Tocilizumabul este un Ac monoclonal împotriva receptorului IL-6, de care se leagă şi împiedicând fixarea acestei citokine, îi inhibă efectele inflamatorii. Tocilizumabul se administrează în perfuzii intravenoase în doză de 8 mg/kg corp, o dată pe lună. Eficacitatea tocilizumabului a fost demostrată în numeroase studii clinice, atât în combinație cu MTX, cât şi ca monoterapie68-70.
Abataceptul este un receptor solubil recombinat complet umanizat, care are ca țintă o pereche de molecule costimulatoare situate pe celula prezentatoare de Ag şi pe limfocitul T. Prin acțiunea sa, abataceptul, blochează costimularea pe această cale şi în consecintă blochează activarea limfocitului T, cu efecte benefice asupra semnelor şi simptomelor, dar şi asupra progresiei distrucțiilor structurale din PR71.
Rituximabul este un Ac monoclonal chimeric îndreptat împotriva receptorului CD20 de pe suprafaţa limfocitului B. El a fost folosit cu succes în tratarea limfoamelor non-Hodgkiniene72-73. Studii clinice au demonstrat că rituximab este eficace şi în tratamentul PR, ameliorând simptomele clinice ale bolii şi oprind progresia leziunilor structurale. Se administrează intravenos, doza fiind de 1000 mg, doză care se repetă după 2 săptămâni. Un nou ciclu de 2 perfuzii se administrează după 6 luni, Profilul de siguranţă al rituximabului este foarte bun, cele mai frecvente reacţii adverse fiind cele legate de perfuzia intravenoasă şi o incidenţă uşor mai mare a infecţiilor74. Deocamdată rituximabul este indicat pacienților care nu au răspuns la terapia cu un agent anti-TNF-.
În fața unei palete terapeutice atât de largi, alegerea celei mai potrivite scheme terapeutice trebuie să țină cont de recomandările forurilor de specialitate, de ghidurile de tratament şi nu în ultimul rând de particularitățile şi preferințele pacienților. Astfel, recomandările EULAR din 2010, revizuite şi actualizate în 2013 cuprind un algoritm de tratament în care75:
în prima fază se începe cu MTX sau dacă există contraindicație sau intoleranță pentru MTX, cu LF sau SSZ, în monoterapie sau în combinație. La acesta se poate adăuga o doză mică de glucocorticoid (10 mg prednison sau echivalente) pe o perioadă de maxim 6 luni.
faza a doua: dacă după 3 luni nu s-a obținut răspunsul terapeutic dorit, se poate schimba medicamentul remisiv sintetic sau se poate recurge la o combinație de 2 remisive sintetice.
dacă pacientul prezintă factori de prognostic nefavorabil, ca boală deosebit de activă, concentrații crescute de factori reumatoizi sau ACPA (anticorpi anti-proteine citrulinate) sau o progresie radiologică rapidă, după eşecul primului remisiv sintetic se poate începe tratamentul cu un agent biologic
terapia biologică cu un blocant TNF-, Tocilizumab sau Abatacept (şi în unele circumstanțe chiar Rituximab) se recomandă după eşecul la cel puțin un medicament remisiv sintetic, în asociere cu MTX
faza a treia: dacă primul agent biologic nu este eficace, se recomandă un alt agent biologic. Dacă primul agent biologic a fost un blocant TNF-, se poate trece la un alt blocant TNF- sau la un biologic cu un mecanism de acțiune diferit (Rituximab, Tocilizumab, Abatacept)
în cazul în care pacientul este în remisiune susținută, după renunțarea la corticoterapie, se poate tenta întreruperea terapiei biologice, mai ales dacă aceasta era combinată cu un remisiv sintetic
dacă remisiunea se menține pentru o perioadă lungă de timp, decizia de a întrerupe total tratamentul poate fi avută în vedere, dar trebuie luată de comun acord de medic şi de pacient
ajustarea tratamentului şi a dozelor trebuie să se facă în funcție de activitatea bolii, progresia leziunilor structurale, comorbidități şi datele de siguranță
De menționat că în noiembrie 2012, FDA (Food and Drug Administration) a aprobat introducerea în tratamentul PR a Tofacitinibului, primului agent terapeutic care inhibă o cale de semnalizare intracelulară, calea JAK kinazelor. Alte medicamente care vizează alte căi de semnalizare intracelulară sunt în curs de cercetare.
