Anexe din 11 iulie 2008
Yüklə 4,6 Mb.
|
| - pentru pacienţii cu LGC în fază accelerată sau criză blastică: de la 600 mg/zi la 800 mg/zi, în absenţa unor reacţii adverse severe la medicament şi a neutropeniei sau trombocitopeniei severe fără legătură cu leucemia, în următoarele circumstanţe:
- progresia bolii (oricând) - lipsa unui răspuns hematologic satisfăcător după cel puţin 3 luni de tratament - lipsa unui răspuns citologic satisfăcător după 12 luni de tratament - dispariţia răspunsului hematologic şi/sau citogenetic obţinut anterior Ajustarea dozei la apariţia reacţiilor adverse Reacţii adverse non-hematologice În cazul în care valoarea bilirubinemiei este > 3 x limita superioară stabilită a valorilor normale (LSSVN) sau valorile transaminazelor hepatice sunt > 5 x LSSVN, tratamentul trebuie întrerupt până la revenirea valorilor bilirubinemiei la < 1,5 x LSSVN şi ale transaminazelor hepatice la < 2,5 x LSSVN. Tratamentul poate fi continuat cu o doză zilnică redusă, astfel: - la adulţi: doza zilnică trebuie redusă de la 400 mg la 300 mg sau de la 600 mg la 400 mg sau de la 800 mg la 600 mg - la copii: doza zilnică trebuie redusă de la 340 mg/mý la 260 mg/mý Reacţii adverse hematologice Copii (vârstă < 18 ani) LGC fază cronică (doza iniţială 340 mg/mý; NAN < 1,0 x 10^9/l şi/sau trombocite < 50 x 10^9/l): 1. Se întrerupe administrarea Glivec până când NAN ≥ 1,5 x 10^9/l şi numărul trombocitelor ≥ 75 x 10^9/l. 2. Se reia tratamentul cu Glivec în doza anterioară 3. Dacă NAN revine la < 1,0 x 10^9/l şi/sau trombocite < 50 x 10^9/l, se repetă punctul 1 şi se reia administrarea Glivec cu doza redusă de 260 mg/mý LGC fază accelerată sau criză blastică (doza iniţială 340 mg/mý; NAN < 0,5 x 10^9/l şi/sau trombocite < 10 x 10^9/l): 1. Se controlează dacă citopenia este asociată leucemiei (aspirat medular sau biopsie). 2. Dacă citopenia nu este asociată leucemiei, se reduce doza de Glivec la 260 mg/mý 3. Dacă citopenia persistă 2 săptămâni, se reduce doza la 200 mg/mý 4. Dacă citopenia persistă 4 săptămâni şi tot nu este asociată leucemiei, se întrerupe administrarea Glivec până când NAN ≥ 1 x 10^9/l şi numărul trombocitelor ≥ 20 x 10^9/l, apoi se reia tratamentul cu doza de 200 mg/mý Adulţi (vârstă ≥ 18 ani) LGC fază cronică (doza iniţială 400 mg; NAN < 1,0 x 10^9/l şi/sau trombocite < 50 x 10^9/l): 1. Se întrerupe administrarea Glivec până când NAN ≥ 1,5 x 10^9/l şi numărul trombocitelor ≥ 75 x 10^9/l. 2. Se reia tratamentul cu Glivec în doza anterioară 3. Dacă NAN revine la < 1,0 x 10^9/l şi/sau trombocite < 50 x 10^9/l, se repetă punctul 1 şi se reia administrarea Glivec cu doza redusă de 300 mg LGC fază accelerată sau criză blastică (doza iniţială 600 mg; NAN < 0,5 x 10^9/l şi/sau trombocite < 10 x 10^9/l): 1. Se controlează dacă citopenia este asociată leucemiei (aspirat medular sau biopsie). 2. Dacă citopenia nu este asociată leucemiei, se reduce doza de Glivec la 400 mg 3. Dacă citopenia persistă 2 săptămâni, se reduce doza la 300 mg 4. Dacă citopenia persistă 4 săptămâni şi tot nu este asociată leucemiei, se întrerupe administrarea Glivec până când NAN ≥ 1 x 10^9/l şi numărul trombocitelor ≥ 20 x 10^9/l, apoi se reia tratamentul cu doza de 300 mg. V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate) Răspuns hematologic: la intervale de 2 săptămâni până în momentul obţinerii şi confirmării răspunsului hematologic complet apoi la intervale de 3 luni Valori: - Număr