Catedra Boli infecţioase, tropicale şi parazitologie medicală USMF „N.Testemiţanu”, Spitalul Clinic de Boli infecţioase „T.Ciorbă”
Summary
The clinical and evolutionary characteristics of mumps
meningitis in teenagers and adults
Out of 40 patient with mumps meningitis admitted to the T.Ciorba Clinical Hospital of the Infectious Diseases between November 2007-February 2008 most frequently were affected the men (98%), their age being between 14-29 years old, presented by students pupils. Meningitis, as a rule, appeared at the 6-9 day. The combinated form (parotiditis +orhitis +pancreatitis + meningitis) has been revealed in 72% of cases. Meningitis symptoms have been diagnosed in 58% of cases. The lumbar punction has revealed hypertensive transparent liquor, limphocitozis and insignificant modifications of the glucose and chloride levels.
Rezumat
Au fost examinaţi 40 de bolnavi cu oreion la care s-a dezvoltat tabloul clinic de meningită urliană, spitalizaţi în SCBI ”T. Ciorbă” pe parcursul a 4 luni (noembrie 2007 – februarie 2008). Vîrsta pacienţilor a variat între 14 – 29 ani, majoritatea fiind elevi şi studenţi din diferite colectivităţi, printre care predominau bărbaţi (98%). Meningita s-a declanşat, de regulă, la a 6-9 zi de boală. La majoritatea (72%) pacienţilor s-a stabilit forma combinată a maladiei (oreion + meningită + pancreatită +orhită). Semnele meningiene s-au depistat la doar 25 (58%) pacienţi. LCR s-a caracterizat printr-o pleiocitoză limfocitară şi modificări neesenţiale a glucozei şi hlorizilor.
Actualitatea temei
La finele anului 2007- începutul 2008 Republica Moldova s-a confruntat cu o epidemie de oreion. În proporţie mare a fost afectată pătura de adolescenţi şi adulţi dintre care 2/3 nu au fost vaccinaţi conform schemei calendarului de vaccinări obligatorii, primind doar o singură doză de vaccin la vârsta de 1 an.
Materiale şi metode
Studiul propus a fost efectuat în clinica de boli infecţioase ”T. Ciorbă” în baza a 40 fişe de observaţie a pacienţilor cu oreion, spitalizaţi în perioada din noiembrie 2007 pînă în februarie 2008, utilizând metode clinice, paraclinice, epidemiologice şi de laborator.
Discuţii
Conform datelor din literatură în ultimii ani au sporit cazurile de afectare a SNC cauzate de virusul parotiditei epidemice. Mai frecvent fac această patologie copii de vîrsta preşcolară şi şcolară. În cadrul ultimei epidemii ce s-a declanşat în aa. 2007 – 2008 oreonul a afectat adolescenţii şi adulţii. Corelarea între timpul apariţiei meningitei şi afectarea glandelor parotidiene diferă. În 52% cazuri simptomele de meningită apar peste 3 – 5 zile după tumefierea glandei parotide, dar aceşti termeni se pot prelungi până la 1 lună. La aproximativ 20% bolnavi s-a dezvoltat meningita concomitent cu afectarea glandei parotidiene. La unii pacienţi (5,7%) meningita a apărut cu 3 – 7 zile pînă la tumefierea glandelor parotidiene. Dificultăţi diagnostice prezintă cazurile de meningită urliană fără semne de parotidită. Aşa forme s-au stabilit la 6% din bolnavi, confirmarea etiologiei la ei poate fi doar în baza datelor de laborator.
Conform afirmaţiilor unor autori (5) dezvoltarea meningitei nu mai tîrziu de a 5 – 6 zi a oreionului este legată de viremia şi penetrarea primară a virusului în glandele parotidiene şi spaţiul subarahnoidal. Tot la aşa termeni se dezvoltă pancreatita şi orhita urliană. Apariţia mai întârziată a meningitei poate fi explicată prin faptul, că în perioada viremiei virusul nu pătrunde în spaţiul subarahnoidal, dar persistă la nivelul plexurilor vasculare cerebrale. Majorarea tensiunii intracraniene, care stă la baza apariţiei semnelor de meningism, este explicată prin hipersecreţia dezvoltată în urma excitării epiteliului plexurilor vasculare.
În lipsa inflamaţiei glandelor parotidiene importanţă diagnostică majoră au datele epidemiologice. Diagnosticul de laborator ( aprecierea virusului în LCR, investigaţii serologice) are o importanţă deosebită la bolnavii fără semnele de afectare a glandelor parotidiene, în lipsa semnelor clinice de pancreatită şi orhită urliană. Conform datelor patomorfologice în caz de meningita urliană, ca şi la alte meningite seroase, se aprecează schimbările inflamatorii în meninge cu infiltrarea limfoidă difuză.
De regulă, maladia debutează acut cu febra 39 - 40C, cefalee marcantă şi voma repetată. Debut afebril în meningita urliană nu se înregestrează, iar temperatura corpului mai mică decât 38C se stabileşte doar la 20% bolnavi. Semnele meningiene apar din primele zile de boală, dar nu întodeauna sunt exprimate. Rigiditatea occipitală, de regulă, este pozitivă la majoritatea bolnavilor, simptomul Kornig la 50%, simptomul Brudzinschi numai la 25 – 30%. Pe lîngă aceste manifistări clinice mai pot apărea slăbiciune generală, somnolenţă, stare de excitaţie, scăderea memoriei, adinamie, stupor sau invers – agitaţie, halucinaţii, poate fi chiar şi pierderea conştiinţei. La copiii de vârstă fragedă pot apărea accese convulsive generale. La baza acestor accese stă pragul scăzut de excitabilitete a neuronilor cerebrali imaturi.
Gradul de exprimare a semnelor meningiene nu corespunde cu gravitatea bolii pacientului, întensitatea cefaleei şi frecvenţa vomei. Schimbările în LCR apar mai devreme decît semnele meningiene. De aceea pentru confirmarea diagnosticului de oreion examenul LCR este obligator.
Diagnosticul corect joacă un rol important în tratamentul şi profilaxia hipertensiunii intracraniene. Puncţia lombară la pacienţii cu oreion are valoare nu numai diagnostică, dar şi curativă: starea se ameliorează, febra şi tensiunea intracraniană scad. Pentru meningita urliană este caracteristic LCR opalescent, incolor, cu presiune în jur de 250 – 300mm a coloanei de mercur. De regulă, citoza nu depăşeşte 1000 leucocite. În primele zile de boală citoza nu este pur limfocitară, fiindcă conţine un număr de polimorfonucleare neînsemnat, pe parcurs predomină citoza limfocitară.Gravitatea semnelor clinice nu depinde de numărul şi caracterul pleiocitozei, dar este determinată de gradul hipertensiunii intracraniene. Proteina în licvor variază 0,4 – 0,6 – 1,0g/l, rareori poate fi şi mai mare. Conţinutul glucozei şi hlorizilor rămâne în normă.
La majoritatea pacienţilor LCR se sanează peste 14-16 zile, dar în unele cazuri procesul acesta durează 3 săptămâni, sau chiar şi mai mult. Semnele clinice de meningită dispar mai repede decît se sanează LCR, de obicei la a 6-10–ea zi de boală se instalează însănătoşirea. La unii pacienţi meningita urliană se asociază cu simptomatologia de focar la afectarea SNC. Se observă parezele nervilor cranieni VI, VII, VIII , hemi- şi monopareze, ataxia cerebeloasă şi altele. Cel mai des se întâlneşte afectarea nervului VII (de tip periferic) şi al VIII (cu dezvoltarea surdităţii parţiale sau totale). Simptomatologia de focar ne vorbeşte despre meningoencefalită, dar apariţia semnelor spinale şi radiculare – despre meningomieloradiculită sau meningoradiculoneurită. În patogenia meningoencefalitelor şi meningomieloradiculoneuritelor de etiologie urliană este posibilă implicarea factorului neuroalergic.
Rezultate
Au fost examinaţi 40 de bolnavi cu meningită urliană, spitalizaţi în SCBI ”T. Ciorba” pe parcursul a 4 luni (noiembrie 2007 – februarie 2008). Vîrsta pacienţilor varia între 14 – 29 ani. De 14 – 20 ani au fost 32 (80%) bolnavi, peste 20 de ani erau 8 (20%). Bărbaţi erau 39 (98%) şi femei - 1 (2%). Din localităţi urbane au fost 26 (65%) bolnavi, rurale - 14 (35%). Din cei examinaţi au predominat elevii şi studenţii (63%) din diferite colectivităţi , ostaşi au fost 18%, încadraţi în câmpul muncii – 17%. În primele 5 zile de la debutul maladiei s-au adresat la medicul de familie 22 (55%) bolnavi, la 6 – 9 zi – 15 (38%), la a 10-a zi sau mai târziu – 3 (7%). Diagnosticul la internare la majoritatea pacienţilor (73%) a fost stabilit oreion, la 9 (23%) pacienţi – oreion şi meningită urleană. Mai rar (4% bolnavi) au fost suspectate alte maladii ca: angină lacunară, infecţia enterovirală, angina foliculară. 26 (65%) pacienţi s-au aflat la tratament în staţionar timp de 9 – 15 zile şi 14 (35%) bolnavi - peste 15 zile.
La majoritatea 72% pacienţilor s-a stabilit forma combinată a maladiei (parotidită + meningită + pancreatită/orhită). La 7 (18%) bolnavi s-a stabilit numai parotidită cu meningită urleană.
