Poliartrita reumatoidă

POLIARTRITA REUMATOIDĂ
1. DEFINIȚIE

Poliartrita reumatoidă (PR) este o boală inflamatorie sistemică cronică, cu etiologie necunoscută şi patogenie autoimună, caracterizată printr-o afectare articulară cu evoluţie deformantă şi distructivă şi manifestări sistemice multiple.

2. EPIDEMIOLOGIE

PR este cea mai frecventă suferinţă reumatică de tip inflamator, ea reprezentând aproximativ 10% din totalul bolilor reumatice. Femeile sunt de 2-3 ori mai des afectate decât bărbații, incidenţa bolii fiind de aproximativ 0.5/1000 la femei şi 0.2/1000 la bărbaţi, iar în Europa şi America de Nord prevalenţa fiind de aproximativ 1.7% pentru femei şi 0.7% pentru bărbaţi^1-3.

3. ETIOLOGIE

Etiologia bolii nu este cunoscută. În apariția acestei boli sunt implicați mai mulți factori favorizanți, unii dintre ei fiind în prezent identificați. Ultimii ani au adus progrese semnificative şi în înțelegerea patogeniei acestei bolii, care este, la rândul ei, doar parțial cunoscută.

Factori favorizanţi:

Sexul

Aşa cum am menționat, boala este mai frecventă la femei. Se ştie că hormonii estrogeni influențează în mai multe moduri sistemul imun, dar explicația patogenică a acestei diferenţe nu este clară³.

Agenţi infecţioşi

Un număr însemnat de agenți infecțioşi (bacterieni şi virali) au fost incriminați în apariția PR, dar niciunul dintre aceştia nu a fost identificat ca fiind agentul etiologic al bolii. Chiar în această situație în care nu s-a putut pune în evidență un proces infecțios propriu-zis, implicarea agenților infecțioşi rămâne în actualitate, ei putând interveni indirect în mai multe moduri: antigene bacteriene sau virale pot activa mecanismele imunității înăscute sau dobândite, pot activa rețeaua de citokine sau pot declanşa un proces autoimun numit mimetism molecular, generând un răspuns imun patologic împotriva unor stucturi endogene cu structură asemănătoare⁴. Unele virusuri (de exemplu Epstein-Barr) sunt activatori ai limfocitelor B şi stimulează producția de factori reumatoizi (FR)⁵.

Autoimunitatea

Argumente care atestă implicarea mecanismelor autoimune în patogenia PR sunt legate de identificarea unui număr mare de auto-Ac, dintre care FR şi Ac anti-proteine citrulinate (ACPA = anti-citrullinated protein antibodies) sunt cei mai semnificativi.

• 
  FR sunt auto-Ac îndreptați împotriva fragmentului Fc ai imunoglobulinelor G (IgG). Majoritatea FR sunt de tip IgM, mult mai puțini fiind IgA sau IgG. Ei apar la 75-80% din pacienții cu PR, dar pot fi prezenți în procente mai mici şi în alte condiții⁶:
  
  • 
    10 – 15% din persoanele sănătoase (FR-IgM)
    
  • 
    tranzitoriu în infecțiile bacteriene sau virale (FR-IgM)
    
  • 
    în orice boală cu mecanism autoimun (LES, sclerodermie, dermatomiozită, artrita psoriazică, sindrom Sjögren, crioglobulinemie mixtă esenţială, anemie Biermer, hepatite autoimune, miastenia gravis, etc.)
    
  • 
    în boli infecţioase cu evoluţie îndelungată, caracterizate printr-o stimulare antigenică prelungită (tuberculoză, bruceloză, endocardita bacteriană subacută, etc.)
    

În răspunsul imun normal, FR au rolul fiziologic de a creşte aviditatea şi dimensiunea complexelor imune (CI), pentru a le ameliora clearence-ul. În PR, FR favorizează fixarea complementului la CI care conțin Ac de tip IgG. FR contribuie la activitatea şi cronicizarea bolii printr-un proces mediat de complement^7-8. Astfel, la ora actuală FR sunt consideraţi o consecinţă, nu o cauză în imunopatogenia PR.

• 
  ACPA - Citrulinarea reprezintă procesul prin care arginina conținută în proteinele din citoschelet (filagrina, vimentina, citokeratina) se transformă în citrulină. ACPA sunt auto-Ac împotriva acestor proteine citrulinate⁹.
  