trombocite: < 450 x 10^9/l - Număr leucocite: < 10 x 10^9/l - Diferenţial: lipsa granulocitelor imature şi < 5% bazofile - Splină nepalpabilă Răspuns citogenetic: la intervale de 6 luni până în momentul obţinerii şi confirmării răspunsului citogenetic complet - Complet: lipsa Ph+ - Parţial: Ph+ 1-35% - Minor: Ph+ 36-65% - Minim: Ph+ 66-95% - Lipsă: Ph+ > 95% Răspuns molecular: la intervale de 3 luni; analiza mutaţională se efectuează doar în cazul eşecului terapeutic, răspunsului suboptim sau valori crescute ale transcriptelor Complet: nedetectarea transcriptelor Major: ≤ 0,1% VI. Criterii de excludere din tratament: Reacţii adverse Reacţii adverse grave determinate de tratament care fac imposibila continuarea acestuia Co-morbidităţi N/A Non-responder - la 3 luni după diagnostic: lipsa răspunsului hematologic - la 6 luni după diagnostic: mai puţin decât răspuns hematologic complet, lipsa răspunsului citogenetic - la 12 luni după diagnostic: mai puţin decât răspuns citogenetic parţial - la 18 luni după diagnostic: mai puţin decât răspuns citogenetic complet - în orice moment: pierderea răspunsului hematologic complet, pierderea răspunsului citogenetic complet, apariţia mutaţiilor Non-compliant N/A VII. Reluare tratament (condiţii) - doar pentru afecţiunile în care exista prescriere pe o durată de timp limitata (ex. Hepatita cronica virala) N/A VIII. Prescriptori Hematologi Oncologie (unde este cazul) I. Definiţia afecţiunii - Tumori stromale gastro-intestinale (GIST) maligne II. Stadializarea afecţiunii Boală extinsă (avansat locoregional sau metastatic) III. Criterii de includere (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.) Tumori stromale gastro-intestinale inoperabile şi/sau metastatice kit (CD 117) pozitive IV. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament) Doze Doza zilnică recomandată este de 400 mg. În caz de progresie a tumorii abordarea terapeutică standard este de creştere a dozei la 800 mg pe zi. Perioada de tratament În studiile clinice efectuate la pacienţii cu GIST tratamentul a fost continuat până la progresia bolii. V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate) Evaluarea eficacitatii se recomanda a fi efectuata prin explorari imagistice la 3 luni. La majoritatea pacienţilor activitatea antitumorală se evidenţiază prin scăderea dimensiunilor tumorii, dar la unii pacienţi se pot observa doar modificări ale densităţii tumorale evidenţiate prin TC, sau aceste modificări pot precede o scădere întârziată a dimensiunilor tumorale. De aceea, atât dimensiunile tumorale cât şi densitatea tumorală evidenţiate prin TC, sau modificările persistente, evidenţiate prin IRM, trebuie să fie considerate ca fiind criterii pentru răspunsul tumoral. Explorarea FDG-PET s-a dovedit a fi foarte sensibilă în cazul evaluării precoce a răspunsului tumoral şi poate fi utilă în cazurile incerte. VI. Criterii de excludere din tratament: - Reacţii adverse Reacţii adverse grave determinate de tratament care fac imposibila continuarea acestuia - Co-morbidităţi N/A - Non - responder Pierderea beneficiului terapeutic în cazul administrării dozei zilnice de 800 mg Glivec. - Non - compliant N/A VII. Reluare tratament (condiţii) N/A VIII. Prescriptori medici specialisti oncologie medicală I. Definiţia afecţiunii Tumori stromale gastro-intestinale (GIST) maligne II. Stadializarea afecţiunii Boală extinsă (avansat locoregional sau metastatic) III. Criterii de includere (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.) Tumori stromale gastro-intestinale inoperabile şi/sau metastatice kit (CD 117) pozitive IV. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament) Doze Doza zilnică recomandată este de 400 mg. În caz de progresie a tumorii abordarea terapeutică standard este de creştere a dozei la 800 mg pe zi. Perioada de tratament În studiile clinice efectuate la pacienţii cu GIST tratamentul a fost continuat până la progresia bolii. V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate) Evaluarea eficacitatii se recomanda a fi efectuata prin explorari imagistice la 3 luni. La majoritatea pacienţilor activitatea antitumorală se evidenţiază prin scăderea dimensiunilor tumorii, dar la unii pacienţi se pot observa doar modificări ale densităţii tumorale evidenţiate prin TC, sau aceste modificări pot precede o scădere întârziată a dimensiunilor tumorale. De aceea, atât dimensiunile tumorale cât şi densitatea tumorală evidenţiate prin TC, sau modificările persistente, evidenţiate prin IRM, trebuie să fie considerate ca fiind criterii pentru răspunsul tumoral. Explorarea FDG-PET s-a dovedit a fi foarte sensibilă în cazul evaluării precoce a răspunsului tumoral şi poate fi utilă în cazurile incerte. VI. Criterii de excludere din tratament: - Reacţii adverse Reacţii adverse grave determinate de tratament care fac imposibila continuarea acestuia - Co-morbidităţi N/A - Non - responder Pierderea beneficiului terapeutic în cazul administrării dozei zilnice de 800 mg Glivec. - Non - compliant N/A VII. Reluare tratament (condiţii) N/A VIII. Prescriptori medici specialisti oncologie medicală Definiţia afecţiunii: Leucemia mieloida cronica Date Generale - LMC este o proliferare monoclonală a celulelor stem hematopoietice. LMC reprezintă 15-20% din leucemiile adultului. Incidenţa maximă a LMC este între 45-55 ani. Incidenţa anuală este apreciată la 1-2 cazuri la 100.000 locuitori. În România această incidentă este de aproximativ 200 cazuri noi anual. Diagnostic - Diagnosticul LMC presupune demonstrarea anomaliei genetice. 95% din cazurile de LMC sunt Ph-1 pozitive. Cromozomul Ph-1 este prezent în 100% din mitozele examinate (LMC Ph-1 pozitivă, bcr-abl pozitivă). 5% din cazurile de LMC sunt Ph-1 negative. În acest caz testele (FISH sau PCR) evidenţiază hibridul bcr-abl (LMC Ph-1 negativă, bcr-abl pozitivă). Lipsa cromozomului Ph-1 şi a modificării bcr-abl impune orientarea spre un alt diagnostic. Evoluţie şi pronostic - LMC evoluează în trei faze succesive caracterizate prin o evoluţie naturală din ce în ce mai scurtă: cronică, accelerată şi acută sau blastică. 1/3 din cazuri progresează din faza cronică direct în cea terminală, blastică. Durata mediană a evoluţiei este de aprox. 3-5 ani. Definirea fazelor LMC: Faza cronică: Bolnavul cu LMC în fază cronică este deseori asimptomatic şi boala este depistată întâmplător. Diagnosticul iniţial al LMC în faza cronică se bazează pe criterii standardizate: Tabel 1
┌──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐
Faza accelerată: Durata mediană a fazei accelerate este de aproximativ 6 (max. 9) luni. Faza accelerata este deseori anunţată de apariţia febrei neinfecţoase şi a durerilor osoase. Splenomegalia rămâne ireductibila şi apar modificări semnificative ale tabloului hematologic. Tabel 2 ┌──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐ │Criterii de diagnostic pentru faza accelerata a LMC │ │ │ │Elemente sugestive: │ │Anemie şi trombocitopenie │ │Trombocitoza rebelă │ │Displazii celulare │ │Mielofibroză grad I/II │ │Splenomegalie progresivă rebelă │ │Febra neinfecţioasă │ │Criterii obligatorii: │ │Sânge şi/sau M.O. │ │Bl 15-29% │ │BI+Pro ≥ 30% │ │Bazofile ≥ 20% │ └──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘ Criza blastică: Faza terminală blastică poate fi de tip mieloid (50% din cazuri), limfoid (25% din cazuri) sau mixt limfoid (25% din cazuri). Durata mediana a fazei blastice este de 3-6 luni. Tabel 3 ┌──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐ │Criterii de diagnostic pentru faza blastice a LMC │ │ │ │Semne de atenţionare: │ │Febra peste 38°C, peste 7 zile │ │Deficit ponderal peste 10% │ │Cresterea splinei peste 25% │ │Fibroza reticulinica în M.O. │ │Anemie, trombocitopenie │ │Criterii obligatorii: │ │Bl ≥ 30% în sânge sau M.O. │ │Tumori blastice extramedulare │ │Anomalii citogenetice adiţionale │ └──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘ Tratamentul Bolnavului cu LMC - Obiectivele majore în tratamentul LMC sunt eradicarea clonei maligne şi supravieţuirea fără progresia bolii. Evaluarea opţiunilor terapeutice în LMC depinde de obţinerea răspunsului hematologic şi/sau citogenetic, cît şi de supravieţuirea fără progresia bolii. Răspunsul citogenetic obţinut poate fi complet (RCC), major (RCM) sau minor (RCm) iar în unele cazuri tratamentul aplicat nu duce la obţinerea unui răspuns citogenetic, răspuns citogenetic negativ (RCN). Obţinerea RCC reprezintă premiza pentru o supravieţuire îndelungata fără progresiunea bolii. Tabel 4 ┌──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐ │Răspunsul Citogenetic (% mitoze Ph-1 pozitive) │ │ │ │Complet RCC: 0 │ │Major RCM: ≤ 35% │ │Minor RCm: 35-95% │ │Lipsa raspunsului RCN: 100% │ └──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘ Răspunsul hematologic obţinut poate fi complet, validat dacă se menţine mai mult de o luna, sau parţial. Tabel 5 ┌──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐ │Răspunsul Hematologic Complet │ │ │ │Bolnav asimptomatic │ │Splina nepalpabilă │ │Leucocite ≤ 10000/mmc │ │Trombocite ≤ 400000/mmc │ │Formula leucocitara normala │ │Sau │ │Bl= 0 │ │Pro= 0 │ │Mc+Mmc ≤ 5% │ └──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘ Tabel 6 *Font 9*
│Răspunsul Hematologic Parţial │ │scaderea │ │Trombocitozei, Leucocitozei, Splenomegaliei cu mai mult de 50% faţă de │ │nivelul iniţial │ └──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘ Tratamentul primar al bolnavului cu LMC include opţiunile: - Transplantul allogenic de celule stem hematopoietice - Imatinib Mesylate - Includerea pacientului în trialuri clinice Transplant allogenic de celule stem hematopoietice - Reprezintă tratamentul potenţial curativ al LMC. Procedura este accesibila pentru 10-15% din cazuri (vârsta tânăra, donator histocompatibil) şi este grevata de o serie de complicaţii şi o rata semnificativa a mortalităţii directe de 10-15%. Pacienţii cu LMC la care transplantul a fost efectuat în faza cronica prezintă o rata a supravieţuirii la 5 ani de aprox. 