De obicei maladia a debutat acut cu febra maximă – 40,2C, minimă – 37,2C. La 6 persoane febra a durat o zi, la 24 - 2 – 4 zile, la 10 – peste de 5 zile.
La internare au prezentat acuze la cefalee – 31 de bolnavi, greţuri – 20, voma – 15, dureri în regeunea epigastrului – 10, ameţeli – 11, dureri în testicule – 11, scaun lichid – 3, dureri în glanda parotidă – 11, astenia – 22, tumefierea glandelor parotide – 36. Starea generală a fost apreciată de gravitate medie la 83% bolnavi şi gravă la 17%. La internare la 36 (90%) de bolnavi era depistată afectare glandei paratide, la 4 (10%) bolnavi glanda parotidă s-a afectat în spital. Afectarea testiculelor a fost depistată la 13 (33%) bolnavi, submaxilita – la 17 (43%) .
Semnele meningiene pozitive au fost doar la 25 (58%) pacienţi. Rigiditatea muşchilor occipitali era determinată la 11 (28%) bolnavi, semnul Kernig pozitiv la 8 (20%) din ei, Brudzinschi – la 2 (5%) bolnavi, nistagmul orizontal sau vertical - la 5%. La 42% bolnavi nu au fost depistate semne meningiene.
.Fig. 1 Frecvenţa semnelor meningiene la pacienţii cu meningită urliană
Modificări din partea altor organe s-au observat la 9 (23%) bolnavi şi au fost prezentate prin dureri în epigastru sau hipocondrului drept şi stîng, mărirea ficatului cu 1 – 3cm sub rebordul costal drept, simptomul Djordani pozitiv.
La 14 (35%) din bolnavi tensiunea arterială este normală, 20 (50%) pacienţi aveau hipotensiune arterială şi 6 (15%) - hipertensiune arterială.
Hemograma era caracterizată prin anemie la 5 (12,5%) pacienţi, leucocitoză – la 17 (43%), devierea formulei leucocitare spre stânga – la 27 (67,5%), monocitoză – la 10 (25%), VHS accelerată - la 30 (75%).
La 50 % din bolnavii cu parotidită epidemică în LCR s-a observat ridicarea numărului de celule, în special a limfocitelor, dar simptomele meningiene, cefaleea, somnolenţa s-au întâlnit mult mai rar. În cazuri tipice semnele certe de afectare a sistemului nervos central apar peste 3-10 zile după dezvoltarea parotiditei, dar se pot instala şi până la apariţia parotiditei sau peste 2-3 săptămîni după aceasta. Aproximativ la 30-40% din pacienţi cu meningita verificată laborator semnele de afectare a glandelor salivare la orice etapă pot lipsi. La majoritatea bolnavilor conţinutul de proteine este majorat, dar glucorahia este normală, in 10% de cazuri poate fi scăzută.
Puncţia lombară a evidenţiat LCR hipertensiv , transparent la 26 pacienţi (65%), mai rar opalescent – la 14 (35%) persoane cu pleiocitoză crescută la toţi pacienţi. Pleiocitoză sub de 500 de celule a fost determinată la 32 (80%)de persoane, de la 500 până la 1000 – la 6 (15%) .
Peste 1000 de celule in 1mm3 s-au depistat numai la 2 persoane (5%).
F![](40622_html_m5405f3bc.gif) ig. 2 Pleiocitoza în LCR la bolnavii cu meningită urliană.
La majoritatea pacienţilor examinaţi 39 (97,5%) predominau limfocitele si numai la un bolnav - neutrofilele. Reacţia Pandi pozitivă (2+, 3+) a fost evidenţiată la 23 ( 57,5 %) bolnavi, slab pozitivă (1+) - la 6 ( 15 % ), negativă –la un singur pacient. Proteinorahia normală ( <0.33g\l) a fost stabilită la 5 persoane (12.5%), până la 1.00g\l – la 27 (67,5%) si depăşea 1.00g\l –la 8 pacienţi (20%).
Glucorahia normală era la 39 (97,5 %) bolnavi, la o singură persoană ea depăşea norma. Clorurorahia normală era la 22 (55%) pacienţi, redusă - la 12 (30%), şi majorată - la 6 (15%) persoane. Amilaza sângelui a fost majorată – la 26 bolnavi (65%), normală - la 14 ( 35 % )
Pacienţii din grupul analizat au primit în tratament perfuzii intravenoase cu soluţii de Clorură de Na, glucoza, MgSO4, furosemid, antibiotice (Penicilina, Ceftriaxon , Cefazolina), corticosteroizi (Prednisolon, Dexametason), desensibilizante (Dimedrol, Calciu gluconat, Clemastina) , vitaminele grupei B şi C, antipiretice, analgetice. Toţi pacienţii au fost externaţi în stare satisfăcătoare cu însănătoşire clinică.
Concluzii
1. Vârsta pacienţilor afectaţi de meningita urliană variază între 14-29 de ani , majoritatea (63%) fiind elevi şi studenţi, cu prevalarea bărbaţilor (98%), din localităţi urbane (65%).
2. Rata erorilor de diagnostic la îndrumare în spitalul de boli infecţioase constituia 4%.
3. La majoritatea 72% pacienţilor a fost stabilită forma combinată a maladiei (parotidită+pancreatită /orhită+meningită).
4. Maladia a evoluat acut, manifestându-se mai des în forma semigravă (83%).
5. La 42 % din pacienţi semnele meningiene lipseau la internare şi stabilirea diagnosticului a fost efectuată numai în baza investigaţiilor paraclinice şi datelor epidemiologice.
Bibliografie
-
Beard, C. M., R. C. Benson, Jr., P. P. Kelalis, L. R. Elveback, and L. T. Kurland. 1977. The incidence and outcome of mumps meningitis in Rochester, Minnesota, 1935 to 1974. Mayo Clin. Proc., 52 p.3-7
-
Casella, R., B. Leibundgut, K. Lehmann, and T. C. Gasser. 1997. Mumps meningitis: report of a mini-epidemic. J. Urol. 158 p.2158-2161
-
Cazanţev A.P. Parotidita epidemică, 1988.
-
Ku, J. H., Y. H. Kim, Y. S. Jeon, and N. K. Lee. 1999. The preventive effect of systemic treatment with interferon-alpha2B for mumps meningitis. BJU Int. 84 p.839-842
-
Manson, A. L. 1990. Mumps meningitis 36 p.355-358
-
Цукер М.Б. Клиническая невропатология детского возраста. Москва, 1978, стр.27-33
PARTICULARITĂŢI CLINICO-EPIDEMIOLOGICE, DE EVOLUŢIE ŞI DE DIAGNOSTIC ALE MONONUCLEOZEI INFECŢIOASE (MI) CU EBV
LA COPIII DE VÎRSTĂ PREŞCOLARĂ
Stela Cornilov
Catedra de Boli infecţioase pentru copii USMF „Nicolae Testemiţanu”
Spitalul Clinic Municipal Boli infecţioase la copii
Summary
„The infectious mononucleosis of ebv at kids – clinical and epidemiological
aspects, evolutions and possibilities of diagnostics”
The clinical, epidemiological and hematological aspects of infectious mononucleosis are described in this article. It was also showed serological diagnostics of 120 kids who were hospitalized in the Municipal Children's Infectious Diseases Hospital during the last seventh years.
Rezumat
În acest articol sunt prezentate aspectele clinico-epidemilogice, hematologice şi de diagnostic la 120 copii de vîrstă preşcolară cu mononucleoză infecţioasă cu EBV spitalizaţi în SCMBCC în perioada anilor 2000-2007.
Introducere
Infecţia cu EBV este ubicuitară. Gradul de infectare a populaţiei cu EBV este foarte înalt, atingând 80-95% la populaţia adultă şi în mare măsură depinde de nivelul socioeconomic al ţării (1, 2, 4). În cazul ţărilor în curs de dezvoltare incidenţa maximă a primoinfecţiei cu EBV revine copiilor pînă la 5 ani - 50-60%, comparativ cu ţarile dezvoltate - doar 10%, maximal înregistrîndu-se la adolescenţi (70%) (2, 3, 5).
În Republica Moldova gradul de infectare (seroprevalenţa) a populaţiei cu EBV este foarte înalt – (90-95% din populaţia adultă) (2, 6, 7). Incidenţa medie anuală în 1992-2002 a MI a constituit 0,97 la 100.000 populaţie, însă a crescut considerabil în ultimii ani: (1,17; 2,22; 2,41; 3,53; 1,56; 1,97; 2,23; 2,97) pentru anii 2000-2007.
Infecţia cu EBV se caracterizează prin polimorfism clinic cu evoluţie acută, latentă şi subclinică cu persistenţă virală şi reactivări (9, 10). Doar în 40-50% din cazuri boala evoluează cu un tablou clinic tipic de mononucleoză infecţioasă, în celelalte cazuri – se manifestă ca o infecţie respiratorie acută sau decurge asimptomatic (4, 6, 10). În 15 – 25% din cazuri virusul Epstein-Barr poate fi detectat în saliva persoanelor adulte seropozitive. Doar în 5% din cazuri se poate stabili un contact epidemiologic cu persoane bolnave.
În cazul MI cu EBV apar două tipuri de anticorpi: nespecifici şi specifici (1, 11). Anticorpii nespecifici apar la 40-60% din pacienţi spre finele primei săptămîni de boală, iar spre a 3 – 4-a săptămînă se determină la 80-90% pacienţi (1, 6, 8, 9). La copiii în vîrstă sub 5 ani în MI anticorpii heterofili se detectează doar în 40-50% cazuri (2, 9). Aceste date, cît şi faptul că în Republica Moldova incidenţa maximă a MI se înregistrează la copiii sub 7 ani, impune investigarea serologică cu determinarea anticorpilor specifici anti EBV (2, 6).
