Lékařská fakulta, Masarykova Univerzita

*VII-2. Portální embolizace
Princip: Pokud není přítomna klinicky manifestní jaterní insuficience a po jaterní resekci je ponecháno v těle více než 40% objemu původního zdravého jaterního parenchymu (FLR – future liver remnant), považuje se resekce za bezpečnou a riziko jaterního selhání po operaci, pokud se nestane nějaká nehoda během operace, je prakticky nulové. Pokud ponechaný zbytek jaterního parenchymu dosahuje 20-40% lze v případě zcela zdravých jater považovat resekci ještě za únosnou s rizikem významného jaterního selhání po operaci do 3%. U pacientů s předpokládaným ponechaným reziduem jaterního parenchymu 20% a méně nelze tento resekční zákrok doporučit ani v případě zdravých jater, přestože někteří autoři referují o bezpečných resekcích i 85-90% jaterního parenchymu (únosný rozsah resekce v závislosti na jaterních funkcích viz Dodatek 7 Tabulka XI-13). Při rozšířené pravostranné hepatektomii je až u 75% pacientů objem ponechaného levého sektoru (segment II a III) menší než 20% (Abdalla 2004) ( viz Dodatek 7 Tabulka XI-12). Existuje několik možností, jak tento problém obejít:

1. 
   Downstaging pomocí chemoterapie systémové + lokoregionální, případně chemoembolizace. Tento postup může vést k toxickému poškození jater a resekce nakonec stejně nemusí být možná (Vauthey 2006).
   
2. 
   Kombinace resekce a radiofrekvenční ablace (ať už ve dvou fázích s RFA perkutánně, nebo v jedné fází s RFA během operace).
   
3. 
   Určitým řešením může být více-etapová resekce. V mezidobí je však potřeba ponechaný jaterní parenchym zajistit adekvátní chemoterapií nebo RFA k zabránění akcelerace růstu metastáz regenerativními pochody v játrech.
   
4. 
   Poslední možností je portální embolizace (PVE) (přesněji vždy embolizace pravé větve portální žíly a IV segmentu) s očekáváním kompenzatorní hypertrofie II a III segmentu (Makuuchi 1990, Madoff 2005)
   

Po embolizaci pravé větve portální žíly lze do 4 týdnů očekávat kompenzatorní hypertrofii levého laloku. V této době je již naplánován resekční zákrok a před operací je provedena kontrola hypertrofie buď CT nebo UZ vyšetřením. Mechanismy nejsou přesně známy. Může jít o stimulaci ze zvýšeného průtoku a zvýšených tlaků ve zbylém portálním řečišti. Vzhledem k významné ischemizaci ošetřeného laloku ale může dojít ke stimulaci lokálními růstovými faktory. Výživa jaterních metastáz je nesena větší mírou arteriálním oběhem, zatímco výživa zdravého jaterního parenchymu leží více než z poloviny na portálním oběhu. Uzávěrem portální větve tak lze očekávat ischemizaci spíše zdravého jaterního parenchymu bez významnějšího ovlivnění dodávky živin do nádoru jaterní tepnou. Humorální působky, které se mohou uvolňovat lokálně, pak mohou mít vliv nejen na kompenzatorní hypertrofii levého laloku, ale také na akceleraci růstu nádoru v obou lalocích. V současné době je tedy kontraindikována portální embolizace pravé větve porty při nádorovém postižení levého laloku, které není relevantně ošetřeno (chemoembolizace, RFA, předchozí lokální excize, kombinace všech těchto metod). Embolizace je na základě našich současných znalostí indikována u pacientů se zcela zdravými játry při FLR pod 20% a u pacientů s alterací jaterních funkcí při FLR pod 40% (Shirabe 1999, Farges 2003).

PVE není zcela bez rizik, není zatím ani zcela jasná její efektivita – neboli kolik pacientů se skutečně stane resekabilními, a zde se to promítne také do dlouhodobých výsledků, jako celkové přežití, nebo disease free interval. Klinický dopad této metodiky byl také předmětem prospektivního sledování pacientů ošetřených ve FN Brno Bohunice.

