Projet anr-06-tlog-xxx

C.2Modèle de Guyton et exposition aux diurétiques

François Gueyffier présente les diapositives illustrant le travail d’Ivanny communiqué à la Société Française d’Hypertension Artérielle en décembre dernier, sur l’utilisation du modèle de Guyton pour simuler une hypertension artérielle et l’exposition aux thiazidiques, selon le portage du polymorphisme de l’alpha adducine.

C.2.1Questions à Ivanny et à Randy

1) Modalité de simulation de l’exposition au diurétique : Ivanny a utilisé un paramètre DIURET du modèle 92 d’AG, avec une variation proportionnelle à l’effet prédit selon une la concentration issue d’un modèle PK et une loi du Emax. Ce paramètre DIURET ne serait pas optimal selon Randy, qui conseille d’explorer d’autres voies plus complètes.

2) Modèle de Goldblatt : un ou deux reins ? Les deux modèles sont possibles, Ivanny a en principe simulé un modèle d’une sténose isolée (two kidneys – one clip) ; Jean-Pierre Boissel demande pourquoi l’hyper-réninisme ? Ivanny indique que le retour rapide à la normale est attendu dans le modèle néphrectomie + sténose, mais pas dans le modèle à deux reins qu’elle a simulé. Elle creuse la question…

3) Y a-t-il un moyen de simuler une hypertension par manipulation de la courbe pression volume ? Oui, mais il faut complexifier et notamment faire intervenir le SRAA. Une réunion sera prochainement organisée par visioconférence pour aborder ces possibilités.

C.3Modèle de Kappel et Peers

Alexandra Laugerotte présente le modèle de Kappel et Peers, ses grands traits et ses avantages théoriques. La discussion fait ressortir les points suivants :

1) dans ce modèle, le volume sanguin total constant : le rôle de régulation du rein en est absent, il ne comporte pas d’entrée sur le régime sodé. Il s’agit donc d’un modèle adapté essentiellement à la description des fluctuations à court terme de l’hémodynamique. Le modèle de Guyton intègre les deux grands types de régulation, sans détailler la régulation à court terme (il ne comporte en effet qu’une pression sanguine caractéristiques moyenne).

2) Le choix entre plusieurs modèles physiopathologiques devrait reposer sur une analyse approfondie des avantages et inconvénients des différentes options, en perspective avec les objectifs généraux du projet.

3) Rien n’empêche de rajouter à Guyton les caractéristiques « intéressantes » du modèle de Kappel…

C.4Présentation par Randy Thomas du travail de François Guillaud

Ce travail a été présenté à la Société Française d’HTA en décembre. Il s’agissait du développement du module « système rénine angiotensine aldostérone » pour compléter le modèle de Guyton 1992. Ce travail a permis de simuler l’impact de l’exposition aux différentes classes de médicaments régulateurs de ce système, IEC, bêta-bloquants, sartans, inhibiteurs de la rénine (dernière classe, récemment commercialisée).

Dans le modèle de Guyton, le SRA est réduit à un facteur angiotensine 2.

C.5Extensions du modèle de Guyton

3 Plateformes supportent actuellement le modèle de Guyton :

Fortran

Plateforme Simulink… seulement du modèle de 1972…

Modèle officiel M2SL

Les extensions accomplies ou envisagées concernent le module SRAA, le module hémodynamique cardiaque (cf. supra), une intégration du modèle de Ikeda, qui adresse la régulation acido-basique rénale (bicarbonates, phosphates, …)

DPartie 2

EParticipants

Les mêmes avec Gireg Desmeulles (P6), Pascal Redoux (P6), Vincent Rodin (P6), Thierry Dumont (P5) et Violaine Louvet (P5). Absent : Emmanuel Grenier (P2).

E.1Discussion sur l’avis des rapporteurs

E.1.1Intégration : JP Boissel

En référence à l’expérience accumulée dans différents projets passés, en cours ou en demande de financement, (SimAVC1 et 2, BIMBO, SimPAS) Jean-Pierre propose qu’une approche globale soit définie. Dans ce but, il suggère qu’une réunion de travail d’une ½ journée de toutes les personnes impliquées / intéressées pour faire le point des différents problèmes d’intégration des sous-modèles (plateformes, échelles de temps, échelles d’espace, etc.), avec deux objectifs :

1) Dresser le cahier des charges d’une plateforme d’intégration de sous-modèles dans un « très grand modèle »

2) Etablir la liste des différentes solutions existantes.

La responsabilité du groupe devrait être assurée au minimum par un couple math / bio.

Un groupe de 5 est volontaire pour constituer le cœur du groupe de travail : RT, VR, PN, TD et VL. Thierry et Violaine acceptent d’organiser cette réunion, par visioconférence, idéalement avec la participation d’Alfredo Hernandez (que Randy interrogera).

Randy informe le groupe que dans le cadre de SAFIR, une plateforme est en cours de développement en M2SL, visant à intégrer des sous-modèles de différentes natures développés sur différentes plateformes (modèles agents, modèles discrets, modèles éléments finis, modèles équation différentielle…).

Cette plateforme devrait être opérationnelle pleinement d’ici quelques mois. L’accès devrait être libre, en particulier à partir d’octobre, dès que la convention impliquant un industriel sera terminée.

E.1.2Overfitting et validation / F Gueyffier

En réponse à la suggestion des rapporteurs de préciser la gestion des problèmes classiques de paramétrisation des modèles comme le surapprentissage (overfitting), et après une discussion plus large, il est proposé de

1) caractériser précisément tous les paramètres utilisés dans les différents sous-modèles, en distinguant trois types de paramètres

• 
  Extraits de la littérature (constantes ? Variable avec un intervalle de confiance ? Niveau de preuve ou de confiance de l’estimation ?)
  
• 
  Estimés par confrontation à un jeu de données (réduction de la distance entre observation et modèle, régression – moindres carrés et maximum de vraisemblance, algorithme génétique, …)
  
• 
  Estimés par confrontation à une contrainte issue d’un jeu de données externes.
  

2) systématiquement intégrer dans la construction une étape de validation. Il faudrait proposer une procédure de validation minimale. La difficulté anticipée est que toute paramétrisation peut être considérée comme comportant nécessairement une forme de validation, mais qu’il existe différents niveaux de validation / validité.

3) adopter dans les étapes de BIMBO le cadre de travail du VPH en termes de normes de langage, d’ontologie, etc.

E.1.3Prise en compte des événements rares

La suggestion des rapporteurs n’est pas comprise (“It is unclear how the existing methods would handle rare events that are below statistical significance which may need to be flagged as areas were caution need to be exerted, requiring further investigation”). On demandera à un statisticien son interprétation…

E.1.4Consultation d’un spécialiste de théorie de la décision

Randy interrogera Nadia Abchiche sur l’interprétation de la suggestion des rapporteurs (“Modern decision support rule based technologies may need to be added to the toolboxes used”).