Scopul lucrării
Studierea şi evaluarea particularităţilor clinico-epidemiologice, de evoluţie şi de diagnostic la copii de vîrstă preşcolară spitalizaţi în SCMBCC cu diagnosticul de mononucleoză infecţioasă cu EBV.
Materiale şi metode
În studiu au fost incluşi 159 pacienţi cu MI spitalizaţi în SCMBCC pe parcursul anilor 2000-2007, din ei 120 au fost copii cu vîrstă preşcolară. Toţi bolnavii au fost supuşi examenelor clinice şi paraclinice: hemoleucograme cu determinarea limfocitelor atipice (“celule albastre”); examene biochimice: bilirubina serică şi fracţiile ei, ALAT, ASAT, testul cu timol, β-lipoproteidele; testul serologic rapid la anticorpi heterofili a MI (reacţia de aglutinare pe lamă). La toţi pacienţii s-au cercetat şi marcherii serologici ai infecţiilor cu Epstein-Barr virus (EBV VCA IgM, EBV VCA IgG, EBV EAD IgG, EBV NA IgG), cu Cytomegalovirus (IgM, IgG) şi cu virusurile hepatitice B şi C (AgHBs, anti HBcor sum, anti HCV), Chlamydia trahomatis (IgM şi IgG) şi Toxoplasma gondii (IgM, IgA, IgG) prin ELISA. La 8 pacineţi s-a investigat prezenţa ADN EBV prin PCR (polimerase chaine reaction) în sîngele periferic.
Rezultatele obţinute şi discuţii
Conform datelor obţinute în urma studiului retrospectiv a pacienţilor internaţi în SCMBCC pe perioada anilor 2000-2007, au predominat copiii de vîrstă preşcolară (figura 1).
Lotul de studiu a fost alcătuit din copii pînă la 1 an (4 - 3,3%), copii cu vîrsta între 1 – 3 ani (55 - 45,8%) şi cu vîrsta între 3 – 7 ani (61 - 50,9%), cu predominarea băieţilor – 83 (69,2%). Majoritatea (65,8%) copiilor s-au internat în staţionar în perioada rece a anului (lunile IX – IV). În 87 (72,5%) cazuri copiii din studiu frecventau colectivităţi (grădiniţe, şcoli, etc.).
În primele 7 zile din debutul bolii s-au internat circa 2/3 (79 - 65,8%) din bolnavii cu MI cu EBV, în 8 (6,7%) cazuri peste 2 săptămîni. Pînă la internare în staţionar 69 (57,5%) copii au primit terapie cu antibiotice. În 41 (34,2%) cazuri a fost prescrisă ampicilina şi amoxicilină. În toate cazurile iniţierea terapiei antibacteriene în condiţii de ambulator nu a condus la ameliorarea stării generale.
Diagnosticul de trimitere la spitalizare a fost: amigdalită purulentă - în 55 (45,8%) cazuri, MI - în 41 (34,2%) cazuri, hepatită virală - în 6 (5,0%) cazuri (figura 2). În 26 (21,6%) cazuri s-a determinat contact cu bolnavi infecţioşi (mononucleoză infecţioasă, infecţii respiratorii acute, amigdalite, etc.).
La momentul internării în staţionar 88 (73,3%) pacienţi erau în stare de gravitate medie, şi în stare gravă - 32 (26,7%). Debutul bolii în 87,5% din cazuri a fost acut cu: febră – la 99,2%, respiraţia nazală dificilă – la 75%, dureri în gît – la 86,6%, dureri abdomenale – la 33,3%, rinoree seroasă – la 15,8% copii. La 13 (10,8%) pacienţi s-a observat erupţii maculo-papuloase sau rozeoloase. De menţionat că 8 din ei au primit tratament cu ampicilină sau amoxacilină pînă la internare în staţionar.
Amigdalită eritematoasă s-a determinat la 23 (19,2%) pacienţi, din ei s-a constatat amigdalită foliculară sau lacunară - la 92 (76,6%), iar necrotică - la 5 (4,2%).
Poliadenopatia era prezentă în momentul internării la toţi pacienţii, prin ganglioni limfatici tumefiaţi, separat sau în conglomerate, consistenţi, nedureroşi, neaderenţi, nesupurativi şi fără schimbări a ţesuturilor adiacente, indolori sau puţin sensibili la palpare, cu afectare preponderent simetrică şi situaţi în lanţ. Ganglionii limfatici submandibulari erau tumefiaţi la 99,2% copii : cu dimensiuni pînă la 1 cm în 45,8% cazuri, 2 cm – în 38,4%, 3 cm – în 10%, pînă la 5 cm – în 5% cazuri ; ganglionii laterocervicali – la 95,8%, cervicali posteriori – la 91,7% copii.
Hepatomegalia a fost apreciată în 118 (98,3%) cazuri. Ficatul depăşea rebordul costal drept cu 2-3 cm - la 77 (64,2%) copii, 4-6 cm - la 34 (28,3%) copii.
Splenomegalie de diferit grad s-a apreciat la 80 (66,7%) pacienţi: până la 1cm sub rebordul costal – la 23 (19,2%), 2-3cm – la 39 (32,5%) şi 4-5 cm – la 18 (15%) copii.
Analizele generale a sîngelui în primele zile de internare în staţionar s-au caracterizat prin anemie grI-II la 32 (26,6%) pacienţi, leucocitoza s-a apreciat doar la 44 (36,6%). La majoritatea (61,7%) bolnavilor hemoleucogramele au pus în evidenţă prezenţa limfocitozei cu monocitoză şi limfocite atipice fiind detectate în 70 (58,3%) cazuri. VSH accelerat a fost în 37 (30,8%) cazuri.
Hipertransaminazemia a fost evidenţiată la 35 (29,2%) copii, cu valorile ALAT între 49-150 UI/oră - la 24 (20%), 150-250 UI/oră – la 7 (5,8%), peste 250U UI/oră – la 4 (3,4%) copii. Icterul a fost prezent la 5 (4,2%) pacienţi, iar valorile bilirubinei generale cu predominarea fracţiei directe peste 100 mmol/l s-au înregistrat doar la 1 bolnav.
Diagnosticul de mononucleoză infecţioasă cu virusul Epstein-Barr a fost stabilit în baza datelor clinico-epidemiologice, hematologice şi a investigaţiilor serologice specifice (ELISA), considerîndu-se prezenţa anticorpilor specifici pentru infecţia cu EBV şi absenţa marcherilor serologici ai altor infecţii (CMV, HSV tip 1 şi 2, virusurile hepatitice B şi C, Chlamydia trahomatis şi Toxoplasma gondii). În urma investigaţiilor serologice efectuate la 63 (52,5%) copii s-a determinat prezenţa anticorpilor specifici cître antigenul capsidei virale şi antigenului precoce (VCA IgM, VCA IgG, EA IgG) şi absenţa anticorpilor specifici către antigenul nuclear (EBNA IgG) ; la 7 (5,8%) copii au fost decelaţi anticorpi specifici către antigenul nuclear (EBNA IgG) şi antigenul capsidei virale (VCA IgG) în absenţa VCA IgM, EA IgG ; la 38 (31,7%) s-a apreciat prezenţa anticorpilor specifici către EBNA IgG şi VCA IgG şi/sau VCA IgM şi EA IgG ; la 12 (10%) la prima investigaţie serologică toţi marcherii infecţiei cu EBV au fost negativi. La 8 bolnavi în urma investigaţiei prin PCR în sîngele periferic s-a determinat prezenţa ADN-ului EBV.
Toţi copiii au urmat tratament patogenetic, sindromal şi antibacterian – în 113 (94,2%) cazuri. În 55 (45,8%) cazuri pacienţii au urmat câte o cură de tratament (cu o durată de 5 sau 10 zile) cu α-interferon recombinant (Viferon) în doze corespunzătoare vârstei. În formele severe de MI cu risc de obstrucţie a căilor respiratorii şi splenomegaliei marcate 32 (26,7%) pacienţi au urmat tratament cu corticosteroizi (prednizolon, dexametazon) în doze de 1-2 mg/kg/zi, 3-5 zile.
La momentul externării din staţionar limfadenopatia submandibulară era prezentă la 119 (99,1%), predominînd dimensiunile 0,5 cm – la 74 (61,7%), 1 cm – la 37 (30,8%), 2 cm – la 8 (6,6%) copii. Ganglionii laterocervicali măriţi se determinau la 112 (93,3%), cei cervicali posteriori – la 109 (90,8%) bolnavi. Hepatomegalia la externare persista la 113 (94,1%) copii, la 1 cm sub rebord costal drept în 27 (22,5%), 2-3 cm – în 81 (67,5%), 3-5 cm – în 5 (4,1%) cazuri. Splenomegalia în dinamică persista la 47 (39,2%) copii, cu 1 cm sub rebord costal stîng la 25 (20,8%), cu 2 cm la 11 (9,2%), cu 3-5 cm la 11 (9,2%) bolnavi.
Este necesar de menţionat că, la externare în analiza generală a sîngelui, în 66 (55%) cazuri persista limfocitoza, cu prezenţa limfocitelor atipice la 49 (40,8%) bolnavi (tabelul 1). Hipertransaminazemia la momentul externării se evidenţia la 9 (7,5%) copii, cu valorile transaminazelor peste 150 UI/oră doar la un pacient.