Tratamentul chirurgical
În stadiile mai precoce se poate apela la tratament chirurgical pentru: sinovectomii (în cazul unei articulaţii rezistente la tratamentul medicamentos), intervenţii pentru sindromul de canal carpian, rupturi tendinoase, subluxaţia atlanto-axiala, ruptura chistului Baker. În stadiile tardive, în care distrucția articulară este avansată, artroplastia cu protezarea totală a articulaţiei respective este singura metoadă terapeutică care poate ameliora statusul funcţional al pacientului.
Tratamentul balneo-fizical
Tratamentul balneo-fizical trebuie aplicat cu mare prudenţă pacienţilor cu PR şi trebuie rezervat doar perioadelor de remisiune ale bolii (în caz contrar poate prelungi puseele evolutive). El constă mai ales în kineto şi hidroterapie, care pot ameliora durerea, reduc inflamaţia, tonifică musculatura, previn osteoporoza şi atrofiile musculare.
BIBLIOGRAFIE:
Gabriel S. Epidemiology of the rheumatic diseases. In: Ruddy S, Harris E, Sledge C, editors. Kelley's Textbook of Rheumatology. vol. 1. 6 ed. Philadelphia, Pennsylvania: W.B. Saunders Company; 2008. p. 321-33.
Vanhoof J, Declerck K, Geusens P. Prevalence of rheumatic diseases in a rheumatological outpatient practice. Ann Rheum Dis 2002;61:453-5.
MacGregor A, Silman A. Classification and epidemiology. In: Hochberg M, Silman A, Smolen J, Weinblatt M, Weisman M, editors. Rheumatology. vol. 1: Elsevier-Saunders; 2008. p. 755-61.
Waldburger JM, Firestein G. Rheumatoid Arthritis - Epidemiology, Pathology and Pathogenesis. In: Klippel JH, editor. Primer on the Rheumatic Diseases: Springer, 13th Ed; 2008. p.122-32
Brisslert M, Rehnberg M, Bokarewa MI. Epstein-Barr virus infection transforms CD25 B cells into antibody secreting cells in rheumatoid arthritis patients. Immunology. 2013 Jul 11. Epub ahead of print
Steiner G, Serre G. Autoantibodies in rheumatoid arthritis. In: Hochberg M, Silman A, Smolen J, Weinblatt M, Weisman M, editors. Rheumatology. vol. 1: Elsevier-Saunders; 2008. p. 819-27.
Hill Gaston J. Cellular immunity in rheumatoid arthritis. In: Hochberg M, Silman A, Smolen J, Weinblatt M, Weisman M, editors. Rheumatology. vol. 1: Elsevier-Saunders; 2008. p. 829-35.
Bas S, Perneger T, Kunzle E, Vischer T. Comparative study of different enzyme immunoassays for measurement of IgM and IgA rheumatoid factors. Ann Rheum Dis 2002;61.
Woodman I. Rheumatoid arthritis: PAD-ing out the ACPA response in RA. Nat Rev Rheumatol. 2013 Jul;9(7):381.Epub 2013 Jun 18
Cornelis F. Susceptibility genes in rheumatoid arthritis. In: Goronzy J, Weyand C, editors. Rheumatoid Arthritis. vol. 1. 1 ed. Basel, Switzerland: Karger; 2000. p. 1-16.
Chatzikyriakidou A, Voulgari PV, Lambropoulos A, Drosos AA. Genetics in rheumatoid arthritis beyond HLA genes: What meta-analyses have shown? Semin Arthritis Rheum. 2013 Jun 129.Epub ahead of print
Deighton C, Criswell LA. The contribution of genetic factors to rheumatoid arthritis In: Hochberg M, Silman A, Smolen J, Weinblatt M, Weisman M, editors. Rheumatology. vol. 1: Elsevier-Saunders; 2008. p. 801-10.
Taylor LH, Twigg S, Worthington J, Emery P, Morgan AW, Wilson AG, Teare MD. Metaanalysis of the Association of Smoking and PTPN22 R620W Genotype on Autoantibody Status and Radiological Erosions in Rheumatoid Arthritis. J Rheumatol. 2013 Jul;40(7):1048-53. Epub 2013 May 1
Vesperini V, Lukas C, Fautrel B, Le Loet X, Rincheval N, Combe B. Tobacco exposure reduces radiographic progression in early rheumatoid arthritis. Results from the ESPOIR cohort. Arthritis Care Res. 2013 Jul 8. [Epub ahead of print]
Firestein G. Etiology and pathogenesis of rheumatoid arthritis. In: Kelley, editor. Textbook of Rheumatology. vol. 2. 6 ed: Saunders Company; 2001. p. 921-958.