  • 
    ACPA sunt produşi local de LB sinoviale
    
  • 
    Acest proces ar putea avea o importanţă foarte mare în declanşarea şi perpetuarea proceselor inflamatorii din sinoviala reumatoidă.
    
  • 
    Rolul ACPA in patogenia PR rămâne încă incomplet elucidat.
    

Factorii genetici

PR are un substrat genetic, dar este, deasemenea doar parțial înțeles. Cele mai convingătoare dovezi legate de implicarea factorilor genetici sunt:

• 
  rată de concordanţă pentru gemenii monozigoți este între 14-24%, iar pentru cei dizigoți de 4%. Rudele de gradul I are pacienților cu PR au un risc de 1.5 ori mai mare de a dezvolta boala comparativ cu populația generală¹⁰
  
• 
  s-a dovedit că PR este asociată cu HLA-DR4 în rândul populaţiei albe, însă la alte grupuri etnice ea este asociată cu alte haplotipuri^10-12. S-a observat însă că alelele asociate cu susceptibilitatea de a dezvolta PR, deşi diferite, au totuşi ceva în comun: aceeaşi secvenţă de amino-acizi între codonul 67 şi 74, secvenţă denumită “epitopul comun” sau “epitopul reumatoid”¹². De remarcat este şi faptul că epitopul comun se asociază cu prezența ACPA. În plus, indivizii aparţinând acestei categorii fac forme mai severe de boală, cu leziuni erozive şi chiar manifestări extraarticulare, în timp ce cei care nu au epitopul comun fac de obicei forme mai uşoare, sero-negative şi neerozive. Astfel, prezența epitopului comun nu are o semnificație diagnostică, ci una prognostică.
  

Fumatul

Dintre factorii de mediu, fumatul are cele mai convingătoare dovezi legate de implicarea în patogenia PR. În plus, pacienții fumători dezvoltă mai frecvent ACPA, legătura dintre apariția acestora şi fumat fiind probabil determinată de inflamația cronică şi stimularea imunității nespecifice de la nivelul căilor aeriene, ceea ce favorizează citrulinarea proteinelor^13-14.

4. ANATOMIE-PATOLOGICĂ

Membrana sinovială este principala scenă pe care se desfăşoară majoritatea proceselor patogenice din PR. Modificările histologice ale sinovialei reumatoide sunt dependente de etapa evolutivă, inflamația sinovialei trecând prin mai multe stadii:

• 
  sinovita exsudativă se caracterizează prin: edem interstițial, vasodilataţia, alterarea celulelor endoteliale, necroze endoteliale, microtromboze, hemoragii perivasculare, capilarele congestionate şi obstruate¹⁵. Încă din această etapă începe să apară o discretă infiltrare cu limfocite, care se situează predominant perivascular.
  
• 
  sinovita infiltrativ-proliferativă este caracterizată de hiperplazia membranei sinoviale. Celulele care iniţial erau dispuse în 1-2 straturi ajung să formeze până la 10-20 straturi. Infiltrarea celulară se produce pe de o parte datorită recrutării din circulaţie prin intermediul moleculelor de adeziune şi pe de altă parte prin proliferare locală¹⁶. Astfel, în această etapă se produce o acumulare importantă de celule: macrofage, fibroblaste, celule dendritice, limfocite, plasmocite. Limfocitele T reprezintă 30-50% din celulele sinoviale, iar limfocitele B reprezintă o fracţiune relativ mică din celulele sinoviale, între 1-5%, dar contribuie semnificativ la procesul de inflamaţie prin producţia locală de Ac. În plus, majoritatea acestor celule exprimă markeri de activare şi capătă o capacitate sporită de a sintetiza citokine, factori de creştere sau enzime litice¹¹.
  
• 
  sinovita granulomatoasă este determinată de perpetuarea reacţiei inflamatorii, a procesului proliferativ al sinoviocitelor şi a infiltrării limfoplasmocitare. Rezultatul este formarea unui ţesut de granulaţie hipertrofiat şi hipervascularizat numit panus sinovial. Astfel, sinoviala capată un aspect vilos şi invadează cartilajul şi osul, contribuind decisiv la distrucțiile tisulare ce caracterizează această boala.
  
• 
  La aceste modificări se adaugă procesul de angiogeneză, ce permite dezvoltarea de noi vase sanguine, pornind de la cele existente. Acest fenomen asigură vascularizaţia infiltratelor celulare nou apărute, vehicularea mediatorilor inflamației şi sporeşte agresivitatea membranei sinoviale.
  