Tabel 1.Modificările în analiza generală a sîngelui la copiii cu MI incluşi în studiu
Parametrul hematologic/ momentul testării
|
La momentul internării în staţionar
|
La momentul externării din staţionar
|
n
|
%
|
n
|
%
|
Anemie
|
32
|
26,6
|
21
|
17,5
|
Leucocitoză
|
44
|
36,6
|
10
|
8,3
|
Normocitoză
|
76
|
63,3
|
110
|
91,7
|
Limfocitoză
|
74
|
61,7
|
66
|
55
|
Limfocite atipice
|
Prezente
|
70
|
58,3
|
49
|
40,8
|
10-30%
|
16
|
13,3
|
18
|
15
|
30-50%
|
54
|
45
|
31
|
25,8
|
Neutrofilie
|
19
|
15,8
|
-
|
-
|
VSH
|
Normal
|
83
|
69,2
|
101
|
84,2
|
Accelerat
|
37
|
30,8
|
19
|
15,8
|
Evoluţia bolii la toţi pacienţii a fost benignă. Durata medie de spitalizare a fost de 10,5 zile ( între 6 – 29 zile).
În catamneză (la 1, 3 şi 6 luni după externare) au fost supravegheaţi 26 convalescenţi. Peste o lună după externare adenopatia generalizată (preponderent laterocervicală cu dimensiuni pînă la 0,5-1,0 cm) era prezentă la 23 copii; hepatomegalie moderată (1-3 cm sub rebordul costal) – la 21 copii ; splenomegalie – la 10 copii. După 3 lini din momentul externării poliadenopatia era prezentă – la 19 bolnavi, hepatomegalie - la 16 pacienţi, splenomegalie – la 2 copii. După 6 luni doar în cazuri unice s-a apreciat poliadenopatie, hepatomegalie, splenomegalie. Hemoleucogramele efectuate în catamneză s-au caracterizat prin normocitoză la toţi pacienţii. Limfocitoză s-a păstrat pînă la 3 luni de catamneză la majoritatea bolnavilor, limfocite atipice fiind depistate în cazuri unice, după 1 lună din momentul externării. Peste o lună după externare indicii transaminazelor au revenit la valori normale.
La examenul serologic specific (determinarea anticorpilor specifici anti EBV) efectuat în dinamică la 26 copii supravegheaţi, la 3 şi 6 luni, au dispărut marcheri caracteristici pentru perioada acută a bolii (EBV VCA IgM, EBV EA IgG) şi au apărut anticorpi caracteristici perioadei de convalescenţă (EBV VCA IgG şi EBV EBNA IgG).
Discuţii
Conform autorilor (Burke A. Cunha ), în ţările dezvoltate morbiditatea prin MI atinge cifre maxime în grupurile de vîrstă 15 – 19 ani. Incidenţa medie anuală prin MI la copiii pînă la 10 ani constituie 2-4 cazuri la 100.000 populaţie, iar la adolescenţi cu vîrsta între 15-19 ani atinge nivelul de 345-671 la 100.000 populaţie. Datele, care elucidează situaţia în ţările aflate în perioada reformelor economice, denotă o trecere prin infecţia cu virusul Epstein-Barr la o vârstă mai fragedă şi respectiv o seroprevalenţă mai înaltă la marcherii acestei infecţii. În ţările Americei Latine, Africei Centrale, Asiei de Sud ponderea primoinfecţiei cu EBV la copiii cu vîrsta pînă la 4 ani atinge nivelul de 80-90%. Astfel, în Rusia prezenţa anticorpilor specifici către EBV se determină la 60% copii pînă la 2 ani şi 80-90% adulţi, iar incidenţa maximă a mononucleozei infecţioase se înregistrează în grupul de vîrsta între 2-5 ani – 43,8%, preponderent la copiii ce frecventează colectivităţi (15). Conform datelor Бобровицкая А.И. MI la copii până la 7 ani s-a determinat în 70,5% cazuri, iar la cei peste 7 ani – în 29,5% cazuri (10). Conform autorilor americani (Schooley R.T., Burke A. Cuhna) doar în 5% cazuri se poate stabili un contact epidemiologic cu bolnavi infecţioaşi (5). Astfel, structura de vîrstă a morbidităţii prin MI la copii în RM respectă legităţile urmărite în alte ţări cu acelaşi statut socio-economic.
Datele prezentate de autorii ucraineni (Харченко Ю.П.) demonstrează prezenţa sindromului astenic în 97,5% cazuri, febrei în 98,13%, respiraţiei nazale dificile în 80,63%, vomă în 6,88%, erupţii maculo-papuloase în 20,63% cazuri (16). Conform informaţiei prezentate de autorii americani (Mark H. Ebell) fatigabilitate este depistată în 93% cazuri, febră în 93% şi respiraţie nazală dificilă în 60-68% cazuri, rach maculo-papulos este detectabil în 13-15% cazuri (8). Datele obţinute în urma studiului nostru corespund cu rezultatele studiilor din alte ţări.
Conform studiului efectuat în Rusia de către Бобровицкая А.И. şi coautorii amigdalită pultacee a fost observată la toţi pacienţii, amigdalită foliculară la 17,3% bolnavi, amigdalită lacunară la 75,4% şi necrotice la 7,3% pacienţi (10). Autorii din SUA (Schooley R.T.) cît şi cei din Ucraina (Харченко Ю.П.) prezintă date conform cărora amigdalită cu depuneri purulente a fost depistată la 83,75% pacienţi, inclusiv în 4,48% cazuri – amigdalită pseudomembranoasă. Rezultatele obţinute de noi reflectă aceiaşi situaţie. Poliadenopatia generalizată a fost remarcată în 93-95% cazuri în sursele tuturor autorilor străini (5, 8, 9, 16). Sindroamele menţioanate au fost urmărite cu aceiaşi regularitate şi de către noi, în studiul prezentat. Autorii din Rusia (Родионова О.В. şi Бобровицкая А.И.) denotă prezenţa hepatomegaliei la bolnavii cu MI în 59,0% cazuri (10, 14), iar studiile efcuate de Харченко Ю.П. din Ucraina determină prezenţa hepatomegaliei în 79,38% cazuri (18). Autorii georgieni (Murray P.R., Rosenthal K.S.) au apreciat prezenţa splenomegaliei în 50% cazuri (9). În studiul nostru, hepatomegaia s-a depistat la 92,5 %, splenomegalia – 66,7%, mai frecvent decît la autorii citaţi. Aceşti pacienţi au fost examinaţi la marcherii hepatitelor virale (VHB, VHC, VHA), rezultatele fiind negative.
Autorii ucraineni (16) determină prezenţa în analiza generală a sângelui a anemiei în 12,5% cazuri, leucocitozei pînă la administrarea terapiei cu antibiotice în 72,5% cazuri, iar după începerea terapiei antibacteriene în 41% cazuri, limfocitoza a fost observată la 94,38% copii, limfocite atipice fiind detectate în 95,63% cazuri. VSH accelerat a fost la 52,54% pacienţi (18). În cazul studiului efectuat de noi leucocitoza în hemoleucograme s-a observat mai rar, fapt care poate fi cauzat de internarea tardivă a pacienţilor în staţionar (după 7 zile din debutul bolii s-a internat în staţionar 34,2%).
Conform datelor autorilor ruşi (11, 13, 16) valorile crescute a transaminazelor au fost puse în evidenţă la 22,8% copii. Aceste cifre sunt confirmate şi de rezultatele examenelor efectuate de noi (hipertransaminazemie a fost evidenţiată la 29,2% copii). Autorii americani (9) denotă prezenţa icterului la aproximativ 5% pacienţi. Rezultatele studiului nostru denotă prezenţa hiperbilirubinemiei la 4,2% pacienţi, ce respectă legităţile depistate în alte ţări.
În studiul prezentat de autorii (Харченко Ю.П., Проскурiна Г.О.) au fost examinate particularităţile evoluţiei MI la copiii din regiunea Пiвдня Украiни (supravegheaţi şi trataţi în condiţii de ambulator şi staţionar), care au avut evoluţie uşoară la 10,43% copii, gravitate medie – la 71,88% şi gravă – la 17,69% copii (16). În cazul studiului nostru maladia a avut o evoluţie gravă mai frecvent, acest fapt poate fi explicat prin specificul lotului de examinare, unde s-au inclus doar copiii care au avut indicaţii pentru terapie în condiţii de staţionar.
Conform autorilor americani în cazul reacţiilor serologice efectuate pentru determinarea anticorpilor heterofili, reacţii fals-pozitive se înregistrează în 25-50% cazuri la copii cu vîrsta pînă la 5 ani şi în 10% cazuri la adulţi (1, 3, 4, 5, 8, 9). Aceste date şi incidenţa maximală a MI la copiii preşcolari impun examinarea serologică la marcherii specifici către EBV.
Sursele de specialitate accentuiază importanţa efectuării investigaţiilor serologice cu determinarea anticorpilor specifici anti EBV. Conform (1, 3, 4, 5), în circa 75%-90% agentul etiologic al maladiei este virusul Epstein-Barr, iar în 20% - cytomegalovirusul. Anticorpi specifici apar contra principalelor antigene EBV, dar timpul apariţiei şi semnificaţia lor e diferită. Anti VCA IgM apar precoce, din prima săptămînă de boală şi denotă primoinfecţia EBV. Anti VCA IgG de asemeni apar precoce în cazul primoinfecţiei cu EBV, dar se păstrează în titre moderate toată viaţa. În 70% cazuri în primele săptămâni de MI se determină anti EA IgG care dispar repede, dar pot reapărea în cazul reactivării infecţiei EBV latente. Anti EBNA IgG apar tardiv şi persistă toată viaţa. Apariţia acestor anticorpi la un bolnav care anterior a fost pozitiv anti VCA şi negativ anti EBNA dovedeşte o primoinfecţie EBV recentă (seroconversia) (1, 3, 4, 5). În cazul studiului nostru la prima investigaţie serologică în 10% cazuri toţi marcherii infecţiei cu EBV au fost negativi.
