Anexe din 11 iulie 2008
Yüklə 4,6 Mb.
|
| │Masurarea imunoglobulinelor │
└──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘ B1. Limfom folicular Protocol Terapie ┌────────────────────────────────────────────────────────────┐ │Tratament initial: │ │Stadiul I sau II │ │Chimioterapie (COP) ± iradierea zonei afectate │ └──────────────────────────────┬─────────────────────────────┘ │ ┌──────────────────────┴───────────────────┐ │ │ ▼ ▼ ┌─────────────────────────┐ ┌──────────────────────────┐ │Răspuns parţial │ │Boala progresivă sau │ │(reducerea tumorii cu cel│ │lipsa răspunsului │ │puţin 50%) │ │(tumora nu se reduce) │ └────────────┬────────────┘ └────────────┬─────────────┘ │ │ ▼ ▼ ┌───────────────────────┐ ┌────────────────────────┐ │Vizite la doctor pentru│ │Reevaluarea stării │ │examinare şi teste la │ │pacientului şi │ │fiecare 3 luni timp de │ │retratarea acestuia │ │un an, apoi la fiecare │ │(vezi tratamentul │ │3-6 luni. │ │stadiilor II, III şi IV)│ └──────────┬────────────┘ └────────────────────────┘ │ ▼ ┌────────────────────────┐ │Reluarea creşterii │ │tumorii │ └──────────┬─────────────┘ │ ▼ ┌────────────────────────┐ │Reevaluarea stării │ │pacientului şi │ │retratarea acestuia │ │(vezi tratamentul │ │stadiilor II, III şi IV)│ └────────────────────────┘ B1. Limfom folicular Protocol terapie ┌─────────────────────────────────────────┐ │Tratament initial: │ │Stadiul II cu adenopatie abdominală sau │ │stadiul III şi IV │ └─────────────────┬───────────────────────┘ │ ▼ ┌───────────────────────────────────────────────┐ │Evaluarea indicatiei de tratament: │ │Pacient eligibil pentru studii clinice │ │Limfomul este cauzator de simptome │ │Posibila afectare a organelor vitale │ │Elemente sanguine scăzute │ │Mase tumorale mari │ │Creşterea susţinută a tumorii după 6 luni │ │Pacientul solicită tratament │ └───┬─────────────────────────────────────┬─────┘ │ │ ▼ ▼ ┌───────────────────────┐ ┌──────────────────────┐ │Nu există indicaţie de │ │Există indicaţie de │ │tratament │ │tratament │ └─────────┬─────────────┘ └──────────┬───────────┘ │ │ ▼ ▼ ┌───────────────────────┐ ┌──────────────────────┐ │Vizite la doctor pentru│ │Chimioterapie COP │ │examinare şi teste la │ │(ciclofosfamida, │ │fiecare 3 luni timp de │ │vincristin, prednison)│ │un an, apoi la fiecare │ │+ rituximab │ │3-6 luni. │ └───┬──────────────┬───┘ └─────────────┬─────────┘ │ │ ┌────────┴───────┐ │ │ │ │ ▼ ▼ ▼ ▼ ┌────────────┐ ┌────────────┐ ┌──────────────────┐ ┌─────────────────────┐ │Răspuns │ │Urmărire în │ │Reluarea creşterii│ │Transformare în │ │parţial sau │ │caz de │ │tumorii │ │limfom difuz (biopsia│ │complet │ │recădere │ └──────────────────┘ │poate fi utilă) - │ └─────┬──────┘ └─────┬──────┘ ┌──────────────────┐ │vezi protocolul de │ ▼ ▼ │Tratament de linia│ │tratament pentru │ ┌────────────┐ ┌─────────────┐ │a 2-a │ │limfomul difuz │ │Mentinere │ │Tratament de │ └──────────────────┘ └─────────────────────┘ │cu rituximab│ │linia │ └────────────┘ │a 2-a (R-COP)│ └─────────────┘ B2. Limfom difuz cu celule mari B Diagnostic şi evaluare ┌──────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐ │Diagnostic: │ │Biopsie ganglionară şi/sau biopsie medulară pentru diagnosticul de limfom │ │cu examen histopatologic şi imunohistochimic (CD20) │ │Teste suplimentare din sânge sau măduvă osoasă pentru a stabili tipul │ │exact de limfom: │ │Markerii celulari de suprafaţă │ │Teste genetice (dacă sunt necesare) │ │Explorari imagistice pentru