5. PATOGENIE

Patogenia PR este incomplet descifrată, iar o succesiune riguroasă a evenimentelor este dificil de descris deoarece celulele şi sistemele biologice implicate acţionează complex şi simultan. Cele mai importante procese ce apar în patogenia PR sunt:

• 
  un antigen rămas încă necunoscut interacționează cu o gazdă cu o predispoziție genetică (epitopul comun este deocamdată cel mai bine argumentat substrat genetic)
  
• 
  activarea limfocitului T ce are drept consecințe:
  
  • 
    recrutarea crescută a limfocitelor T, activarea şi proliferarea lor (expansiune clonală)¹⁷. Limfocitele T sunt celule a căror stare de activare amplificată este explicată de excesul de molecule costimulatorii prezente în sinovială precum şi de posibila participare a unor auto-antigene, molecule ce ar putea fi la originea perpetuării procesului
    
  • 
    activarea şi proliferarea celulelor sinoviale (de tip A - macrofag-like şi B - fibroblast-like), care îşi cresc producţia de citokine
    
  • 
    activarea celulelor endoteliale¹⁸
    
  • 
    recrutarea din circulație a celulor proinflamatorii
    
  • 
    activarea limfocitelor B, cu creşterea producţia de auto-Ac.
    
• 
  sinteza crescută de citokine proinflamatorii:
  
  • 
    Principala sursă de citokine în PR o constituie macrofagele, fibroblaştii, celulele endoteliale şi condrocitele¹⁹
    
  • 
    Cele mai importante citokine pro-inflamatorii din PR sunt: factorul de nevroză tumorală- (TNF-), interleukina-1 (IL-1), interleukina-6 (IL-6). Există însă studii care au arătat că şi alte citokine pro-inflamatoare sunt implicate în patogenia PR (IL-15, IL-17 şi IL-18^19-21).
    
  • 
    TNF-
    
    • 
      implicarea TNF- în patogenia PR este extrem de complexă; numeroase studii au arătat nu numai că această citokină se găseşte în cantitate crescută în sinoviala reumatoidă şi în lichidul sinovial, ci şi faptul că citokina contribuie direct la procesele patogenice ale bolii, iar inhibiţia acestuia s-a dovedit a fi benefică în PR²¹.
      
    • 
      Acțiunea TNF- este pleiotropică, citokina având efecte multiple asupra unui număr mare de celule²²:
      
      • 
        stimulează sinteza şi eliberarea altor citokine şi mediatori proinflamatori: IL-1, IL-6, GM-CSF, IL-8, chemokine, prostaglandine, factori de activare plachetară, etc., favorizând inițierea şi perpetuarea inflamației
        
      • 
        îşi stimulează propria sinteză de către macrofage
        
      • 
        stimulează expresia MHC de pe celula prezentatoare de antigen (CPA), favorizând răspunsul imun
        
      • 
        stimulează recrutarea, migrarea, activarea, aderenţa pe celulele endoteliale şi degranularea PMN
        
      • 
        stimulează proliferarea sinoviocitelor, limfocitelor, fibroblaştilor şi celulelor endoteliale, favorizănd infiltrarea celulară de la nivelul sinovialei
        
      • 
        stimulează expresia moleculelor de adeziune pe suprafaţa celulelor endoteliale
        
      • 
        stimulează angiogeneza şi are activitate procoagulantă
        
      • 
        favorizează distrucţia cartilajului şi a osului²².
        
    • 
      trebuie menționat însă că TNF- are şi numeroase roluri fiziologice, printre care cele mai importante sunt legate de apărarea anti-tumorală şi împotriva mycobacteriilor. De exemplu, TNF- are un rol major în formarea şi menținerea granulomului tuberculos, de aceea un screening riguros pentru tuberculoză este obligatoriu înaintea inițierii tratamentului cu agenți anti-TNF-²⁰.
      
  • 
    IL-1
    
    • 
      este o citokină proinflamtorii care are, de asemenea, acțiuni pleiotropice asemănătoare cu cele ale TNF- şi acționează sinergic cu aceasta¹⁹.
      
