Xashimova iqbolxonning

2.Onkogen hujayralar va ularning xossalari.
So'nggi 25 yil ichida xavfli o'smalarning rivojlanishining molekulyar mexanizmlarini tushunishda sezilarli yutuqlarga erishildi. Buzilishlar saratonga olib keladigan uch turdagi genlar aniqlangan: dominant transformatsiya yoki onkogenlar; retsessiv transformatorlar yoki o'smalarni bostirish ; DNKni tiklash uchun mas'ul bo'lgan genlar. Ko'pgina onkogenlar birinchi marta onkogen RNK viruslarining protonkogen shakllari sifatida ajratilgan . Ko'p yillar davomida viruslar hayvonlarda saraton kasalligini keltirib chiqarishi ma'lum. Ushbu kuzatish saraton kasalligini keltirib chiqaradigan va viruslar tomonidan olib boriladigan genlarni, shuningdek, xavfli o'smalarning rivojlanishi paytida shikastlangan odam genlarini aniqlashga qaratilgan keng qamrovli tadqiqotlarni rag'batlantirdi. Natijada, hayratlanarli fakt aniqlandi: kanserogenezda ishtirok etuvchi genlar ko'pincha virusli genlarning o'zgartirilgan shakllari. Ehtimol, bu genlar hayvonni virus bilan yuqtirganda olingan va keyin boshqa organizmlarga o'tgan. Boshqa hollarda, viruslar odatda ifodalanmaydigan xost hujayra genlarini faollashtiradi . Proto-onkogenlar deb ataladigan bu pirat faollashtirilgan genlar odatda hujayra bo'linishini rag'batlantiradigan oqsillarni, masalan, o'sish omili membranasi retseptorlarini kodlaydi. O'sish omillari retseptor bilan bog'langanda, hujayra ichidagi hodisa kaskadi tetiklanadi, natijada hujayra bo'linishiga olib keladi. Boshqa proto-onkogenlar mitogen signalni kuchaytirish uchun mas'ul bo'lgan hujayra ichidagi oqsillarni kodlaydi ; yana boshqalari hujayra bo'linishini boshqarishda ishtirok etadigan va yadro nazorati ostidagi oqsillarni kodlaydi. Bunday onkogenlarni bir nechta mexanizmlar orqali faollashtirish mumkin: genni kuchaytirish va uning nusxalarini faollashtirish mumkin; kamdan-kam hollarda, gen boshqa xromosomada kuzatiladi , bu erda u xorijiy promouterning nazorati ostida bo'ladi va nazoratsiz o'sishni rag'batlantiradi. Onkogenlarning uch guruhi turlicha nazorat ostida. Birinchi guruhga peptid o'sish omillari va ularning epidermal yoki trombotsit retseptorlari kabi retseptorlari kiradi . Ushbu peptidlar o'simta o'zgarishini to'g'ridan-to'g'ri boshlaydigan omillar sifatida emas, balki o'simta o'sishini stimulyator sifatida xizmat qiladi. O'simta rivojlanishini rag'batlantiruvchi mexanizmlar shifrlanganligi sababli, molekulyar maqsadli ( maqsadli ) terapiya to'g'ridan-to'g'ri ushbu genlar mahsulotlariga yoki o'sish omillari tomonidan faollashtirilgan oqsillarga qarshi qaratilgan bo'lib, tobora real bo'ladi. Dori vositalari shunday ishlab chiqilgan: 1) trastuzumab ( Gerceptin ) - Her -2 / neu blokirovka qiluvchi monoklonal antikorlar ; 2) imatinib mesilat ( Gleevec ) - c - kit , BCR - ABL faoliyatini qisman blokirovka qiluvchi dori. va ba'zi boshqa tirozin kinazlar ; 3) setuksimab ( Erbitux ) - epidermal o'sish omili retseptorlari bilan bog'langan monoklonal antikorlar ; 4) gefitinib (Press) epidermal o'sish omili retseptorining ma'lum izoformalarining past molekulyar og'irlikdagi inhibitori. Onkogenlarning yana bir klassi hujayra ichidagi kaskad signallarini uzatuvchi membranadan tashqari yadroviy o'sish omillaridan kelib chiqadi. Bularga G oqsillari va ras oilasining oqsillari kiradi . Nihoyat, ba'zi onkogenlar yadroviy tartibga soluvchi oqsillarni kodlaydi, masalan, myc . Onkogenlar funktsiyalarining sxematik ko'rinishi rasmda ko'rsatilgan. Virusli genlarning inson analoglarining kashf etilishi istiqbolli farazni shakllantirishga