Materiál a metodika:. V období 1999-2005 bylo prospektivně sledováno 36 pacientů, kteří byly na základě diskuze multidisciplinární indikační komise indikováni k embolizaci portální žíly pro jaterní metastázy kolorektálního karcinomu. Techniku námi prováděné embolizace lze nalézt v monografii (Válek 2006). Sledována byla technická úspěšnost embolizace, komplikace výkonu, změna objemu předpokládaného jaterního remnantu po resekci, zda došlo k chirurgické resekci, a manifestní jaterní selhání po operaci. Jako významné jaterní selhání byla považována koagulopatie s krvácivými projevy a nutnou substitucí, pokles trombocytů pod 30, ikterus ještě 3. den po operaci s bilirubinem nad 100 mol/l. Odhadovaný celkový objem jater byl počítán podle vzorce (Vauthey 2002)

V_TELVml = -794,41ml + 1.268,28ml/m² x Sm²

kde V_TELV je odhadovaný objem jater v ml a S je povrch těla v m². K tomuto teoretickému objemu pak byl vztažen objem reziduálních jater V_FLRml. Poměr R= V_FLR/ V_TELV byl počítán před embolizací, 2 a 4 týdny po embolizaci (+- 3dny). Výsledný nárůst tohoto poměru byl vztažen k změřenému objemu nádorové masy v embolizovaném laloku. Povrch těla byl počítán podle všeobecně rozšířeného vzorce S[m²] = (výška[m] )^0,725 . (hmotnost[kg] )^0,425 . 71,84[kg^-0,425.m^1,275]

Ke skupině pacientů, kteří nakonec byli resekováni byla přiřazena kontrolní skupina pacientů resekovaných bez embolizace portální žíly, kteří byli s embolizovanou skupinou spárováni podle následujících parametrů. 1. Věk (stejný věk +-5 let a současně věk do 65 let a nad 65 let). 2. Pohlaví. 3. počet metastáz (1 metastáza, do 3 včetně, více než 3 metastázy), 4. Velikost metastáz (do 3cm, do 5cm včetně a nad 5cm), 5. Doba vzniku metastázy od operace primárního nádoru (synchronní, do jednoho roku a nad jeden rok), 6. klinické stádium primárního nádoru (I stádium max T2 N0 M0, II stádium T3-4 NO M0, III stádium N1 M0, IV stádium M1), 7. podle hladiny CEA předoperačně (do 100ug/l a nad tuto hladinu). Tyto parametry byly využity jen pro spárování pacientů v obou skupinách a nebyla sledována závislost výsledků léčby na těchto parametrech.

Výsledky: U 2 (5,5%) pacientů bylo nutno PVE opakovat, neboť byly týden po výkonu patrny toky v portálním řečišti pravého laloku. U všech ostatních byla technicky provedena embolizace portální žíly v prvním sezení. Průměrná velikost budoucího jaterního remnantu před PVE byla 15,6%, se standardní odchylkou 2,63%. Po provedení PVE narostl průměrný objem budoucího remnantu na 23,9% se standardní odchylkou 2,91%. To znamená, že objem budoucího jaterního remnantu narostl v průměru o 53%. Maximální zaznamenaný nárůst byl o 58%. U 6 pacientů (15,7%) nebylo dosažené zvětšení parenchymu považováno za dostatečné (primárně menší jaterní lalok a nižší reakce na embolizaci). U dalších 12 pacientů (33,3%) došlo v mezidobí ke změně stádia choroby a resekce nebyla provedena. Resekce tak byla provedena u 18 z 36 pacientů (50,0%). Průměrná doba od embolizace jater do resekce byla 67 dní s odchylkou 21 dní. Průměrná doba od diagnostiky metastáz do embolizace byla 107 dní s rozptylem 36 dní. Z těch pacientů, kteří v mezidobí progredovali bylo 7 s progresí choroby v játrech a 5 progredovala mimo játra (plíce, v jednom případě mozek). Následující grafy (Graf VII-1, VII-2 a VII-3) ilustrují přežití pacientů po PVE ve vztahu k době diagnózy, případně provedení resekce.
GrafVII-1: Přežití pacientů po PVE od diagnózy metastázy a od diagnózy primárního nádoru.