stadializare │ └─────────────────────────────────┬────────────────────────────────────────┘ │ │ ▼ ┌──────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐ │Evaluare: │ │Examinare fizică în special a zonelor cu noduli limfatici, ficat şi splină│ │Verificare stare generală │ │Întrebări despre febra şi scădere în greutate │ │Hemoleucogramă completă │ │Teste de sânge pentru evaluarea funcţiei renale şi hepatice, LDH serice, │ │calciu seric şi acid uric. │ │Radiografie toracică │ │CT torace, abdomen şi pelvis │ │Aspiratie medulară şi biopsie │ │Calcularea Indicelui de Prognostic Internaţional (IPI) │ │Teste sanguine pentru determinarea beta-2-microglobulinei │ │Evaluarea functiei cardiace prin ecocardiografie │ │Facultativ: │ │CT gât │ │CT sau RMN al capului │ │Discuţii despre efectele terapiei asupra fertilităţii │ │Examen coprologic în caz de anemie │ │Teste HIV │ │Puncţie rahidiană dacă limfomul este sinusal, testicular, spinal sau dacă │ │testul HIV este pozitiv │ └──────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘ B2. Limfom difuz cu celule mari B Protocol terapie ┌─────────────────────────────────────────────┐ │ Tratament initial: │ │ Stadiul I sau II │ └──────────────────────┬──────────────────────┘ │ ┌─────────────────┴───────────────────┐ │ │ ▼ ▼ ┌────────────────────────┐ ┌──────────────────────┐ │ Tumora < 10 cm │ │ Tumora > 10 cm │ └──────────┬─────────────┘ └──────────┬───────────┘ ▼ ▼ ┌────────────────────────┐ ┌──────────────────────┐ │ Nivele LDH crescute │ │ Stare generală bună │ │ Stadiu II │ │ │ │ Vârsta > 60 ani │ └──────────┬───────────┘ │ Stare generală proastă │ │ └──────────┬─────────────┘ │ │ │ ▼ ▼ ┌────────────────────────┐ ┌──────────────────────┐ │ CHOP 6-8 cicluri + │ │ CHOP 3-4 cicluri + │ │rituximab ± radioterapie│ │ rituximab ± │ │ cu doze medii a zonei │ │ radioterapia cu doze │ │ afectate │ │medii a zonei afectate│ └───────────────────┬────┘ └───┬──────────────────┘ │ │ ▼ ▼ ┌────────────────────────────────────────────────┐ │ Repetarea testelor pozitive │ └─────────────────────────┬──────────────────────┘ │ ┌─────────────────────────┼──────────────────────────────┐ │ │ │ ▼ ▼ ▼ ┌───────────────┐ ┌───────────────┐ ┌───────────────┐ │ Răspuns │ │ Răspuns │ │ Lipsă │ │ complet │ │ parţial │ │ răspuns │ └─┬───────────┬─┘ └───────┬───────┘ └────────┬──────┘ │ │ ▼ │ ▼ ▼ ▼ ┌─────────────┐ ┌─────────────┐ ┌───────────────┐ │Urmărire la 3│ │ Pacient │ │Tratament linia│ │luni timp de │ │ eligibil │ │a 2-a (R-CHOP) │ │ 2 ani, apoi │ │pentru studii│ └───────────────┘ │ la 6 luni │ │ clinice │ │timp de 3 ani│ └─────────────┘ └─────┬───────┘ │ ▼ ┌───────────────┐ │Tratament linia│ │a 2-a în caz de│ │ recadere │ │ (R-CHOP) │ └───────────────┘ B2. Limfom difuz cu celule mari B Protocol terapie ┌───────────────────────────────────────────────────┐ │ Tratament initial: │ │ Stadiul III sau IV │ └───────────────────────┬───────────────────────────┘ │ ┌───────────────────────────┴──────────────────────────┐ │ │ ┌────────┴─────────┐ ┌──────────────┴──────────────┐ │ IPI scăzut (0-1) │ │IPI crescut (2 sau mai mare) │ └────────┬─────────┘ └──────────────┬──────────────┘ │ │ ▼ ▼ ┌──────────────────┐ ┌─────────────────────────────┐ │CHOP 6-8 cicluri +│ │CHOP 6-8 cicluri + rituximab │ │ rituximab │ │sau Evaluare pentru includere│ └───────────────┬──┘ │ în studii clinice │ │ │ (chimioterapie cu doze │ │ │ crescute sau transplant de │ │ │ celule stem) │ │ └────┬────────────────────────┘ │ │ ▼ ▼ ┌─────────────────────────────────────────────────┐ │ Repetarea testelor pozitive │ └──────────────────────────┬──────────────────────┘ ┌───────────────────────────────┼────────────────────────────┐ │ │ │ ▼ ▼ ▼ ┌───────────────┐ ┌─────────────────┐ ┌───────────────┐ │ Răspuns │ │ Răspuns │ │ Lipsă răspuns │ │ complet │ │ parţial │ │ sau recadere │ └─┬───────────┬─┘ └────────┬────────┘ └──────┬────────┘ │ │ │ │ ▼ ▼ ▼ ▼ ┌───────────┐┌─────────────┐ ┌──────────────────┐ ┌───────────────┐ │Urmărire la││ Pacient │ │ Chimioterapie cu │ │Tratament linia│ │3 luni timp││ eligibil │ │ doze mari+ │ │a 2-a (R-CHOP) │ │ de 2 ani, ││pentru studii│ │ rituximab ± │ └───────────────┘ │ apoi la 6 ││ clinice │ │ radioterapie sau │ │ luni timp │└─────────────┘ │ Evaluarea │ │ de 3 ani │ │pacientului pentru│ └─────┬─────┘ │studii clinice sau│ │ │ transplant de │ │ │ celule stem │ ▼ └──────────────────┘ ┌─────────────────┐ │Tratament linia │ │a 2-a în caz de │ │recădere (R-CHOP)│ └─────────────────┘ MabThera (Rituximab) este indicat atât pentru tratamentul pacientilor cu limfom folicular, netratati anterior, în asociere cu chimioterapia COP, cat şi al pacientilor cu limfom folicular chimiorezistent sau care a recidivat de doua sau mai multe ori după chimioterapie*1). MabThera (Rituximab) este indicat pentru tratamentul pacientilor cu limfom non-Hodgkin difuz cu celula mare B, cu marker CD 20 pozitiv, în asociere cu chimioterapia CHOP*1). MabThera (Rituximab) este indicat pentru tratamentul de întreţinere al limfomului folicular refractar/recidivat care a răspuns la tratamentul de inductie cu chimioterapie, cu sau fără MabThera*1). În cazul limfoamelor agresive asocierea R-CHOP creşte rata remisiunilor complete de la 30-40% în cazul chimioterapiei convenţionale, la 76-85% şi chiar 95%. Aceste rezultate sunt semnificative, având în vedere ca limfoamele agresive au o istorie naturala de scurta durata cu o evolutie rapida către deces (6-12 luni). La pacientii tineri, studiul MInT a demonstrat ca MabThera plus chimioterapia imbunatatesc semnificantiv TTF şi OS pentru pacientii cu DLBCL - 3-ani EFS: 79% vs 59%; p < 0.001 - 3-ani OS: 93% vs 84%; p < 0.001*4) În cazul limfoamelor indolente, indiferent de regimul de chimioterapie (CVP, CHOP, MCP, CHVP) terapia pe bază de MabThera a demonstrat o imbunatatire semnificativa a supravietuirii globale în 4 studii de faza III cu follow-up pe termen lung (până la 5 ani) - R-CVP vs CVP: 4-ani OS estimat: 83% vs 77% p = 0.0290 - R-CHOP vs CHOP: 4-ani OS: 90% vs 81% p= 0.039*5) Desi cu o evolutie naturala mai blanda (5-10 ani), limfoamele indolente au un management mai dificil din cauza recaderilor frecvente şi a imposibilitatii obtinerii vindecarii utilizand schemele standard de tratament. Beneficiul terapiei cu rituximab şi chimioterapie se cuantifica pentru pacientii cu limfoame indolente şi în cresterea supravietuirii fără semne de boala de la 15 luni la 32 de luni. În cazul limfoamelor indolente, tratamentul de întreţinere creşte supravietuirea fără progresie cu mai mult de 3 ani. DCI: ANAGRELIDUM Protocol Terapeutic I. Definiţia afectiunii Trombocitemia esenţială Sindroamele mieloproliferative cronice sunt caracterizate prin dereglări neoplazice ale celulelor stem hematopoetice. Aceste tulburări se datorează unei expansiuni clonale ale celulelor stem hematopoetice, determinînd un grup de tulburări care include patru entităţi: trombocitemia esenţială, policitemia vera, leucemia mieloidă