Mark H. Ebell propune următorul algorit de diagnostic în cazurile suspecte pentru mononucleoză infecţioasă (figura 3).
Sursele altor studii efectuate (10,14) denotă prezenţa hepatomegaliei la momentul externării la în aproximativ 70% copiii. Datele obţinute în studiul nostru denotă o persistenţă mai frecventă a hepatomegaliei (94,1%), ceea ce se poate explica prin durata spitalizării relativ scurtă (7-8 zile). Analizele generale a sîngelui efectuate la externare din staţionar conform altor autori (10, 14) se caracterizau prin menţinerea limfocitozei la 51,5% pacienţi, cu prezenţa limfocitelor atipice în 17,4% cazuri, cu confirmarea datelor obţinute în studiul efectuat de noi. Parametrii biochimici reveneau la normă spre finele săptămînii a doua din momentul îmbolnăvirii, aceste date fiind relatate şi de alţi autori (10, 14).
Concluzie
Mononucleoza infecţioasă la copiii de vîrstă preşcolară incluşi în studiu s-a manifestat prin sindroame clinice tipice (febră, poliadenopatie generalizată, amigdalită, hepatosplenomegalie) şi date hematologice caracteristice, evoluînd în forme medii (78,3%) şi grave (21,7%), cu sporirea numărului de cazuri în lunile reci ale anului.
|
Figure 3. Algorithm for the management of suspected infectious mononucleosis. (IM = infectious mononucleosis; GABHS = group A beta-hemolytic streptococcus; VCA = viral capsid antigen; EBV = Epstein-Barr virus)
|
Bibliografia
-
“The Increasing Importance of Cytomegalovirus, Epstein-Barr Virus and the Human Herpesviruses Types 6, 7 and 8” Recommendations from the International Herpes Management Forum, 1995, 34 p.
-
Bîrca L., Rusu G., Spânu C., Prisacari V., Cornilov S., "Opţiuni de perfecţionare a criteriilor de diagnostic în mononucleoza infecţioasă la copii" în "Analele Ştiinţifice a USMF “N.Testemiţanu”", ediţia V, volumul III, 2004.
-
Glenna B Winnie, "Mononucleosis and Epstein-Barr Virus Infection", eMedecine Journal, 2002, Volum 3, Number 4.
-
Gregory A. Storch "Diagnostic Virology" Clinical Infectious Diseases 2000; 31:739-751.
-
Schooley RT. Epstein-Barr virus (Infectious mononucleosis). Chapter 128 in Mandell GL, Bennett JE, Dolir R – Principles and practice of infecious diseases. Fift edition, 2000, p. 1599-1613.
-
Spinu C., Birca L., Vutcariov V., et al. “Seroprevalence of herpesviruses in blood donors from the Republic of Moldova» IHMF Annual Meeting Abstracts • HERPES 11:1 2004.
-
Grotto I, Mimouni D, Huerta M, Mimouni M, Coher D, Robin G, et al. „Clinical and laboratory prezentation of EBV positive infecţious mononucleosis in young adults.” Epidemiol Infect. 2003; 131: 683-9.
-
Mark H. Ebell, M.D., M.S., „Epstein-Barr Virus Infectious Mononucleosis”, American Family Physician, octomber 1, 2004, p.1289-1299
-
Murray P.R., Rosenthal K.S., Kobayashi G.S. and Pfaller M.A., „Infectious mononucleosis”, MEDICAL MICROBIOLOGY, 3rd Edition. p.430-434
-
Бобровицкая А.И., Кучеренко Н.П., Бемомеря Т.А., "Общий реактивный потенциал при поражении печени у детей с инфекционным иононуклеозом"// www.medsocium.com/
-
Зайцева И.А., Зрячкин Н.И.: "Клиническая картина и результаты лаб.-инструм. исследования больных инфекционным мононуклеозом" Матер. I Конгресса педиатров-инфекционистов России «Акт. Вопросы инфекционной патологии у детей»-М.,2002.-С. 55-56.
-
Краснова Е.И., Васюнин А.В., Никифорова Н.А.: "Клиника и диагностика инфекционного мононуклеоза у детей грудного возраста" Детские инфекции - 2004.- № 1.-С. 6-10.
-
Малашенкова И.К., Дидковский Н.А., Сарсания Ж.Ш. "Клинические формы хронической Эпстайна-Бара вирусной инфекции: вопросы диагностики и лечения", Лечащий врач. 2003. №9.
-
Родионова О.В., Аксенов О.А., Букина А.А., "Инфекционный мононуклеоз: клиника, новые подходы к диагностике и терапии у детей"//Рос. Вестн. Перинатологии и педиатрии.- 2001.-№ 1.-с.56-61
-
Симованьян Э.Н., Денисенко В.Д., Сарычев А.М., " Хроническая инфекция вируса Эпстайна-Бара у детей: современные аспекты диагностики и лечения", Педиатрия – приложение к Consilium medicum, том 08/№ 2/2006
-
Харченко Ю.П., Михайлова А.М., Проскурiна Г.О., "Клiнiко-епiдемiологiчнi особливостi iнфекцiйного мононуклеозу у дiтей Пiвдя Украiни"// Одес. Мед. Журнал. -2005. № 5.- с.82-84
INFECŢIA ROTAVIRALĂ – PARTICULARITĂŢI CLINICO-EPIDEMIOLOGICE ŞI OPŢIUNI DE PROFILAXIE
Ludmila Bîrca, Constantin Spînu, Galina Rusu, Vasile Sohoţchi, Radu Cojocaru,
Stela Gheorghiţa, Tatiana Juravliov
Centrul Naţional Ştiinţifico-Practic de Medicină Preventivă MS RM
Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Summary
Rotavirus infection – clinical and epidemiological features, option of prevention
In this paper is described the clinical and epidemiological aspects of rotavirus infection at children Rotavirus vaccines are entering a new stage of deployment toward the goal of reducing morbidity and mortality attributed to rotavirus infection.
Rezumat
Sunt elucidate particularităţile clinico-epidemiologice ale infecţiei rotavirale în Republica Moldova la copii şi posibilităţile implementării vaccinului rotaviral pentru a reduce morbiditatea şi mortalitatea prin infecţia rotavirală.
Actualitatea temei
Boala diareică acută (BDA) prezintă o problemă importantă de sănătate publică pentru întreaga lume, îndeosebi pentru ţările în curs de dezvoltare. Anual sunt înregistrate circa 1000 mln cazuri de îmbolnăvire şi 4 mln cazuri letale la copii sub 5 ani, cauzate de maladiile menţionate. Fiecare copil din acest grup de vârstă face anual, în medie, câte 5 epizoade de diaree. Odată cu vârsta ponderea acestei afecţiuni scade substanţial. În Republica Moldova anual se înregistrează în medie 10 mii cazuri de BDA cu etiologie nedeterminată, inclusiv cazuri letale la copii până la 5 ani. În ultimii ani se observă o creştere a morbidităţii atât prin boli diareice acute cu etiologie determinată (cu 19%) cât şi prin cea cu etiologie nedeterminată (cu 12%).
Rotavirusul (RV) este unul din cei mai importanţi agenţi cauzal ai bolii diareice acute deshidratante şi este implicat în 12,0-71,0% din cazurile de gastroenterită acută spitalizate. În ţările dezvoltate rotavirusurile cauzează de la 1/3 până la 1/2 din toate diareile grave. Astfel, în SUA anual se înregistrează circa 3 mln cazuri de infecţie rotavirală (IRV), ceia ce cauzează 67 mii spitalizări (250 mii zi/pat) şi mai mult de 100 cazuri de decese.
În ţările în curs de dezvoltare această problemă este mai gravă, dar mai puţin studiată. Conform datelor De Zoysa şi Feachem în aceste ţări rotavirusurile sunt responsabile de circa 30% din decesele cauzate de boala diareică acută la copiii între 6-24 luni, în pofida faptului, că cota parte a IRV în etiologia diareilor acute este mai joasă. Anual în lume mor din cauza IRV circa 873 mii copii.