olib keldi, unga ko'ra odamning xavfli o'smalari, shu jumladan virusli bo'lmagan etiologiyalarning aksariyati foydali proto-onkogenlarni xavfli onkogenlarga aylantiradigan mutatsiyalar tufayli paydo bo'lishi mumkin . Ushbu gipotezani qo'llab-quvvatlash uchun bunday proto-onkogenlarning hatto bitta allelining shikastlanishi ba'zi hujayralarning malign transformatsiyasi uchun etarli ekanligi ko'rsatilgan . vitro . Bunday dominant mutatsiyalar normal genning haddan tashqari ko'payishiga va natijada normal oqsilning ortiqcha ishlab chiqarilishiga yoki uning faolligi oshgan aberrant shaklining sinteziga olib keladi. Har qanday holatda ham, natijada tashqaridan qo'zg'atuvchi bo'lmasa ham, hujayra ichidagi ogohlantiruvchi signallarning ko'payishi. Ajablanarlisi shundaki, ba'zi onkogenlarni aniqlashning birinchi kaliti odamlarda shish paydo bo'lishiga olib kelmaydigan RNK o'z ichiga olgan onkogen hayvonlar viruslarini o'rganish edi . Tovuqlar, kemiruvchilar, mushuklar va maymunlarni yuqtirgan bu retroviruslar o'ta yuqori onkogen xususiyatga ega: o'simta rivojlanishi ko'pincha birinchi aloqada kuzatilgan. Ushbu guruh viruslaridan birida, tovuqlarning Rous sarkomasi virusi , infektsiyalangan hujayralarning malign degeneratsiyasi uchun mas'ul bo'lgan gen aniqlangan. Transformatsiya qiluvchi onkogenning bu turi virusli onkogen deb ataladi. Tovuqlarning hujayralariga kirib boradigan Rous sarkoma virusining yagona onkogeni ularning metabolizmini buzishi va qayta qurishi, uni malign transformatsiya yo'liga yo'naltirishi mumkin. 1976 yilda Varmus va episkop Rous sarkomasi virusi onkogeni aslida virusli gen emasligini, balki Rous sarkomasi virusining ajdodi tomonidan tutilgan oldindan mavjud bo'lgan hujayrali gendan olinganligini ko'rsatdi . O'z genomiga integratsiyalashganidan so'ng, virus bu gendan sutemizuvchilar hujayralarini o'zgartirish uchun foydalangan. Rous sarkomasi virusining oldingi ajdodlari infektsiyalangan hujayralarda ko'payish qobiliyatiga ega edi, lekin uni o'zgartira olmadi; o'simta hosil qilish potentsiali oddiy hujayrali gen - protoonkogen ushlanganidan keyin olingan . Bu borada Varmus ishining ahamiyati va episkop Rous sarkomasi virusini o'rganishdan ko'ra ko'proq : sutemizuvchilar hujayralarining normal genomidagi gen, bu holda retrovirus tomonidan mos ravishda faollashtirilganda, transformatsiya potentsialiga ega ekanligi ko'rsatilgan . Retroviruslar va onkogenlarni o'rganishda olingan ma'lumotlar malign neoplazmalarning sabablarini o'rganishda sezilarli darajada yordam berdi. Retroviruslar , xuddi Rous sarkoma virusi kabi , odamlar uchun yuqumli emas va shunga ko'ra, inson proto-onkogenlarini faollashtira olmaydi . Biroq, ularni faollashtirishning muqobil mexanizmlari mumkin.
DNK ketma-ketligidagi virus tomonidan ishlab chiqarilganga o'xshash ta'sirlar kimyoviy yoki fizik ta'sirlardan kelib chiqishi mumkin. Bu 1980-yillarning boshida tasdiqlangan: o'simta hujayralari genomida mutatsiyaga uchragan genlar ( proto-onkogenlar ) topilgan. Barcha holatlarda proto-onkogenning faol onkogenga aylanishiga genlar ketma-ketligining o'zgarishi sabab bo'lgan. Masalan, ras onkogeni bir juft nukleotid asosini almashtirish natijasida odam qovuq saraton hujayralarida kashshof bo'lgan protoonkogendan hosil bo'ladi ; myc onkogen kuchaytirish natijasida ko'plab malign neoplazmalarda paydo bo'ladi. Keyinchalik, onkogenlarning hammasi bo'lmasa ham, hujayra transformatsiyasini keltirib chiqaradigan mexanizmlar o'rganildi. Bu hujayralarning o'z o'sishini tartibga solish usullarini aniqlash orqali mumkin bo'ldi.