50-70%. Rata recăderilor după transplant este de aproximativ 13.20% din cazuri. Imatinib Mesylate Imatinib Mesylate este singurul compus care ţinteşte mecanismul molecular al bolii, eficace în toate fazele evoluţiei LMC. Imatinib reprezintă tratamentul de prima intenţie (GOLDEN STANDARD) a pacienţilor cu LMC în faza cronica (Ph-1 pozitiv sau bcr-abl pozitiv) care nu sunt candidaţi pentru transplant allogenic de celule stem hematopoietice, de la momentul stabilirii diagnosticului. LMC în fază cronică necesita iniţierea terapiei în doza de 400 mg/zi p.o. Doza de Imatinib poate fi mărita până la 800 mg/zi (a se vedea algoritmul de tratament) LMC în faza accelerata sau blastică necesita iniţierea terapiei în doza de 600 mg/zi p.o. Doza de Imatinib poate fi mărita până la 800 mg/zi (a se vedea algoritmul de tratament). Includerea pacientului în trialuri clinice Aceasta opţiune este rezervata pacienţilor care: - prezintă intoleranţă dovedită la Imatinib (reacţii adverse gradul III-IV care nu se remit la scăderea dozei de Imatinib), după insuccesul transplantului allogenic de celule stem hematopoietice - progresia bolii (fază accelerată- criză blastică) sub tratament cu Imatinib 800 mg. Managementul pacientului diagnosticat cu LMC (Ph-1 pozitivă sau bcr-abl pozitivă): Tabelul 6*****) prezintă algoritmul decisional în cazul pacienţilor diagnosticaţi cu LMC (Ph-1 pozitivă sau bcr-abl pozitivă). *Font 9*
│Pacient cu LMC fază cronică (Ph-1 +│ │ sau bcr-abl +) │ └───────────┬─────────┬─────────────┘ ┌──────────────────────────────┘ └──────────────────────────┐ ▼ ▼ ┌──────────────────────────┐ ┌────────────────────────────┐ │ Imatinib │ │ Transplant allogenic de │ │ 400 mg/zi p.o. │ │ celule stem hematopoietice │ └────┬──────────────┬──────┘ └──────┬───────────────┬─────┘ │ │ │ │ ▼ ▼ ▼ ▼ ┌───────────┐ ┌───────────┐ ┌────────────┐ ┌────────────┐ │ Evaluare │ │ Evaluare │ │3 luni: RCN │ │3 luni: RC+,│ │ 3 luni RH │ │ 3 luni RH │ │sau recădere│ │monitorizare│ └─────┬─────┘ └─────┬──┬──┘ └───┬──┬─────┘ └────────────┘ │ │ │ │ │ ▼ ▼ └─────────┐ ┌────────────────────────┘ ▼ ┌─────────┐ ┌──────────────┐ │ │ ┌──────────────────────────────┐ │Continua │ │ Tolerează: │ │ │ │ NU tolerează: IFN+/- │ │ GLIVEC: │ │Creşte doza la│◄───┼─┘ │ cytarabine; trial │ │400 mg/zi│ │600-800 mg/zi │ └─────────────────►│ clinic; transplant; │ └─┬──┬──┬─┘ └─┬───────┬────┘ └──────────────────────────────┘ │ │ └───────┼───────┼──────────────────────────────────────────┐ │ └──────────┼────┐ │ │ ▼ │ ▼ ▼ ▼ ┌────────────┐ │┌─────────┐ ┌───────────────┐ │6 luni: RCC │◄─┘│ 6 luni: │ │6 luni: RCN sau│ │ sau RCM │ │ RCm │ │ recădere │ └─────┬──────┘ └───┬─────┘ └────────┬──────┘ │ │ │ ▼ ▼ ▼ ┌─────────────────────────┐ ┌─────────────────────────────────┐ │ Continua/creşte doza la │ │Tolerează: creşte doza la 600-800│ │ 600-800 mg/zi │ │ mg/zi; Nu tolerează: trial │ │ ├──────────┐ │ clinic; IFN+/- cytarabine │ └──┬───────────────────┬──┘ │ └───────────────┬─────────────────┘ │ │ │ │ ▼ │ ▼ │ ┌────────────┐ │ ┌────────────────────────┐ │ │12 luni RCC:│ │ │ 12 luni RCM: continua; │ ▼ │ continua │ │ │ creşte doza la 600-800 │ ┌────────────────┐ │ terapia │ │ │ mg; transplant ├────┐ │Evaluarea RC la │ └────────────┘ │ └────────────────────────┘ │ │ 12 luni │ ▼ ▼ └────────────────┘ ┌────────────────────────┐ ┌─────────────────────────────────────┐ │ Evaluare 12 luni ├──────►│ LMC Faza Accelerata: 600-800 │ │ RCm: continua │ │ mg/zi; trial clinic; transplant │ │ terapia pt. a obţine │ │ LMC Criza Blastică: │ │ RH; transplant; │ │ chimioterapie; │ └────────────────────────┘ └─────────────────────────────────────┘ Alte opţiuni terapeutice: IFN+cytarabine: Interferonul (eventual în asociere cu cytarabine) nu constituie terapie de prima