  • 
    IL-6⁴ este o altă citokina proinflamatoare cu rol important în patogenia PR şi a cărei blocare a dovedit beneficii terapeutice majore. Astfel, IL-6 are urmatoarele roluri:
    
    • 
      favorizează activarea, diferenţierea şi proliferarea limfocitelor B, sinteza de Ig,
      
    • 
      favorizează diferenţierea limfocitelor T citotoxice, a limfocitelor Th şi sinteza limfocitară de IL-17, condurând la inflamație acută, cronicizarea inflamației şi perpetuarea răspunsului imun.
      
    • 
      contribuie la: proliferarea sinoviocitelor, angiogeneză, formarea panusului articular, distrucția de cartilaj şi de os
      
    • 
      efecte sistemice:
      
      • 
        stimulează sinteza reactanţilor de fază acută la nivel hepatic
        
      • 
        determină anemie prin stimularea sintezei hepatice de hepcidină (care blochează fierul în macrofage)
        
      • 
        produce astenie fizică prin afectarea sistemului hipotalamo-hipofizar
        
      • 
        creşte riscului cardiovascular prin influențarea metabolismului lipidic şi efectul proinflamator.
        
• 
  rolul limfocitelor B este de asemenea complex, ele intervenind direct şi indirect în răspunsul imun din PR⁷:
  
  • 
    sunt precursorii din care se formează plasmocitele, celulele care sintetizează auto-Ac, cum sunt FR şi ACPA
    
  • 
    joacă rol de celule prezentatoare de antigen, interacționează cu limfocitele T, contribuind la activarea acestora, sintetizează citokine şi chemoline
    
  • 
    un argument în favoarea rolului limfocitelor B în patogenia PR îl reprezintă şi faptul că agenți terapeutici anti-limfocit B s-au dovedit a fi eficace în tratamentul pacienților cu PR, iar eficacitatea lor este mai mari la pacienții cu titru mare de FR sau ACPA.
    
• 
  Distrucţia cartilajului articular în PR este un proces complex, la care contribuie mai multe mecanisme^{16, 23-24}:
  
  • 
    panusul articular odată format începe să penetreze cartilajul, fiind unul dintre principalii factori responsabili pentru distrucţia acestuia
    
  • 
    mediul citokinic caracteristic PR (TNF-, IL-1, IL-6) stimulează condrocitele să sintetizeze enzime litice de tipul matrix-metalo-proteinazelor (MMP), ceea ce contribuie substanţial la degradarea matricei extracelulare a cartilajului articular
    
  • 
    lichidul sinovial în PR este bogat în PMN, celule care îşi devarsă bogatul lor conţinut enzimatic, ceea ce degradează suplimentar cartilajului articular.
    
• 
  Distrucţiile osoase din PR au un impact major asupra menținerii funcției articulare, cele mai importante modificări structurale osoase fiind:
  
  • 
    eroziunile marginale ale osului subcondral, la interfaţa os-cartilaj
    
  • 
    osteopenie juxtaarticulară
    
  • 
    osteoporoza difuză, cu impact sever asupra deficitului funcţional ce ameninţă stadiile avansate ale bolii.
    

La apariţia leziunilor distructive osoase contribuie mai mulţi factori:

• 
  principalul responsabil de rezobția osoasă este osteoclastul, celulă care este activată în exces. Activarea osteoclastelor este rezultatul sintezei crescute de RANKL (receptor activator of nuclear factor kB ligand), moleculă numită şi factor de diferenţiere a osteoclastelor). El este secretat în mod obişnuit de osteoblaste, dar în PR sinoviocitele şi celulele T activate produc o cantitate crescută de RANKL²⁵. RANKL se leagă de un receptor de pe suprafața osteoclastelor numit RANK (receptor activator of nuclear factor kB), activarea acestui receptor ducând la maturarea şi activarea osteoclastelor şi favorizând transformarea monocitelor sanguine în osteoclaste. Maturarea şi activarea osteoclastelor are drept consecință rezobția osoasă în exces, cu inducerea leziunilor distructive osoase^26-27
  
• 
  la apariția osteoporozei din PR mai contribuie: vârsta, menopauza, imobilizarea prelungită, unele tratamente (de exemplu glucocorticoizii).
  

6. TABLOUL CLINIC

Boala poate debuta la orice vârstă, dar cel mai frecvent debutul apare în decadele 4-5 şi se poate produce în mai multe feluri²⁸:

• 
  Debutul insidios este cel mai frecvent întâlnit, apărând la 60-65% dintre cazuri. Conturarea tabloului clinic se poate face în săptămâni sau chiar luni, simptomele articulare putând fi asociate cu manifestări sistemice nespecifice: astenie, subfebrilitate, inapetenţă, simptome musculo-scheletale vagi, pierdere ponderală, etc.
  