cronică şi osteomielofibroza. Thrombocitemia esenţială este caracterizată de o creştere a numărului de plachete peste limita normală care este considerată de majoritatea laboratoarelor a fi între 150,000 şi 450,000/æl (Petrides 2001). În general, creşterea numărului plachetelor, vârsta înaintată şi factorii de risc adiţionali cum ar fi hipercolesterolemia şi/sau diabetul zaharat care determină alterări vasculare sunt asociate cu un risc crescut de complicaţii tromboembolice. Trombocitemia esenţială este considerată o boală a vîrstei mijlocii, cu instalare în decadele 5 şi 6 ale vieţii şi preponderenţă uşor crescută la femei (3,4). De asemenea, boala este frecvent diagnosticată la pacienţi asimptomatici, adulţi tineri şi chiar copii (aproximativ 10 - 25% dintre pacienţii cu trombocitemie esenţială sunt adulţi cu vârsta sub 40 de ani). Este de remarcat faptul că, dintre pacienţii asimptomatici, aproximativ 7% pe an vor deveni simptomatici. Incidenţa bolii în populaţia generală este de 2,5 cazuri/100000 persoane/an. II. Stadializarea afectiunii Nu exista în literatura de specialitate o stadializare specifică acestei afecţiuni. Cresterea numarului trombocitelor determina apariţia evenimentelor tromboembolice care conduce la creşterea morbidităţii şi - dacă sunt implicate arterele coronare, cerebrale sau artera pulmonară - a mortalităţii. Din acest motiv, prevenţia primară şi secundară a trombozei prin scăderea numărului de plachete are o importanţă critică pentru pacienţii suferinzi de trombocitemie esenţială. Se estimează că 25% dintre pacienţii cu trombocitemie dezvoltă complicaţii tromboembolice (Beykirch şi colab., 1997). III. Criterii de includere (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.) Criteriile PVSG adoptate international diagnosticheaza trombocitemia esenţială conform unor criterii de excludere eliminand trombocitozele secundare (reactive) şi alte MPD-uri, pe baza unor criterii specifice acestor boli (cromozomul Ph pentru leucemia mieloida cronica, cresterea masei celulelor rosii sau Ht pentru policitemia vera, fibroza excesiva de colagen pentru IMF), precum şi cateva criterii nespecifice pentru excluderea trombocitozelor secundare (ex. inflamatii sau deficienta depozitelor de fier, etc.), dar nu ofera criterii de recunoastere pozitiva a trombocitemiei esentiale. În contradictie, noile criterii ale MPDs, elaborate de Michielis şi colab, European Working Group on MPD, precum şi noile criterii ECP (extensia criteriilor WHO) se bazeaza în primul rand pe recunoasterea caracteristicilor fiecarui subtip de MPD (ex. pe baza examenului histopatologic al maduvei osoase). Thiele şi colab au aratat ca examenul histopatologic poate diferentia TE, PV (inclusiv stadiul prepolicitemic) şi IMF (inclusiv stadiile IMF-0 şi IMF-1) şi, în completare, poate diferentia cazurile cu trombocitoza secundara sau eritrocitoza). Urmare a celor descrise mai sus, cateva concluzii sunt importante şi necesare: 1. Este recomandata diagnosticarea MPD-TE conform criteriilor ECP sau WHO. De asemenea, este importanţa efectuarea biopsiei în centre specializate înainte de începerea oricărui tratament. Doar în cazul pacientilor care au beneficiat deja de terapie citoreductiva şi la care nu s-a efectuat biopsia, precum şi la pacientii varstnici sau a caror stare de sănătate este precara, se accepta diagnosticul trombocitemiei esentiale conform criteriilor PVSG. 2. Obiectivul tratamentului sindroamelor mieloproliferative cu trombocitemie este sa inlature complicatiile fatale posibile şi sa previna sau sa diminueze simptomatologia clinica. Obiectivul major este sa previna trombozele, precum şi complicatiile tromboembolice, ca fiind cauza principala de morbiditate şi mortalitate. 