Gravallese E, Monach PA. In: Hochberg M, Silman A, Smolen J, Weinblatt M, Weisman M, editors. Rheumatology. vol. 1: Elsevier-Saunders; 2008. p. 841-66.
Firestein G, Yvaifler N. How important are T cells in chronic rheumatoid synovitis? Arthritis Rheum 2002;46(2):298-308.
Aarvak T, Natvig J. Cell-cell interactions in synovitis. Antigen presenting cells and T cell interaction in rheumatoid arthritis. Arthritis Res 2001;3:13-17.
Arend W. Physiology of cytokine pathway in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2001;45:101-6.
Choy E, Panayi G. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2001;344(12):907-16.
Dinarelo C, Moldawer L. Proinflammatory and anti-inflammatory cytokines in rheumatoid arthritis - a primer for clinicians. vol. 1. 3 ed. Thoussand Oaks, Califormia: Amgen Inc; 2000.
Lam J, Abu-Amer Y, Nelson C, Fremont D, Ross F, Teilbaum S. Tumour necrosis factor superfamily cytokines and the pathogenesis of inflammatory osteolysis. Ann Rheum Dis 2002;61(suppl II):ii82-3.
Cully M Rheumatoid arthritis: Uncoupling bone and cartilage destruction. Nat Rev Rheumatol. 2013 Jul 9.[Epub ahead of print]
Gay S, Kuchen S, Gay R, Neidhart M. Cartilage destruction in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2002;61(suppl II):ii87.
Fuller K, Murphy C, Kirstein B, Fox S, Chambers T. TNF-alpha potently activates osteoclasts, through a direct action independent of and strongly synergistic with RANKL. Endocrinology 2002;143:1108-18.
Danks L, Sabokbar A, Gundle R, Athanasou N. Synovial macrophage-osteoclast differentiation in inflammatory arthritis. Arthritis Rheum 2002;61:916-21.
Goldring S, Gravallese E. Pathogenesis of bone erosions in rheumatoid arthritis. Curr Opin Rheumatol 2000;12:195-9.
Harris Jr E. Clinical features of rheumatoid arthritis. In: Ruddy S, Harris E, Sledge C, editors. Kelley's Textbook of Rheumatology. vol. 2. Philadelphia, Pennsylvania: W.B. Saunders Company; 2001. p. 967-1000.
Ionescu R. În Esenţialul în Reumatologie, Ed. Medicală Almatea, 2006, pag. 214-51, ISBN (10) 973-7790-46-1
Turesson C, Matteson EI. Extra-articular features of rheumatoid arthritis and systemic involvement. In: Hochberg M, Silman A, Smolen J, Weinblatt M, Weisman M, editors. Rheumatology. vol. 1: Elsevier-Saunders; 2008. p. 773-84.
Learch TJ.. Imaging of rheumatoid arthritis. In: Hochberg M, Silman A, Smolen J, Weinblatt M, Weisman M, editors. Rheumatology. vol. 1: Elsevier-Saunders; 2008. p. 793-800.
Aletaha D, et al 2010 Rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Arthritis Rheum. 2010 Sep;62(9):2569-81.
Bălănescu A. Poliartrita reumatoidă – de la patogenie la clinică, , Ed. Medicală Amaltea, 2006, ISBN (10) 973-7780-77-9.
Smolen, J. el al. Treating Rheumatoid Arthritis to Target - Recommendation of an international task force. Ann Rheum Dis 2010;69:631–637
Quinn C, Green M, Emery P. Evaluation and management of early inflammatory polyarthritis. In: Hochberg M, Silman A, Smolen J, Weinblatt M, Weisman M, editors. Rheumatology. vol. 1: Elsevier-Saunders; 2008. p. 867-74.
Caporali R, Todoerti M, Sakellariou G, Montecucco C. Glucocorticoids in rheumatoid arthritis. Drugs. 2013 Jan;73(1):31-43.
Weinblatt M. Methotrexate. In: Ruddy S, Harris E, Sledge C, editors. Kelley's Textbook of Rheumatology. vol. 1. Philadelphia, Pennsylvania: W.B. Saunders Company; 2001. p. 841-52.
Battistone M, Williams H. Disease-modifying antirheumatic drugs 3: methotrexate. In: Hochberg M, Silman A, Smolen J, Weinblatt M, Weisman M, editors. Rheumatology. vol. 1: Elsevier-Saunders; 2003. p. 417-30.