Graf VII-2 : Přežití pacientů se synchronními a s metachronními metastázami od diagnostiky primárního nádoru a od diagnostiky metastáz (u synchronních jde o stejnou křivku).

Graf VII-3: Přežití resekovaných a neresekovaných pacientů od portální embolizace.

Následující graf ilustruje možný vliv PVE na zvýšené procento recidiv v játrech (Graf VII-4).

Graf VII-4: kumulativní disease free interval u pacientů resekovaných bez PVE a resekovaných s nutností PVE.

Při porovnání křivek disease free intervalu u skupiny pacientů resekovaných po PVE se skupinou statisticky párovaných pacientů resekovaných bez nutnosti PVE zjistíme, že tento rozdíl je hraničně významný (p logrank < 0,05, Graf VII-4). Rozdíl v přežití je taktéž významný (graf v následující kapitole - Graf VIII-1).

Diskuse: Absolutní velikost zbytku jaterního parenchymu by měla být počítána jako zbytková velikost funkčního jaterního parenchymu. Metastázy nepředstavují funkční jaterní parenchym, v jejich okolí může být funkce normálních hepatocytů také snížená. Jejich odstranění tedy nepředstavuje snížení funkční rezervy jater. Těchto pacientů je obvykle minimum a pacienti s velkými metastázami nepatří mezi standardní indikace k resekcím. Pokud je prakticky celý lalok strávený nádorem, může být již vyčerpána hypertrofická schopnost ponechaného jaterního parenchymu a tak efekt portální embolizace může být minimální. Proto se zavádí tzv. odhadovaný standardizovaný objem jater (TELV) (Vauthey 2002, Vauthey 2000) počítaný z tělesné hmotnosti a výšky, nebo z plochy těla, například podle vzorce: -794,41 + 1.268,28 x (povrch těla v m²). Je také mnoho onemocnění, která mohou mít vliv na schopnost jater regenerovat. U pacientů s diabetem, nebo významně předléčených chemoterapií tak lze očekávat menší efekt portální embolizace (Madoff 2005).

Embolizace portální žíly má dvojí efekt. Jednak hypertrofii druhého laloku, jednak ischemizaci nádoru v ošetřeném laloku. Nicméně vzhledem k cévnímu zásobení metastáz – viz kapitoly výše, nelze předpokládat významnou ischemizaci tumoru, naopak lze očekávat významnou ischemizaci normální jaterní tkáně. Tím může docházet k uvolňování lokálních působků působících na angiogenezi i stimulaci buněčného růstu při fyziologických reparačních pochodech ze zdravého parenchymu. To může mít za následek mimo jiné i akceleraci růstu nádoru v obou lalocích (Elias 1999). V případě HCC se ukazuje jako výhodná cesta předřadit před PVE transarteriální chemoembolizaci nebo pouhou embolizaci k ischemizaci nádoru. Referované výsledky dlouhodobého přežití i velikosti nárůstu FLR po PVE podporují tuto dvojitou ischemizaci (Ogata 2006).

K adekvátní hypertrofii budoucího remnantu jater bohužel nedojde po PVE až u 20% pacientů (Ribero 2008). V našem souboru to bylo 6 pacientů (15,7%). Důvodem může být arteriovenózní shuntování, případně zkraty z kontralaterálního laloku s nedostatečně zvýšeným průtokem ve vena portae budoucího jaterního remnantu po resekci. Chybění reakce na PVE lze v jednom případě mnohočetného postižení pravého jaterního laloku s centrální velkou metastázou přičítat kompresi pravé větve venae portae nádorem a tak poměry toků a tlaků v portálním řečišti vlevo se po PVE příliš nezměnily. Chybění reakce na technicky úspěšnou PVE lze použít i jako test potenciální regenerace jater po operaci. Pokud hypertrofie chybí, je vysoké riziko pooperační jaterní insuficience i u pacientů se „zdravými“ játry a FLR větším než 20% (Imamura 1999).

Metodou PVE lze dosáhnout nárůstu FLR až o 69% a dosáhnout tak bezpečnou resekabilitu až u 86% původně rizikových pacientů (Madoff-Abdalla 2005). V našem případě činil nárůst objemu remnantu jater nejvíce 58%.