intenţie în LMC. Aceasta opţiune poate fi propusa pacienţilor cu intoleranta dovedită la Glivec (reacţii adverse gradul III-IV care nu se remit la scăderea dozei) împreuna cu posibilitatea participării în trialuri clinice. Pacienţii care nu tolerează Imatinib, fenomen întâlnit foarte rar, pot fi consideraţi pentru tratamentul cu interferon+AraC. Chimioterapie: Chimioterapia este rezervata pacienţilor care prezintă boala progresiva (faza blastică) după epuizarea celorlalte opţiuni terapeutice şi când pacienţii respectivi nu pot fi incluşi în trialuri clinice. Rezultatele chimioterapiei sunt departe de a fi satisfăcătoare. Monitorizarea pacientului cu LMC La debutul tratamentului La stabilirea diagnosticului, pentru iniţierea terapiei se recomanda următoarele tipuri de teste: - hemoleucograma - examen citogenetic: obligatoriu pentru diagnostic de certitudine, confirma cromozomul Ph-1 - FISH: detectează în 95% din cazuri mutaţia bcr-abl (metoda mai sensibila este detectarea mARN-BCR/ABL prin RT-PCR) Evaluări periodice Monitorizarea răspunsului la terapie (3, 6, 12 luni în primul an de tratament): - hemograma (la 3 luni de la debutul tratamentului) - examen citogenetic (6 şi 12 luni de la debutul tratamentului) - FISH devine puţin utila în aprecierea reducerii bolii reziduale, se recomanda QRT-PCT (metoda scumpa şi dificil de interpretat datorita existentei mai multor tehnici) Criterii includere, excludere tratament Imatinib (imatinib mesilat) Criterii de excludere a iniţierii tratamentului cu Imatinib (imatinib mesilat) - absenţa cromozomului Ph la examenul citogenetic sau RT-PCR Criterii de includere în tratamentul cu Imatinib (imatinib mesilat) - diagnostic LMC confirmat hematologic, citogenetic şi sau molecular, prin prezenţa cromozomului Ph Criterii de menţinere în tratamentul cu Imatinib (imatinib mesilat) - obţinerea remisiunii hematologice şi sau citogenetice - supravieţuirea fără progresie a bolii Criterii de excludere din tratamentul cu Imatinib (imatinib mesilat) - intoleranţă dovedită la Imatinib (reacţii adverse gradul III-IV care nu se remit la scăderea dozei de Imatinib), imposibilitatea de a continua terapia cu Imatinib datorita incapacitatii tratamentului efectelor secundare. - rezistenţă la Imatinib care poate fi: primară definită prin lipsa răspunsului hematologic de orice fel la trei luni de tratament sau lipsa răspunsului citogenetic de orice fel la şase luni de tratament sau lipsa răspunsului citogenetic parţial la un an de tratament sau lipsa răspunsului citogenetic complet la optsprezece luni şi dobândită definită prin pierderea răspunsului hematologic sau/şi citogenetic obţinut anterior. În aceste doua cazuri se va recurge la celelalte opţiuni terapeutice enumerate la capitolul 2. Concluzii: Imatinib constituie tratamentul de prima intenţie în toate fazele LMC. Eficacitatea terapiei cu Imatinib este apreciată în funcţie de obţinerea RC şi RH şi supravieţuire fără progresia bolii. În fazele avansate ale LMC pacienţii obţin RCC în proporţie mai mare prin creşterea dozei de Imatinib (pacienţi trataţi cu Imatinib 600 mg/zi comparativ cu 400 mg/zi sau 800 mg/zi comparativ cu 600 mg/zi. Evaluarea RH la 3 luni şi a RC la 6 şi 12 luni indica oportunitatea creşterii dozei de Glivec. Tratamentul cu interferon+AraC poate fi propus pacienţilor cu intoleranta la Imatinib. Nu constituie o opţiune de prima intenţie în tratamentul LMC. Yüklə 4,6 Mb. Dostları ilə paylaş:
|