Lékařská fakulta, Masarykova Univerzita

Příloha IX. BNCT

Princip: Využívá se záchytu tepelných neutronů na ¹⁰B a následné rozpadové reakce vzniklého ¹¹B na produkty (v závorce jsou celkové hmotnosti-energie příslušných produktů):

¹⁰B + n  ⁷Li (0,84 MeV) + ⁴He (1,47 MeV) +  (0,48 MeV)

Produkty této reakce (Li a  částice Helia) předají veškerou svou energii ve vzdálenosti několika m od místa reakce. Střední doběh těchto částic je 6m, resp. 9m. To jsou rozměry zcela srovnatelné s rozměrem buňky. Proud tepelných neutronů s průnikem do tkáně velmi brzo ztrácí svou energii, takže využitelná hloubka je řádově několik centimetrů pod povrchem těla. To lze obejít připravením svazku tzv. epitermálních neutronů s poněkud vyšší energií. Srovnání intenzity toku termálních neutronů termálního a epitermálního svazku v závislosti na hloubce ukazuje následující graf rozložení na fantomu lidské hlavy (Graf PIX-2).

Graf PIX-2: Intenzita tepelných neutronů v závislosti na hloubce od povrchu těla.

Je nutné ověřit nejprve rozdíl koncentrace sloučeniny boru v nádoru a okolní tkáni před, během a po operaci primární operaci, eventuálně odběrem biopsie. S odstupem 2-4 týdnů se pak provede samotné ozáření po naplánování dávky na základě CT a MRI snímků (např. program Mac NCTPLAN)

Ze známých sloučenin Boru splňují zatím podmínky pro selektivní vychytávání v nádoru pouze 2 látky – L-Boron-fenylalanin (BFA) – L-4-(HO)₂¹⁰B-C₆H₄-CH₂CH(NH₂)CO₂H,

a Dodekaborát sodný (BSH) - [¹⁰B₁₂H₁₁SH]Na₂ 

Oba se vyrábějí také u nás v ČR v Ústavu Jaderné Fyziky v Řeži u Prahy.

Pro praktické účely tedy musejí být splněny následující předpoklady, které je nutno u každého jednotlivého pacienta ověřit (mimo zdroje svazku neutronů):

1. 
   látka obsahující Bor ¹⁰B se bude vychytávat přednostně v nádorové tkáni.
   
2. 
   nádor neleží příliš hluboko pod povrchem těla (max. 10-15cm)
   

Historie: Klinicky bylo se zkouškami započato v 50. letech minulého století v USA v Brook National Laboratory. Nicméně celosvětový zájem o tuto metodu byl vyvolán až výsledky Dr. Hatanaky v Japonsku a vyvinutím dodekaborátu sodného (BSH). Bylo vybudováno celé klinické pracoviště v Brook National Laboratory, speciální reaktor BMRR, který produkuje epitermální neutrony. Do dnešní doby zde bylo ošetřeno přes 100 pacientů. Dále byl do projektu zapojeno komplexní pracoviště Massatchussets Institute of Technology (mimo jiné alma mater jednoho z nejznámějších fyziků minulého století R.P.Feynmanna) s reaktorem MITR, kde bylo dosaženo slibných výsledků u mnoha různých typů nádorů. V Evropské Unii existuje reaktor v Nizozemí v JRC Pettenu – reaktor HFR. Finsko má své pracoviště s reaktorem Triga. V roce 2002 byly před zahájením práce na podobných pracovištích ve Švédsku, Argentině a mnoha jiných zemích. Byla založena mezinárodní společnost pro NZT – ISNCT – International Society of Neutron Capture Therapy.
Stav v ČR: V České republice je jediným pracovištěm Ústav Jaderné Fyziky v Řeži u Prahy, kde probíhají klinické studie ve spolupráci s Onkologickou klinikou VFN a 1. LF UK v Praze, dále Neurochirurgickým oddělením Nemocnice na Homolce, Fyziologickým Ústavem AV ČR, Ústavem JF AV ČR a společností Katchem s.r.o., která připravuje radiofarmaka nejen pro tuto léčbu. Reaktor nese označení LVR 15. Ozařovací místnost se nachází asi 4m od aktivní zóny reaktoru. Vnější průměr svazku neutronů je 12cm s možností kolimace na 8cm. Pro srovnání charakteristik toku epitermálních neutronů na světových pracovištích a u nás uvádím následující tabulku (Tabulka PIX-2):
Tabulka PIX-2: Srovnání charakteristik svazku supratermálních neutronů na jednotlivých pracovištích.