Rotavirusurile fac parte din familia Reoviridae şi au un aspect morfologic caracteristic: o zonă centrală de la care radiază “spiţe de roată”, aspect ce a determinat denumirea virusului (denumirea de “Rotavirus” a fost propusă de către Flewett, Bryden şi coautori (1971). Virionii (65-75 nm) au o structură icosaedrică, iar genomul conţine ARN dublu-catenar răsucit, format din 11 segmente cu greutate moleculară de 0,2-2,2x106 daltoni. Rotavirusurile au un miez central (“core”) şi capsidă externă, care conţine 2 proteine: proteina virală 4 (VP4) şi proteina virală 5 (VP5). Proteina VP4 formează spiţele, are o greutate moleculară de 88-kDa, acţionează ca hemaglutinină şi conţine 2,5% din masa virală. Acţiunea ei constă în asigurarea penetrării virusului în celule. VP7 este o glicoproteidă formată din 12 tipuri (G) cu greutate moleculară de 37 kD şi conţine 30% din masa virusului. Rotavirusurile sunt în prezent clasificate în funcţie de: 1) antigenele din capsida interioară VP6 (determinanta de grup şi subgrup); 2) antigenele din capsida externă (determinanta serospecificităţii); 3) antigenele din capsida externă VP4 (determină serospecificitatea şi virulenţa); 4) gradul de migrare electroforetică în gel de poliacrilamidă al genomului viral. La moment este stabilită prin teste serologice existenţa grupurilor A,B,C,D,E,G,F de rotavirusuri. Pentru om sunt patogene rotavirusurile din grupurile A, B şi C, iar cele mai multe cazuri sunt determinate de grupul A. Rotavirusurile din grupul A sunt clasificate în două subgrupe: I şi II şi mai multe serotipuri. Epitopii situaţi pe VP7 permit clasificarea RV din grupul A în cel puţin 6 serotipuri (G1-4; 8 şi 9), iar cei situaţi pe VP4 determină serospecificitatea de tip P. Serotipul G1 a fost clasificat în monotipuri şi subtipuri. Nucleul de ARN al RV poate fi separat electroforetic în 11 benzi dinstincte, fiecare corespunzând unei singure gene. Virusul poate fi neutralizat de compuşii clorului (clor dioxid) şi de acizi, dar este rezistent la dezinfectanţii uzuali şi la temperaturi scăzute, putând persista mult timp pe diferite suprafeţe, pe mâini, în apa potabilă sau reziduală, ceea ce explică frecvenţa îmbolnăvirilor.
În Republica Moldova studii privind incriminarea rotavirusurilor în etiologia diareilor acute la copii au început în anii 1989-1990, determinându-se incidenţa IRV în structura bolii diareice acute etiologic nedeterminate la copii sub 3 ani – 30,8%, conform datelor Centrului Naţional Ştiinţifico-Practic de Igienă şi Epidemiologie.
Material şi metode
Un alt studiu, mai recent a fost efectuat în baza catedrelor Boli infecţioase la copii (şef catedră d.ş.m., conf .universitar Galina Rusu) şi Epidemiologie (şef catedră profesor universitar, d.h.ş.m., Viorel Prisacaru) a Universităţii de Stat de Medicină şi Farmacie “Nicolae Testemiţanu” (rector - academician al AŞM, profesor universitar, d.h.ş.m., Ion Ababii), Centrului Naţional Ştiinţifico-Practic de Medicină Preventivă (director general d.ş.m., conf.univ., Ion Bahnarel) – Laboratorul Virusologie Generală (cond. şt. - profesor universitar, d.h.ş.m., Constantin Spînu), Spitalului Clinic Municipal de Boli Infecţioase la Copii (medic-şef – d-na Maria Neaga), secţiei de boli diareice acute a Spitalului Clinic de Copii a Ministerului Sănătăţii al Republicii Moldova “Emilian Coţaga” (medic-şef – d.ş.m., d-l Gh. Grosu) în perioada anilor 1992-2000. Studiul a inclus 2289 bolnavi cu boală diareică acută (BDA) internaţi în instituţiile medicale sus-numite în primele 1-2 zile ale bolii. În afară de bolnavii nominalizaţi mai sus, în februarie-martie 2001 au mai fost examinaţi 25 copii cu IRV în focarul epidemic din satul Hârboveţ-Vechi, judeţul Chişinău. Copiii au fost examinaţi după o schemă standard, inclusiv anamnesticul vieţii şi al maladiei, datele epidemiologice, tabloul clinic, datele paraclinice. Diagnosticul de mono IRV se baza pe debutul acut al bolii, absenţa incidentelor de boală diareică acută timp de o lună până la îmbolnăvirea în cauză; depistarea în primele zile ale bolii a antigenului rotaviral în materiile fecale a pacienţilor prin reacţia de latex-aglutinare (Pastorex Rotavirus, Sanofi Diagnostics Pasteur, Franţa). Examenul bacteriologic al materiilor fecale, efectuat în aceeaşi termeni era reprezentat prin trei coproculturi negative.
Diagnosticul de mixt IRV era de asemenea determinat de debutul acut al bolii, absenţa incidentelor de boală diareică acută timp de o lună până la îmbolnăvirea în cauză, depistarea în primele zile ale bolii a antigenului rotaviral în materiile fecale a pacienţilor prin reacţia de latex-aglutinare. La o parte din pacienţi s-a apreciat o creştere mai mult de 4 ori a titrului anticorpilor antirotavirali în RIHAI, RCOASS, reacţia de inhibare a latex-aglutinării, RICOA. Examenul bacteriologic al materiilor fecale, efectuat în aceeaşi termeni, punea în evidenţă enterobacterii patogene în monocultură sau în asociaţii ori enterobacterii condiţionat patogene în titre mai mari de 10 într-un gram de materii fecale.
Rezultatele obţinute
În rezultatul studiului nominalizat s-a determinat, că infecţia rotavirală în Republica Moldova în structura bolii diareice acute la copiii spitalizaţi a avut o pondere de 16,3%, realizându-se în mono (6,2%) şi mixt (10,1%) IRV, ultima asociată mai frecvent cu Shigella sonnei, Shigella flexneri, Salmonella Typhimurium. Din punct de vedere epidemiologic IRV s-a realizat preponderent sporadic, prin mecanismul fecalo-oral, mai frecvent pe cale habituală, de la persoane bolnave de IRV (mame şi copii) şi a demonstrat o incidenţă maximă în perioada rece a anului, la copiii în vârstă de până la 3 ani, independent de sex. Monoinfecţia rotavrală la copii mici (1-3 ani) prezenta un tablou clinic tipic (debut acut prin febră, vome, diaree cu scaune apoase, albicioase, fără incluziuni patologice, cu sindrom respirator discret şi o progresie a semnelor de bază ale maladiei în primele 2-3 zile ale bolii), ceea ce în perioada rece a anului a permis să fie suspectată la examenul primar al pacientului, cu confirmarea paraclinică ulterioară. Monoinfecţia rotavirală la sugari s-a remarcat prin particularităţi clinice şi de evoluţie specifice – scaune diareice mai frecvente, la circa 1/2 din pacienţi cu mucus în cantităţi mici, durata diareei depăşind pe cea la copiii mai mari de un an, febră şi semne de deshidratare mai severe şi mai durabile, predominarea formelor medii şi grave ale bolii. Au fost confirmate importanţa primordială a terapiei de rehidratare orală şi absenţa efectului pozitiv al antibioticelor în tratamentul monoinfecţiei rotavirale, concomitent revizuindu-se principiile antibioticoterapiei în cazul de mixtinfecţie a infecţiei rotavirale cu Enterobacterii patogene (1, 2 ,4, 6).
Discuţii
În ultimii ani oficial se înregistrează cazuri unice de infecţie rotavirală (a.2006 – 1caz, a.2007 - 19 cazuri), fapt care nu reflectă răspândirea reală a patologiei, şi în acelaşi timp pune în evidenţă prezenţa unor probleme majore legate de diagnosticul acestei maladii, ceea ce necesită organizarea unui sistem complex de diagnostic de laborator al bolilor diareice, concomitent cu optimizarea supravegherii epidemiologice acestor maladii, care va crea posibilităţi noi de identificare a agentului cauzal al infecţiei rotavirale şi efectuarea complexului de măsuri profilactice şi antiepidemice, inclusiv prin imunoprofilaxia specifică.
Necesităţile în crearea vaccinurilor rotavirale noi în lume, condiţionează importanţa evaluării răspândirii acestei infecţii, estimării corecte a morbidităţii şi letalităţii asociate cît şi impactul social cauzat de boală printre copiii sugari şi de vârstă fragedă (3). Astfel, devine necesară implementarea sistemului de supraveghere epidemiologică de sentinelă în condiţiile de spital, pentru determinarea ponderii morbidităţii prin infecţii rotavirale printre copii de vârstă până la 5 ani, care va permite aprecierea eficacităţii economice şi necesităţii de implementare a vaccinului rotaviral în programul de imunizări. Astfel de sisteme au fost deja implementate în şapte ţări ale Europei de Est (8), rezultatele obţinute fiind în fond comparabile (tabelul 1).
Tabelul 1. Frecvenţa depistării antigenului rotaviral în materiile fecale ale copiilor de vârstă până la 5 ani în ţările Regiuni Europene, anii 2005-2007
Ţara
|
Numărul de centre
|
Perioada de investigare
|
Nr probe investigate
|
Depistat rotavirus
|
Nr absolut
|
%
|
Azerbaijan
|
Baku (2 spitale)
|
12/06–9/07
|
883
|
208
|
24
|
Georgia
|
Tbilisi
|
12/06–9/07
|
411
|
160
|
39
|
Kyrgyzstan
|
Bishkek, Osh
|
1/05–6/07
|
3578
|
898
|
25
|
Tajikistan
|
Dushanbe
|
12/06–9/07
|
465
|
130
|
28
|
Ukraine
|
Kiev, Odessa
|
12/06–9/07
|
1495
|
660
|
44
|
Uzbekistan
|
Tashkent, Bukhara
|
1/05–12/06
|
3550
|
1050
|
30
|
Total
|
10
|
|
10382
|
3106
|
30
|
Rezultatele obţinute în rezultatul implementării acestei sisteme şi în alte regiuni ale lumii denotă date asemănătoare şi constată, că circa 1/3 – sau în unele regiuni chiar o jumătate din cazurile de diarei acute la copiii până la 5 ani spitalizaţi sunt provocate de rotavirusuri (tabelul 2).