• 
  Debutul acut sau subacut apare la aproximativ 15-20% dintre cazuri. Se caracterizează prin apariţia durerilor şi tumefacţiilor articulare în câteva zile, de obicei asimetrice, acompaniate de febră şi alterarea stării generale. Este mai frecvent la copii şi impune diagnosticul diferenţial cu reumatismul articular acut.
  
• 
  Există şi alte modalităţi de debut (oligoarticular, palindromic) care sunt mult mai rare şi mai puţin caracteristice.
  

AFECTAREA ARTICULARĂ

Afectarea articulară este de tip inflamator:

• 
  Durerea şi redoarea matinală cu o durată de minim 30 min sunt caracteristice tuturor artropatiilor inflamatorii.
  
• 
  Tumefacţia şi căldura locală sunt consecinţa modificărilor anatomo-patologice carateristice: edem, infiltrat inflamator, creşterea cantităţii de lichid sinovial, proliferarea sinovialei, etc.
  
• 
  Lezarea funcţională apare treptat, pe măsură ce articulația respectivă suferă alterări structurale
  
• 
  Singurul element al inflamației care lipseşte în PR este înroşirea tegumentelor supraiacente, ea putând apărea însă în alte suferinţe articulare de tip inflamator, cum ar fi artrita gutoasă sau septică.
  

Afectarea articulară mai are câteva caracteristici clinice importante:

• 
  Simetria – prinderea unei articulaţii este urmată de afectarea articulaţiei simetrice într-un interval mai mic de 3 luni
  
• 
  Aditivitate – o nouă articulaţie este afectată înainte ca afectarea celei precedente să fie ameliorată;
  
• 
  Evolutivitate – afectarea articulară evoluează cronic spre eroziuni, deformări, anchiloze.
  

Deoarece membrana sinovială este scena pe care se desfăşoară procesul patogenic în PR, articulaţiile care au cel mai mare raport între suprafaţa sinovialei şi cea a cartilajului articular sunt principalele ţinte. Astfel, articulaţiile cel mai frecvent afectate sunt articulaţiile diartrodiale şi mai ales articulaţiile mici ale mâinilor: metacarpofalangiene (MCF), interfalangiene proximale (IFP), radiocubitocarpiene (RCC) şi carpiene²⁸. Articulaţiile interfalangiene distale (IFD) rămân mult timp indemne.

Astfel, mâinile reprezintă sediul celor mai importante şi mai frecvente afectări în PR²⁹:

• 
  tumefacţia articulaţiei IFP şi lipsa afectării celei distale duc la apariţia “degetelor fuziforme”. La nivelul degetelor pot apare mai multe modificări:
  

• 
  “în gât de lebădă” - flexia IFD, hiperextensia IFP, dată de scurtarea muşchilor interosoşi care exercită o tracţiune asupra tendoanelor extensorilor şi produce hiperextensia IFP
  
• 
  “în butonieră” - tendonul extensorului comun al degetelor se rupe longitudinal, prin ruptură herniind artic. IFP, iar cea IFD fiind în hiperextensie.
  
• 
  "policele în baionetă" - adducţia exagerată a primului metacarpian, flexia MCF, hiperextensia IF.
  
• 
  deviația ulnară sau "ca spicele în bătaia vântului" - dată de slăbiciunea muşchiului extensor ulnar al carpului, care duce la rotarea oaselor carpiene, primul rând în sens ulnar, iar al 2-lea în sens radial. Ca urmare, degetele sunt deviate ulnar, pentru a menţine tendoanele ce se inseră pe falange în linie dreaptă cu radiusul.
  
• 
  “sindromul de canal carpian” - determinat de inflamaţia carpului şi lipsa de elasticitate a ligamentului transvers al carpului, ceea ce provoacă compresia nervului median la trecerea sa prin canalul carpian, generând dureri şi parestezii în teritoriul nervului median (degetele I, II, III şi jumătate din IV).
  
• 
  pe măsură ce boala avansează, distrucţiile severe cartilaginoase şi osoase conduc la deformări importante, cu rezorbţii osoase ce pot determina telescopări ale degetelor.
  