	BNL Reaktor BMRR	MIT Reaktor MITR	JRC Reaktor HFR	ÚJF Reaktor LVR
Epiterm. tok EPI (n /cm^2.s)	1,8 . 10^9	2,8 . 10^8	3,3 . 10^8	6,04 . 10^8
Hustota dávky n Kt.n./EPI (cGy/cm^2)	4,8 . 10^-11	12,5 . 10^-11	12,6 . 10^-11	10,6 . 10^-11
Hustota dávky  D/EPI (cGy/cm^2)	1,4 . 10^-11	____________	8,4 . 10^-11	3,8 . 10^-11

Současný stav metody: Metoda je velmi nákladná. U mnoha nádorů existují další účinné metody léčby, nebo jsou pro tuto metodu nedostupné (maximální hloubka nádoru do 15cm). Proto je zatím používána k léčbě jinak velmi těžko léčitelných gliálních nádorů nebo dobře dostupného povrchově uloženého melanomu, kde ostatní metody selhávají. Byla také účinně využita k léčbě neresekabilních karcinomů hlavy a krku recidivujících po předchozím konvenčním ozáření s velmi slibnými výsledky. Pozitivní odpověď na léčbu podle RECIST kriterií 83%, střední doba trvání odpovědi na léčbu byla 12,1 měsíce a 33% pacientů mělo disease free follow up v době publikace článku v rozmezí 12,8-19,2 měsíce (Kankaanranta 2007). Tato metoda byla také úspěšně použita pro léčbu jaterních metastáz kolorektálního karcinomu. A lze si představit i další její aplikace u karcinomu rekta – viz diskuze. Mimo gliomů však nebyla nikdy provedena žádná větší studie, chybí tedy data o použití této metody u nádorů tračníku a publikovány jsou ojedinělé případy nebo malé soubory. Pro ilustraci možností této léčby je vhodné uvést případ léčení mnohočetných difuzních!!! metastáz karcinomu tračníku v játrech 48 letého muže v Pavii v Itálii 19.12.2001. Vedoucími týmu byli prof. A. Zonta – chirurg a prof. T. Pinelli – fyzik. K ozáření bylo využito proudu neutronů z reaktoru patřícímu ústavu teoretické a nukleární fyziky místního kampusu. Aby se obešel problém s krátkým průnikem neutronů do tkáně, bylo nutno játra explantovat, ozářit a následně replantovat – čili jednalo se o jakousi autotransplantaci jater. Celý výkon trval 22 hodin a 15 minut. Pacient byl minimálně 2 roky po zákroku bez známek recidivy onemocnění.

Diskuse: Metoda je primárně v klinickém zkoušení užívána k léčbě neurologických nádorů a maligního melanomu. Nicméně je použitelná i u jiných forem nádorů, včetně kolorektálního karcinomu. Zřejmou nevýhodou této metody je nutnost jaderného reaktoru a malá efektivní hloubka průniku tepelných neutronů do tkáně. Zvýšení energie epitermálních neutronů ke zvýšení průniku neutronů té správné energie do větší hloubky není možné, neboť se začne projevovat samotný biologický účinek vysoce-energetických neutronů, který proti termálním násobně narůstá. Určitým problémem je příměs gama záření ve vstupujícím svazku, které nelze nikdy zcela odstínit, a příměs gama záření vzniklého při samotné štěpné reakci boru.

Nicméně obrovskou potenciální výhodou, která byla ilustrován na příkladu experimentu z Pavie je difuzní ošetření orgánu s účinkem i na mikroskopické metastázy, které nejsou zobrazitelné.

U neresekovatelných nádorů rekta by mohla tato metoda velmi dobře a dlouhodobě kontrolovat průběh onemocnění bez iradiačního poškození zdravé tkáně, případně lze očekávat vysoký úspěch downstagingu před eventuální resekcí. Nádory konečníku jsou navíc velmi dobře přístupné odběru vzorků na rychlé vyšetření koncentrace boru ve tkáni, takže by mělo být relativně velmi jednoduché provést samotné ošetření v ideální čas po aplikaci boru – v době maximální koncentrace v nádoru a maximálního poměru koncentrací boru v nádoru a zdravé tkáni. I když existují metody destrukce kostních metastáz například v páteři jako spondyloplastiky, RFA, je i tento typ metastáz velmi dobře přístupný k léčbě právě NZT s minimalizací iradiace nervové tkáně a maximálním efektem i na neviditelné metastázy. Tyto hypotézy však vyžadují další zkoumání. Dostupnost této metody v ČR je významně lepší, než v mnoha zemích Evropy. Jedná se o metodu experimentální a nelze ji provádět mimo klinické studie.

Výhledy do budoucna: I když centrem zájmu by měla být včasná diagnostika v časných stadiích choroby, vždy zůstane určitá část pacientů, kteří dospějí do velmi pokročilých stadií onemocnění. Proto má smysl výzkum zaměřený také na tyto pacienty. NZT se jeví do budoucna v léčbě těchto pacientů jako více než slibná. Zatím bohužel nebyla provedena žádná studie na kolorektálním karcinomu. Iniciace takovéto studie je více než žádoucí. NZT si lze představit na stejné pozici jako ozáření těžkými ionty výše včetně ozáření metastáz v mozku a páteři s minimalizací poškození okolní nervové tkáně.