Tabelul 2. Frecvenţa depistării antigenului rotaviral în materiile fecale ale copiilor de vârstă până la 5 ani în unele regiuni ale lumii, anii 2005-2007
Regiunea
|
Perioada de investigare
|
Nr probe investigate
|
Depistat rotavirus
|
Nr absolut
|
%
|
Africa
|
6/06–5/07
|
2114
|
975
|
46
|
America
|
2006
|
8926
|
3834
|
43
|
Middle East
|
2005–07
|
12898
|
5172
|
40
|
Southeast Asia
|
2005–07
|
15826
|
6180
|
39
|
Western Pacific
|
2005–07
|
11185
|
4203
|
38
|
Organizaţia Mondială a Sănătăţii (OMS) recomandă includerea vaccinului rotaviral în Programele de imunizare naţionale în ţările sau regiunile, unde infecţia rotavirală are un impact considerabil asupra sistemului de sănătate publică. Vaccinul rotaviral este un instrument important pentru controlul BDA, care influienţează ultima de rînd cu alimentaţia naturală a sugarului, rehihdratarea orală, măsurile de igienă sanitară. Totuşi, prevenirea BDA prin vaccinare este cea mai bună metodă pentru a reduce mortalitatea provocată de infecţia rotavirală. La moment în lume există două vaccinuri vii, atenuate, fabricate de către GlaxoSmithKline (GSK) - Rotarix® şi de către Merck & Co - RotaTeq®, care au demonstrat eficacitate şi siguranţă în studii clinice mari, multicentrice, randomizate, efectuate în America de Nord, ţările Americii Latine şi Uniunii Europene pe un eşantion de circa 60000 copii. Vaccinul se aplică oral, în trei doze consecutive, prima fiind administrată la vîrsta 6-12 săptămîni. Ambele vaccinuri sunt considerate în egală măsură ca eficacitate şi siguranţă şi produc 90-100% protecţie contra infecţiei rotavirale severe şi circa 74-85% protecţie contra infecţiei rotavirale de oricare severitate (7).
Astfel, în scopul determinării ponderii morbidităţii prin infecţii rotavirale printre copii de vârstă până la 5 ani, în Republica Moldova, începând cu 1 iunie 2008 conform ordinului MS RM nr.252 din 20.06.2008 s-a început implementarea sistemului de supraveghere epidemiologică sentinelă la infecţia rotavirală în conformitate cu protocolul de bază al OMS de apreciere a impactului gastroenteritelor cauzate de rotavirusuri. Ca bază clinică pentru efectuarea cercetărilor a fost selectat Spitalul clinic municipal de boli infecţioase pentru copii, mun.Chişinău. Pentru efectuarea investigaţiilor de laborator în cadrul realizării sistemului de supraveghere epidemiologică de sentinelă a infecţiilor rotavirale este antrenat laboratorul microbiologic al Centrului epidemiologia bolilor extrem de periculoase şi combaterea bioterorismului, Centrul Naţional Ştiinţifico-Practic de Medicină Preventivă.
Concluzie
Datele obţinute în rezultatul implementării sistemului de supraveghere epdemiologică sentinelă la infecţia rotavirală în conformitate cu protocolul de bază al OMS vor permite a determina ponderea infecţii rotavirale printre copii de vârstă până la 5 ani şi necesitatea implementării vaccinului rotaviral în programul naţional de imunizări pentru Republica Moldova.
Bibliografie
-
Evoluţia infecţiei rotavirale la copii \\ Materialele simpozionului bilateral de epidemiologie Republica Moldova-România “Boala diareică acută cu etiologie nedeterminată”, Chişinău, 1995, p. 96-99 (L. Bîrca, C.Spânu, G. Rusu, V. Evtodienco, A. Cotelea, N. Vacaraş).
-
Infecţia rotavirală la copii – particularităţi clinice, de evoluţie, diagnostic, tratament \\ Recomandări metodice, Chişinău, 2000, p.37 (coaut.: G. Rusu, C. Spânu, V. Vutcariov, P. Scoferţa, E. Antohi).
-
Osamu Nakagomi and Nigel A. Cunliffe Rotavirus vaccines: entering a new stage of deployment Current Opinion in Infectious Diseases 2007, 20:501–507
-
Rotavirus infection in children \\ XXIII Semaine Medicale Balkanique, Istambul, 1994, p.48 (coaut.: G. Rusu, C.Spânu, V.Vutcariov).
-
Ruiz-Palacios GM, Perez-Schael I, Velazquez FR, et al. Safety and efficacy of an attenuated vaccine against severe rotavirus gastroenteritis. N Engl J Med 2006; 354:11–22.
-
Studiu comparativ în infecţia rotavirală separată şi mixtă \\ Simpozionul “Sanofi Diagnostics Pasteur”, Chişinău, 1999, p. 117 (G. Rusu, L. Bîrca, C. Spânu, E. Antohi, M. Neaga, A. Roslicenco).
-
Timo Vesikari, M.D., David O. Matson, M.D., Ph.D., Penelope Dennehy, M.D., Pierre Van Damme, et al. Safety and Efficacy of a Pentavalent Human–Bovine (WC3) Reassortant Rotavirus Vaccine, N Engl J Med 2006; 354:23-33.
-
Van Damme P, Van der Wielen M, Ansaldi F, et al. Rotavirus vaccines: considerations for successful implementation in Europe. Lancet Infect Dis 2006; 6:805–812.
CARACTERISTICA ERIZIPELULUI ÎN DEPENDENŢĂ DE LOCALIZAREA PROCESULUI ŞI FORMELE CLINICE
Liviu Iarovoi, Constantin Andriuţă, Octavian Sajen, Irina Rusu, Lilia Cojuhari
Catedra Boli infecţioase, tropicale şi parazitologie medicală
Summary
Characteristics of erysipel in relation to the localization of the process and clinical forms
Streptococcal infections are widely spread in human population. Although usually it has no severe complications, erysipel, has a sufficiently high incidence and this is why this disease represents the object of various scientific researches. Study of evolutional pecularities of this streptococcal disease is justified by frequent relapses which affect the patient, and also by the socio-economical impact of this illness. The study includes 30 patients with erysipel. This study aims to analyse the interdependence between the clinical type of the disease, localization of erysipel and its severity.
Rezumat
Infecţiile streptococice sunt foarte răspândite în rândurile populaţiei umane. Deşi în mod obişnuit nu lasă complicaţii grave, erizipelul, are o incidenţă înaltă pentru a prezenta obiectul multor cercetări ştiinţifice. Studiul particularităţilor evolutive ale acestei infecţii streptococice este justificat de recăderile frecvente ce se înregistrează la pacienţi, precum şi de impactul socio-economic al maladiei. În studiu au fost incluşi 30 bolnavi de erizipel. Scopul lucrării constă în studierea corelaţiilor dintre formele clinice, localizarea procesului şi gravitatea acestuia.
Actualitatea temei
Actualmente erizipelul are o răspândire ubicvitară, cu caracter sporadic şi reprezintă o problemă extrem de importantă atât în plan medical, cât şi în cel social. Datele statistice indică că frecvenţa formelor grave şi a complicaţiilor lor nu au o tendinţă spre micşorare [8, 12, 21]. Totodată, după părerea unor autori, se constată o majorare a morbidităţii, a frecvenţei complicaţiilor şi a recidivelor, erizipelul ocupând al doilea loc după amigdalite, conform cazurilor de streptococoze înregistrate [1, 2, 4, 9, 13, 19]. Cronicizarea procesului favorizează dezvoltarea patologiilor vasculare şi limfatice cu o posibilă invalidizare [15]. În unele estimări se demonstează o incidenţă variată (în dependenţă de regiunea geografică), dar oricum sporită, care oscilează de la 10 la 200 cazuri la 100 000 populaţie anual [5, 17]. Referitor la diverse zone climaterice ale fostei U.R.S.S., morbiditatea prin această infecţie constituie 12 – 30 cazuri la 100 000 locuitori [7]. Cota parte a daunei economice cauzate de erizipel constitue peste 10% din totalul de streptococoze [14].
Cele expuse mai sus justifică efectuarea unui studiu, ce ar stabili dependenţa formelor clinice ale erizipelului de localizarea procesului, deoarece datele bibliografice sunt contradictorii şi într-un număr mic.
Obiectivele lucrării
Studierea formelor clinico-evolutive ale erizipelului în dependenţă de localizarea procesului patologic.
Material şi metode de cercetare
Au fost supravegheaţi 30 bolnavi, internaţi la IMSP Spitalul Clinic de Boli Infecţioase „T.Ciorbă” cu diagnosticul clinic de erizipel, stabilit în baza datelor anamnestice, epidemiologice, clinice şi de laborator. Toţi bolnavii erau adulţi, cu vârsta cuprinsă între 26-77 ani, media constituind 58,3 ani, femei fiind 23 (76.7%), bărbaţi 7 (23,3%). Media zilei-pat a bolnavilor spitalizaţi constituind 7,96. Din toţi bolnavii supravegheaţi: 16 (53,3 %) au suportat erizipelul primar iar 14 (46,7%) -cel recidivant.
Rezultate obţinute şi discuţii
Din toţi bolnavii: 24 (80%) au suportat forma eritematoasă de erizipel, 3 (10%)-eritemo-buloasă, 1 (3,3%) eritemo-hemoragică şi 2 (6,7%)-bulo-hemoragică.