Hochberg M, Tracy J, Flores R. "Stepping-up" from methotrexate: a systematic review of randomised placebo controlled trials in patients with rheumatoid arthritis with an incomplete response to methotrexate. Ann Rheum Dis 2001;60(suppl.III):iii51-4.
Emery P. Disease modification in rheumatoid arthritis with leflunomide. Scand J Rheumatol 1999;28(suppl.112):9-14.
Keystone E, Haraoui B. Disease-modifying antirheumatic drugs 4: leflunomide. In: Hochberg M, Silman A, Smolen J, Weinblatt M, Weisman M, editors. Rheumatology. vol. 1: Elsevier-Saunders; 2008. p. 461-70.
Emery P, Breedveld F, Lemmel E. A comparation of the efficacy and safety of leflunomide and methotrexate for the treatment of rheumatoid arthritis. Rheumatology 2000;39:655-65.
Schiff M, Strand V, Oed C, Loew-Friedrich I. Leflunomide: efficacy and safety in clinical trials for the treatment of rheumatoid arthritis. Drugs Today 2000;36:383-94.
Capell H, Madhok R. Disease-modifying antirheumatic drugs 2: sulfasalazine. In: Hochberg M, Silman A, Smolen J, Weinblatt M, Weisman M, editors. Rheumatology. vol. 1: Elsevier-Saunders; 2008. p. 437-48.
Sturrock R. Disease-modifying antirheumatic drugs 1: antimalarials, gold. In: Hochberg M, Silman A, Smolen J, Weinblatt M, Weisman M, editors. Rheumatology. vol. 1: Elsevier-Saunders; 2008. p. 433-6.
Furst D, Clements P. Immunosuppressives. In: Hochberg M, Silman A, Smolen J, Weinblatt M, Weisman M, editors. Rheumatology. vol. 1: Elsevier-Saunders; 2008. p. 471-80.
Lipsky P, van der Heijde D, St. Clair E. Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000;343:1594-602.
den Broeder A, Joosten L, Saxne T, et al. Long term anti-tumour necrosis factor alpha monotherapy in rheumatoid arthritis: effect on radiological course and prognostic value of markers of cartilage turnover and endothelial activation. Ann Rheum Dis 2002;61:311-8.
Maini R, St. Clair E, Breedveld F, Furst D, Kalden J, Weisman M. Infliximab (chimeric anti-tumour necrosis factor alpha monoclonal antibody) versus placebo in rheumatoid arthritis patients receiving concomitant methotrexate: a randomised phase III trial. Lancet 1999;354:1932-9.
Maini R, Breedveld F, Kalden J, Smolen J, Furst D, Weisman M. Sustained improvement over two years in physical function, structural damage, and signs and symotoms among patients with rheumatoid arthritis treated with infliximab and methotrexate. Arthritis Rheum 2004;50:1051-65.
Breedveld F, Emery P, Keystone E, et al. Infliximab in early rheumatoid arthritis. Ann Intern Med 2004;63:149-55.
Weinblatt M, Keystone E, Furst D, Moreland L, Weisman M. Adalimumabm a fully human anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody, for the treatment of rheumatoid arthritis in patients taking concomitent methotrexate: the ARMADA study. Arthritis Rheum 2003;48:35-45.
van de Putte L, Atkins C, Malaise M. Efficacy and safety of adalimumab as monotherapy in patients with rheumatoid arthritis for whom previous disease modifying antirheumatic dryg treatment failed. Ann Rheum Dis 2004;63:508-16.
Keystone E, Kavanaugh A, Sharp J. Radiographic, clinical and functional outcomes of treatment with adalimumab (a human anti-tumor necrosis alpha antibody) in patients with active rheumatoid arthritis receiving concomitent methotrexate therapy: a randomised, placebo-controlled 52 week trial. Arthritis Rheum 2004;50:1400-11.
Weinblatt M, Keystone E, Furst D, Kavanaugh A, Chartash E, Segurado O. Long term efficacy and safety of adalimumab plus methotrexate in patients with rheumatoid arthritis: ARMADA 4 year extended study. Ann Intern Med 2006;65:753-9.
Breedveld F, Weisman M, Kavanaugh A, Cohen S. The PREMIER Study: a multicentric, randomized, double-blind clinical trial of combination therapy with adalimumab plus methotrexate versus methotrexate alone or adalimumab alone in patients with early, aggressive rheumatoid arthritis who had not had previous methotrexate treatment. Arthritis Rheum 2006;54:26-37.