Picioarele sunt interesate la peste 1/3 din pacienţii cu PR, articulaţiile metatarsofalangiene (MTF) fiind cel mai frecvent afectate

Coloana cervicală reprezintă singurul segment al coloanei vertebrale interesat în PR, prin posibila interesare a articulaţiei atlanto-axială. Ruptura sau laxitatea ligamentelor sau fractura procesului odontoid pot produce deplasarea atlasului cu lubluxație atlanto-axială care se manifestă prin durere iradiată ascendent spre occiput, parestezii la nivelul umerilor şi braţelor apărute la mişcările capului, sau în cazuri severe, tetrapareză spastică lent progresivă.

Articulaţiile mari (genunchi, şold, coate, umeri, glezne) sunt de obicei mai târziu afectate, ele rămânând asimptomatice mai mult timp.

Genunchii sunt afectaţi la peste jumătate din pacienți. În stadiile iniţiale, pe lângă durere apare tumefacţia şi şocul rotulian (expresie a acumulării de lichid sinovial). Presiunea intraarticulară crescută poate conduce la împingerea lichidului spre compartimentul articular posterior, de unde nu se mai poate întoarce (printr-un mecanism de supapă), formându-se astfel un chist în regiunea poplitee numit chistul Baker. Dacă presiunea continuă să crească, acesta se poate rupe şi poate fuza în musculatura posterioară a gambei, generând un tabloul clinic ce poate preta la confuzie cu tromboflebita profundă.

Şoldul este mai rar afectat, mai ales în stadiile precoce; în timp poate apărea coxita reumatoidă, a cărei severitate este remarcabilă şi necesită frecvent protezare articulară.

Articulaţii fără sinovială (manubrio-sternală, simfiza pubiană, disco-vertebrale) nu sunt interesate de procesul reumatoid.

AFECTĂRILE EXTRA-ARTICULARE

Manifestările extra-articulare din PR sunt foarte diferite ca expresie şi severitatea. Numărul şi severitatea manifestărilor extra-articulare depind de durata şi severitatea bolii. Ele apar de obicei la bolnavii cu: titru mare de FR, complement seric scăzut, complexe imune circulante în concentraţie crescută, crioglobuline şi factori antinucleari prezenţi³⁰. Principalele manifestări extra-articulare sunt:

• 
  nodulii reumatoizi, care reprezintă cea mai frecventă manifestare extraarticulară şi apar la 20-35% din pacienţii cu PR. Cel mai des sunt localizaţi pe suprafeţele de extensie sau vecinătatea articulaţiilor afectate, dar pot avea şi alte localizări: la nivelul laringelui, sclerelor, cordului, plămânilor, pleurei, rinichilor, şi extrem de rar la nivelul leptomeningelui sau corpilor vertebrali.
  
• 
  vasculita reprezintă un grup de manifestări extra-articulare determinate de inflamaţia vaselor din diferite teritorii. Această complicaţie apare mai frecvent la bărbaţi, în cazurile cu titru mare de FR, în formele severe, erozive, ce asociază şi alte manifestări extra-articulare. Se poate exprima prin mai multe moduri: ulceraţii cutanate, arterită distală cu eroziuni, ulceraţii sau chiar gangrene, purpură palpabilă, neuropatie periferică (vasculită de vasa nervorum), arterite viscerale (la nivel cardiac, pulmonar, digestiv, renal, hepatic, etc.)
  
• 
  afectarea pulmonară se poate manifesta în mai multe moduri:
  
  • 
    Pleurezie în care lichidul pleural are următoarele caracteristici: e exudat, glucoza e în cantitate scăzută (10-50 mg/dl), proteinele sunt crescute (>4 g/dl), celularitatea e bogată cu predominanţa mononuclearelor, LDH-ul e crescut, complementul e scazut, FR sunt prezenţi
    
  • 
    fibroza interstiţială se datorează probabil unei reactivităţi crescute a celulelor mezenchimale sau poate fi secundară tratamentului cu metotrexat (MTX)
    
  • 
    nodulii pulmonari unici sau multiplii
    
  • 
    pneumotoraxul poate fi determinat de situarea subpleurală a nodulilor pulmonari, ceea ce poate produce ruptura pleurei
    
  • 
    arterită de vase pulmonare cu dezvoltarea hipertensiunii pulmonare
    
  • 
    obstrucţie respiratorie înaltă prin afectarea articulaţiilor cricoaritenoidiene.
    
•