Erizipelul a fost localizat la 19 (63,3%) pacienţi pe membrele inferioare şi la 11 (36,7%)- pe faţă. La 6 (20%) pacienţi s-a constatat forma uşoară de erizipel, la 22 (73.3%) cea medie şi la 2 (6,7%) - cea gravă (figura 1).
Figura 1. Ponderea formelor de gravitate ale erizieplului la bolnavii supravegheaţi
De menţionat că prevalarea formelor medii de erizipel au mai depistat şi A.Danilesco [11], Ужинова Е.П şi coautorii [18], iar de M. Bala [10] forma menţionată a fost precizată la 50,4% bolnavi.
În 27 (90%) cazuri erizipelul a decurs fără complicaţii, numai la 3 (10%) bolnavi s-au determinat următoarele complicaţii: la unul abces pe laba piciorului, la altul -parotidită bacteriană, la al treilea streptodermia gambei.
Din toţi bolnavii la 19 (63,3%) erizipelul a fost localizat pe membrele inferioare-lotul I, iar la 11 (36,7%) pe faţă –lotul II. În lotul I erizipelul (figura 2) a decurs uşor la 3 (15,8%) bolnavi, în formă medie la 15 (78,9%) şi grav la 1 (5,3%). La aceşti bolnavi erizipelul adesea era insoţit de limfangoită limfadenita locală inghinală se putea complica cu apariţia unui infiltrat dureros şi cu înroşirea tegumentelor deasupra ganglionilor limfatici. La localizarea erizipelului pe faţă (lotul 2) s-a constatat o evoluţie uşoară la 4 (36,4%) pacienţi, cu gravitate medie - la 6 (54,5%) şi cea gravă la un caz (9,1%).
![](40622_html_6fa13c6c.gif)
Figura 2. Frecvenţa diferitor forme de gravitate ale
erizipelului în dependenţă de localizare
Astfel, s-a constatat o frecvenţă de 2,3 ori mai mare a formei uşoare a erizipelului în cazul localizării acestuia pe faţă, decât pe membrele inferioare. Totodată, erizipelul membrelor inferioare de 1,4 ori mai frecvent a avut o evoluţie medie, decât erizipelul feţei. Aceste fenomene se explică prin prezenţa unor patologii concomitente, ce afectează membrele inferioare, cum ar fi micozele, insuficienţa venoasă cronică şi limfostaza primară [20].
În prezent, diagnosticul de erizipel este stabilit în baza tabloului clinic caracteristic. Acest tablou clinic se caracterizează prin:
- debut acut al bolii însoţit de semne de intoxicaţie (febră, frisoane, uneori greţuri, vărsături şi mialgii);
- localizarea preponderentă a procesului inflamator pe membrele inferioare şi faţă;
- apariţia unui placard eritematos, neted, strălucitor, cald, cu margini uşor reliefate, uneori formând aşa numitul burelet de delimitare, cu evoluţie centrifugă “în pată de ulei”;
- dureri, mai rar usturime, iar uneori prurit în regiunea afectată ;
- limfadenopatie regională, sensibilă la palpare.
Semnele clinice menţionate denotă forma eritematoasă a îmbolnăvirii, care constitue, totodată, fondalul celorlalte 3 forme clinico-morfologice ale erizipelului [21]: eritemo-buloasă, eritemo-hemoragică şi bulos-hemoragică. Unii autori mai deosebesc erizipelul bulos, gangrenos [1, 6], flegmonos, necrozant, alb (cu edem masiv şi fără eritem) [3], purpuric [4], însă oportunitatea folosirii acestor noţiuni în medicina practică rămîne a fi discutabilă.
Unii autori scot în evidenţă o anumită corelaţie între gravitatea maladiei şi tipurile morfologice ale afecţiunii tegumentare:
- formele uşoare, de obicei, se manifestă prin afecţiunea eritematoasă a tegumentelor
- formele de gravitate medie - prin afecţiuni eritemo-buloase şi eritemo-hemoragice
-formele grave - prin afecţiuni extinse eritemo-buloase şi bulos-hemoragice cu complicaţii septicopiemice frecvente [16].
D![](40622_html_1018cb3e.gif) eoarece ne-am stabilit drept obiectiv determinarea evoluţiei erizipelului în dependenţă de localizarea procesului patologic am studiat repartizarea formelor clinico-evolutive ale maladiei în cazul afectării membrelor inferioare (lotul I) şi a feţei (lotul II) (figura 3).
Figura 3. Frecvenţa formelor clinico-evolutive ale erizipelului
în dependenţă de localizarea procesului
Analizând datele obţinute am constatat că: forma eritmatoasă s-a depistat de 1,3 de ori mai frecvent la localizarea pe faţă, decât pe membrele inferioare. Rata formei eritemo-buloase era aproximativ aceiaşi atât la localizarea pe faţă, cât şi pe membrele inferioare, formele eritemo-hemoragică şi bulo-hemoragică înregistrându-se doar la localizarea erizipelului pe membrele inferioare(figura 3).
Concluzii
1. Din toţi bolnavii erizipelul a decurs în formă uşoară la 20%, medie-la 73,3% şi gravă –la 6,7%. La 63,3% bolnavi erizipelul era localizat pe membrele inferioare iar la 36,7% -pe faţă.
2. La 80% pacienţi s-a diagnosticat forma eritematoasă de erizipel, la 10% -eritemo-buloasă, la 3,3% -eritemo-hemoragică şi la 6,7% -bulo-hemoragică.
3. Erizipelul avea mai des o evoluţie uşoară la localizarea acestuia pe faţă în comparaţie cu membrele inferioare.
4. Forma eritematoasă a erizipelului s-a înregistrat mai frecvent la localizarea procesului pe faţă, decât pe membrele inferioare.
Bibliografie
1. ANDRIUŢĂ C., MAGDEI M., ANDRIUŢĂ A. Bolile infecţioase şi parazitare (în viziunea populară). Chişinău,2000. p.281-284.
2. BERNARD P., BEDANE C., MOUNIER M., et all. Bacterial dermo-hypodermatitis in adults. Incidence and role of streptococcal etiology. Ann Dermatol et Venereol. 1995, no.122(8), p.495-500.
3. BUCUR, Gheorghe. Boli vasculare periferice. Bucureşti: Editura ştiinţifică şi enciclopedică, 1984, p.432-440.
4. CEAUŞU Emanoil, CALISTRU Petre, CRISTEA Cristiana, et.al. Curs de boli infecţioase. Bucureşti: Editura Universală "Carol Davila", 2003, p.112.
5. CHIDIAC C. Erysipele et fasciite necrosante. Prise en charge. Conference de consensus de Societe de Pathologie Infectieuse De Langue Francaise et Societe Francaise de Dermatologoie. 26.01.2000.
6. EDWARDS J., GREEN P., HAASE D. A blistering disease: bullous erysipelas. Canadian Medical Association Journal. August 2006, no.175(3), p. 247.
7. POKROVSKI V. I.Compendiu de boli infecţioase. Moscova. 1996.
8. REBEDEA I. Boli infecţioase. In PASCU, Rodica. Capitolul 14. Infecţii cutanate şi ale părţilor moi. Bucureşti, 2000, p.122-126.
9. SOLBERG C.O., CHELSOM J. Infection with group A Streptococcus. Nord Med, nr.110(2), 1995, p.50 – 52.
10. БАЛА М.А., РЫЧНЕВ В.Е., ТРЕТЬЯКОВА Н.В. Информативность некоторых иммунологических тестов в прогнозировании рецидивов рожи. Врачебное дело. 1990, №6, с.118-120.
11. ДАНИЛЕСКО А.Е. Клинико-цитохимическая характеристика рецидивирующей рожи и совершенствование методов терапии. Автореф. дисс...канд.мед.наук. Киев.1997. С.-29.
12. ЕРОВИЧЕНКОВ А.А. и др. Элекетрофоретическая подвижность эритроцитов у больных с различными формами рожи в динамике болезни. Терапевтический архив, 2001, том 73, №11, с.73-75.
13. ЕРОВИЧЕНКОВ А.А. Рожа (диагностика, лечение). Врач, 2000, №8, с.32-34
14. ЕРОВИЧЕНКОВ А., БРИКО Н., ГОРОБЧЕНКО А. Особенности современной клиники рожи как варианта течения стрептококковой инфекции. Врач, 2004, №2, с.32-34.
15. ЖИДКИХ В.Н., ИЛЬЮЩЕНКО С.В. Влияние нарушений гемодинамики u1085 а течение.
16. ПОКРОВСКИЙ В.И. Медицинская микробиология. Москва: ГЭОТАР Медицина. 1999, с.194-197.
17. РЫСКИНД Р.Р., САМОТОЛКИН К.Н., ЛИЕНКО А.Б. Рожа у больных старших возрастных групп. Клиническая геронтология. 1997, №1, с.43-48.
18. УЖИНОВА Е.П., ГУДИНОВА Р.В., ДОВЛАЛЮК Т.И. Иммунологические аспекты рожи. Советская медицина. 1986, №6, с.111 -112.
19. ФРОЛОВ В.М., ПЕРЕСАДИН Н.А. Значение аутоиммунных реакций при лечении рожи. Врачебное дело. 1988, №9, с.107 - 110.
20. ЧЕРКАСОВ В.Л. Рожа. Москва: "Медицина". 1986, C.-75-77.
21. ЧЕРКАСОВ В.Л., ЕРОВИЧЕНКОВ А.А. Рожа: клиника, диагностика, лечение. Русский Медицинский Журнал, 1999, том 7, №8.
Dostları ilə paylaş: |