3. Tratamentul trebuie individualizat în functie de riscul individual al fiecarui pacient la tromboza şi sângerare majoră. Sangerarea poate fi usor prevenita prin menţinerea numarului plachetelor sub 1000 x 10^9/L (sau sub 1500 x 10^9/L la pacientii sub 40 de ani) prin utilizarea medicatiei citoreductive şi evitarea antiagregantelor la aceste valori mari. Urmatoarele criterii sunt recunoscute ca factori majori de risc pentru tromboza şi embolism: a) Vârsta pente 60 de ani b) Prezenta unui eveniment trombotic anterior c) Numărul plachetelor (350 - 2200 X 10^9/L cu un vârf la 900 X 10^9/L) asa cum s-a aratat în metatanaliza efectuata de Michelis şi colab, precum şi conform concluziei ca tratamentul citoreductiv previne complicatiile trombotice d) Factorii aditionali de risc includ trombofilia mostenita (deficiente de proteine C şi S, mutatia Leiden a FV, deficienta antitrombina, etc.). Nivelurile foarte crescute ale FII şi FVIII, ca şi nivelurile scazute ale FXII, trebuie luate în considerare (dacă sunt dozate). Alti factori de risc recunoscuti includ sindromul antifosfolipidic, formele clinice avansate ale ATS ale arterelor coronare, cerebrale, etc., status hipercoagulabil din timpul sarcinii, infectii sistemice, afecţiuni maligne aditionale, interventii chirurgicale majore. e) Tratamentul trebuie să nu faca rau pacientului (se aplică principiul primum non nocere). Dacă luaqm în considerare posibila leucogenicitate a oricărui medicament citostatic, inclusiv hidroxiureea, medicamentul se poate administra pentru perioade prelungite de timp numai la pacientii a caror speranta de viaţa nu este substantial mai lunga decat timpul mediu de tranzitie la s-AML (aprox. 15 ani). În mod arbitrar, hidroxiureea poate fi administrata ca prima linie terapeutica la pacienti în vârsta de peste 60 de ani. IV. Tratament (doze, condiţiile de scadere a dozelor, perioada de tratament) Obiectivul terapeutic al terapiei tromboreductive cu HU, ANG sau IFN trebuie să fie normalizarea numarului de plachete (sub 400 x 10^9/L) la pacientii cu risc crescut cu indicatie pentru agenti tromboreductivi, mai ales la cei cu risc trombofilic aditional. La pacientii cu risc scăzut fără factori aditionali trombofilici (indicatia pentru terapia citoreductiva s-a bazat exclusiv pe numărul crescut de plachete) obiectivul de a reduce numărul de plachete sub 600 x 10^9/L pare satisfacator. Tratamentul de mentinere este intotdeauna necesar. Tratamentul se menţine toate viaţa. Pe baza principiilor enuntate mai sus, iata în cele ce urmeaza Algoritmul de tratament al sindroamelor mieloproliferative cu trombocitemie, în conformitate cu riscul individual *Font 8*
a evenimentelor tromboembolice, a evenimentelor tromboembolice, trombofilie negativ trombofilie pozitiv > 60 de ani ──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────── 400-1000 (O) sau ASA IFN sau ANG + ASA (HU*) + ASA 600-1000 progresiv***) IFN sau ANG + ASA IFN sau ANG + ASA HU + ASA 1000-1500 IFN sau ANG sau ASA IFN sau ANG (+ASA**) HU + ASA **) 1500-2000 (HU []) IFN sau ANG HU [] IFN sau ANG HU > 2000 HU (+/- TAF) [] IFN sau ANGHU (+/- TAF) [] IFN sau ANG HU > 2000 + sangerare HU +TAF [] IFN sau ANG HU +TAF [] IFN sau ANG TAF + majoră