayan etmenler;hastaların tümör yapı çeşitlilikleri,çeşitli fazlarda değerlendirme zorunluluğu,aynı süreç içerisinde radikal operasyonlar,kemoterapi,radyasyon terapi,hormonal terapi, sitokin tedavi,otovaksen terapi gibi alternatif/tamamlayıcı hekimlik katkıları , bunların tek yada birkaçının birlikte uygulanmaları ve de daha önemlisi bunların her birisinin kontrol grubunun olamayışıdır. Derleyici notu:Son duyumlarımız,bir Alman ekibin ,benzeri çalışmalar ve tedavi denemelerinin yurdumuzda da gerçekleştirilebilmesi için,şartlara uygun partner aradığı yolundadır. Uzm.Vet.Hekim Güney GÖKÇELİK Yüklə 32,17 Kb. Dostları ilə paylaş:
|