To'qimalarda normal hujayraning o'sishi va bo'linishi, birinchi navbatda, uning muhiti tomonidan boshqariladi. Odatda, hujayra kamdan-kam hollarda yoki hatto hech qachon bo'linish tezligini aniqlamaydi, lekin faqat atrofdagi hujayralar signallariga javob beradi. Ushbu o'sishni rag'batlantiruvchi yoki inhibe qiluvchi signallar atrofdagi hujayralar tomonidan chiqariladigan o'sish omillari orqali uzatiladi.
O'sish omillari hujayralararo bo'shliqqa kirib, maqsadli hujayralar yuzasidagi retseptorlarga bog'lanadi. Hujayralar o'sish omillarining signallariga hujayra tuzilmalarini sintez qilish, DNKni ko'paytirish va bo'linish mexanizmlarini faollashtirish orqali javob beradi. Oddiy hujayra tashqi signalni olmagan bo'lsa, hech qachon o'sish dasturini boshlamaydi. Har bir hujayra o'sish signallarini qabul qilish, ularni qayta ishlash va bo'linish dasturini boshlash imkonini beruvchi murakkab tizimga ega. Bu tizim o'sish signallarini qabul qilish va ularni hujayraga o'tkazish uchun mas'ul bo'lgan juda ko'p miqdordagi oqsillardan iborat. Bu oqsillarga quyidagilar kiradi: 1) hujayra yuzasida hujayradan tashqari bo'shliqda o'sish omillari mavjudligini tan oladigan va hujayra ichidagi bo'shliqqa signal uzatuvchi retseptorlar; 2) hujayra ichidagi signalizatsiya tizimining oqsillari, ular sirt retseptorlari tomonidan faollashtiriladi va keyin signalni hujayra ichiga uzatadi; 3) hujayra ichidagi signalizatsiya tizimining oqsillari tomonidan uzatiladigan signalga javoban faollashtirilgan va o'z navbatida hujayra genlarining keng doirasini faollashtiradigan yadro transkripsiya omillari. Faollashtiruvchi genlar hujayraning o'sish dasturini boshqaradi; Aynan shu genlar birgalikda olinganda hujayra bo'linishiga olib keladigan hodisalarni belgilaydi. Proto-onkogenlar oddiy hujayraning ekzogen o'sish omillariga javob berishga imkon beradigan ushbu murakkab signal tizimidagi ko'plab oqsillarni kodlaydi. Onkogen oqsillari signalizatsiya tizimida ishtirok etib, uning normal tarkibiy qismlarining noto'g'ri ishlaydigan versiyalarini tanlaydi va tashqi o'sish signallari bo'lmaganda uning doimiy stimulyatsiyasini keltirib chiqaradi. Natijada, atrof-muhitda hujayra o'sishi uchun zarur bo'lgan omillarning hech biri bo'lmasa ham, hujayra doimo o'sib boradi. Ba'zi tadqiqotchilar malign hujayrada proto-onkogenlarda kamida ikkita mutatsiya bo'lishi kerakligini ta'kidlashadi va faqat qat'iy belgilangan mutatsiyalar malign transformatsiyaga olib kelishi mumkin. Buning sababi shundaki, individual onkogenlar, hatto ular hujayra metabolizmining muhim regulyatorlari bo'lib xizmat qilsalar ham, o'z-o'zidan malign o'smalarni keltirib chiqarishga qodir emaslar. Bu nuqtai nazar o'simta hujayralarida 10 dan ortiq turli onkogenlarning aniqlanishi bilan tasdiqlanadi. Biroq, diqqat bilan tekshirilganda, kutilgan anomaliyalar o'smalarning atigi 20 foizida topiladi. O'simtalarning hech biri o'stirilgan liniyalarda aniqlangan malign hujayra chizig'idan biron bir juft kombinatsiyalangan buzilishlarni olib yurmaydi. Shuningdek, odamlarni saraton kasalligiga moyil qilish uchun mas'ul bo'lgan tug'ma mutatsiyalar onkogen emas deb taxmin qilinadi. Bu o'smalarning rivojlanishida juda muhim rol o'ynaydigan supressor genlar deb ataladigan retsessiv anti-onkogenlarning mavjudligi bilan bog'liq.