HU Risc standard Risc crescut ──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────── --------- *) ASA permisa la pacientii foarte tineri sau la cei la pacientii în vârsta la indicatia medicului cardiolog **) HU trebuie administrata la pacienti cu status trombofilic aditional;la ceilalti pacienti este optional. ***) Trombocitemie progresiva cu cresteri ale numarului de plachete > 200 x 10^9/L) (ASA - aspirina, IFN - interferon alpha, ANG - anagrelide, HU - hydroxyureea, TRF - trombofereza, O - optional). Comentarii: 1. Am introdus notiunea de sindroame mieloproliferative cu trombocitemie pe baza experientei pacientilor cu cresteri ale numarului de plachete > 200 x 10^9/L în 2 luni vor atinge întotdeauna cifre ale numarului de plachete pentru care este indicată terapia tromboreductiva. Introducerea timpurie a terapiei minimizeaza timpul în care pacientii sunt suspusi unui risc crescut de tromboza, în concordanta cu studiile care arata ca riscul trombotic este dependent de timpul în care numărul de plachete este crescut. 2. Dozele recomandate sunt urmatoarele: ASA 50 - 100 mg/zi (sau chiar 100 mg la doua zile); ANG - 1 - 5 mg/zi; IFN 1 -30 MIU/săptămâna; HU 0,5 - 2 mg/zi. 3. În cazul insuficientei acestor doze sau aparitiei efectelor adverse, IFN poate fi un substitut pentru ANG şi vice versa. În cazul unui efect insuficient sau aparitiei efectelor adverse, un alt agent dintre cei trei agenti tromboreductivi poate fi adaugat în combinaţie, permitand reducerea dozei medicamentului administrat ca prima linie terapeutica. 4. Alegerea între ANG şi IFN este decizia medicului curant, care va adapta tratamentul în functie de particularitatile cazului (de ex. complianta la administrarea IFN, etc.). În TE adevarata, ANG poate fi prima decizie terapeutica la pacientii tineri, fără a reprezenta o recomandare absoluta. 5. La niveluri crescute ale plachetelor (> 1500 x 10^9/L şi mai ales (> 2000 x 10^9/L) exista în paralel risc trombotic şi hemoragic. Iata de ce se recomanda atingerea în cat mai scurt timp a unui numar de plachete sub 1000 x 10^9/L. La acest nivel, singurul risc este cel al trombozelor, care poate fi redus prin adaugarea de ASA. Pentru a realiza rapid reducerea numarului de trombocite, se recomanda administrarea HU chiar şi la pacienti cu vârsta < 60 de ani. Odata ce numărul de plachete se reduce sub 1000 x 10^9/L, putem schimba HU fie cu ANG, fie cu IFN. 6. Dacă pacientul aflat sub tratament cu ANG sau IFN nu are efecte adverse semnificative şi implineste vârsta de 60 de ani, administrarea continua a medicatiei este permisa. 7. ASA poate fi administrata discontinuu la pacientii cu risc scăzut dacă terapia de mentinere tromboreductiva menţine constant numărul de plachete sub 400 x 10^9/L. ASA nu se administreaza la pacientii cu anticoagulante (warfarin sau medicatie similara), care constituie terapia pe toata durata vietii la pacientii cu istoric de tromboembolism venos. ANG nu se administreaza la gravide sau la pacientele care îşi planifica o sarcina. 8. Sangerarea trebuie rezolvata utilizand etamsilat, derivati de plasma, agenti nespecifici. Antifibrinoliticile sau concentrati ce conţin factori activatori ai coagularii trebuie evitati sau utilizati în caz excepţional cu precautie (mai ales la pacienti cu accidente tromboembolice în antecedente, aceste interventii terapeutice pot determina recurenta). Fireste, administrarea antiagregantelor trebuie întreruptă. Yüklə 4,6 Mb. Dostları ilə paylaş:
|