Schiff M, Burmester G, Kent P, et al. Safety analyses of adalimumab (HUMIRA) in global clinical trials and US postmarketing surveillance of patients with rheumatoid arthritis. Ann Intern Med 2006;65:889-94.
Keystone EC, Genovese MC, Klareskog L, et al. Golimumab, a human antibody to TNF-α given by monthly subcutaneous injections, in active rheumatoid arthritis despite methotrexate:the GO-FORWARD study. Ann Rheum Dis 2009; 68: 789–96.
Keystone EC et al. Certolizumab Pegol Plus Methotrexate Is Significantly More Effective Than Placebo Plus Methotrexate In Active Rheumatoid Arthritis. Arthritis & Rheum: 58;11, 2008, p 3319–29
Bathon J, Genovese M. The early rheumatoid arthritis (ERA) trial comparing the efficacy and safety of etanercept and methotrexate. Clin Exp Rheumatol 2003;31S:195-7.
Bathon J, Martin R, Fleischmann A. A comparison of etanercept and methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000;343:1586-93.
Klareskog L, van der Heijde D, de Jager J. Therapeutic effect of the combination of etanercept and methotrexate compared with each treatment alone in patients with rheumatoid arthritis: double-blind randomized trial. Lancet 2004;363:675-81.
Weinblatt M, Kremer J, Bankhurst A. A trial of etanercept, a recombinant tumor necrosis factor receptor: Fc fusion protein, in patients with rheumaoid arthritis receiving methotrexate. N Engl J Med 1999;340:253-9.
van Riel P, Taggart A, Sany J, et al. Efficacy and safety of combination etanercept and methotrexate versus etanercept alone in patients with rheumatoid arthritis: the ADORE study. Ann Intern Med 2006;65:1478-83.
Westhowens R, Yocum D, Han J, Berman A. The safety of infliximab, combined with background treatment, among patients with rheumatoid arthritis and various comorbidities. Arthritis Rheum 2006;54:1075-86.
Leombruno JP, Einarson TR, Keystone EC. The safety of anti-tumour necrosis factor treatments in rheumatoid arthritis: meta and exposure-adjusted pooled analyses of serious adverse events.
Ann Rheum Dis. 2009, Jul;68(7):1136-45
Wolfe F, Michaud K, Anderson J, Urbansky K. Tuberculosis Infection in Patients With Rheumatoid Arthritis and the Effect of Infliximab Therapy. Arthritis Rheum 2004;50:372-9.
Rueda Gotor J, Blanco Alonso R. Tocilizumab in rheumatoid arthritis].Reumatol Clin. 2011 Mar;6S3:S29-32
Jones G, Sebba A, Gu J, Lowenstein MB, Calvo A, Gomez-Reino JJ, Siri DA, Tomsic M, Alecock E, Woodworth T, Genovese MC. Comparison of tocilizumab monotherapy versus methotrexate monotherapy in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis: the AMBITION study. Ann Rheum Dis. 2010 Jan;69(1):88-96.
Kaufmann J, Feist E, Roske AE, Schmidt WA Monotherapy with tocilizumab or TNF-alpha inhibitors in patients with rheumatoid arthritis: efficacy, treatment satisfaction, and persistence in routine clinical practice. Clin Rheumatol. 2013 May 24. [Epub ahead of print]
Kremer J, Dougados M, Emery P, Durez P. Treatment of rheumatoid arthritis with the selective costimulation modulator abatacept: 12 month results of a IIb, double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2005;52:2263-71
Edwards J, Cambrigde G. Sustained improvement in rheumatoid arthritis following a protocol designed to deplete B lymphocyte. Rheumatology (Oxford) 2001;40:205-11.
Edwards J, Szczepanski, Emery P. Efficacy of B-cell-targeted therapy with rituximab in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2004;350:2572-81.
Emery P, Fleischmann R, Filipowicz-Sosnowska A, Schechtman J, Kavanaugh A. The efficacy and safety of rituximab in patients with active rheumatoid arthritis despite methotrexate treatment: results of a phase IIb double-blind, placebo-controlled, dose-ranging trial (DANCER). Arthritis Rheum 2006;54:1390-400.
Smolen J, Landewé R, F B. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease modifying antirheumatic drugs: 2013 update. Ann Rheum Dis 2014;73:492–509
