Lékařská fakulta, Masarykova Univerzita

Příloha VIII. Ozařování těžkými ionty
Princip: Při vyšších energiích se vlastnosti částic začínají podobat elektromagnetickému (EM) vlnění, co se týče prostupnosti tkání, jejich chování je řízeno „optickými“ vlastnostmi tkáně pro tu kterou částici. Nicméně interakce se tkání je naprosto odlišná od EM záření. Dochází k rezonanční interakci – Braggovskému rozptylu na atomech tkáně, což dává velmi úzkou podmínku pro energie nalétávajících částic (Wilson 1946, Austin-Seymour 1989). Po dosažení rezonanční energie částic v hloubce, která je dána počáteční rychlostí, dojde k rezonanční interakci s tkání – částice předají najednou veškerou svou energii. Biologická dávka záření v místě před tumorem je tak nižší než v oblasti tumoru, a za ním je NULOVÁ. Následující graf (Graf PVIII-1) ukazuje právě efekt superpozice svazků protonů o různých energiích.

Graf PVIII-1: Závislost výsledné absorbované dávky na hloubce jako výsledek superpozice několika svazků částic o různých energiích.

Výsledná celková dávka absorbovaná tkání (SOBP – summ of Bragg peaks) je v oblasti nádoru homogenní a maximální, postupně narůstá od povrchu těla k oblasti nádoru a za nádorem není tkáň ozářena vůbec. Pro ilustraci je přidána absorbovaná dávka záření od 10 MeV fotonu. Je zřejmé, že tímto způsobem lze dosáhnout kompletního ošetření nádoru se šetřením zdravé tkáně před ním i při použití pouze jediného ozařovacího pole. Efekt lze ještě zvětšit ozářením z několika polí.

Biologický účinek záření je úměrný tzv. lineárnímu přenosu energie, tj. energie odevzdané tím, kterým typem záření tkáni při interakci (LET – linear energy transfer). Biologický účinek je navíc daleko méně ovlivněn stavem ozařované tkáně jako je tkáňová oxygenace a aktuální stav DNA, tj. fáze buněčného cyklu nebo stav oprav DNA.

Při ozařování ionty uhlíku bylo prokázáno, že ozáření těžkými ionty účinně inhibuje angioneogenezi i v subletálních dávkách (Takahashi 2003) s účinkem na matrixmetaloproteinázu-2 a downregulaci adhezivních molekul. Byla také pozorována lehká up-regulace membránové matrix-metaloproteinázy-1 a významná up-regulace tkáňového inhibitoru metaloproteinázy-2. RTG záření naopak stimulovalo v subletálních dávkách kapilární novotvorbu. Lze proto předpokládat při ozáření uhlíkem ischemizaci a zpomalení růstu nádorů i mimo oblast absorpce letální dávky záření.

MedAustron: Medaustron je společný projekt některých evropských zemí včetně Slovenska! Zahrnuje centrum s výstavbou 2 cyklotronů, které budou využity nejen pro lékařské účely. Participujícími organizacemi jsou Lékařská Univerzita ve Vídni a Lékařská Univerzita v Insbrucku, Fotec Vídeňské nové město, ve spolupráci s Lékařskou univerzitou v Gratzu, Nemocnicí Vídeňské nové město, Vídeňskou Technologickou univerzitou, Společným evropským pracovištěm pro jaderný výzkum CERN, PSI. Dále je to Slovenská Technická Univerzita v Bratislavě, a Institut Josefa Stefana v Lublani. Do spolupráce je také zapojeno GSI v Darmstadtu a CNAO nadace v Miláně. Základní plánované charakteristiky svazků částic cyklotronů projektu MedAustron jsou uvedeny v následující tabulce (Tabulka PVIII-1).

Tabulka PVIII-1: parametry iontových svazků projektu MedAustron

Druh iontů	Energie (MeV/N)	Intenzita (A)
^1H	230	30
^12C	400	30

V roce 2004 byla dokončena rozsáhlá diskuse ohledně struktury pracoviště, indikacích a potřebnosti, neboť projekt je samozřejmě velmi nákladný (Sweeney 2004, Mayer 2004, Griesmayer  2004).

Diskuse:

Primární zájem o protonovou terapii, ppřípadně ozáření těžšími ionty je především z oblastí, kde konvenční způsob ozařování nemá uspokojivé výsledky (Loeffler 1997) jako např. nádory baze lební a lbi (Munzenrider 1999), lokálně progresivní nádor prostaty – nebo prorůstající nádor rekta (Shipley 1995), hepatocelulární karcinom, případně jaterní metastázy ostatních malignit (Matsuzaki 1995) a NSCLC (Bush 1999). Přínosem by tato terapie mohla být v oblastech, kde sice současná konvenční radioterapie má dobré výsledky, ale je žádoucí minimalizovat poškození okolní zdravé tkáně, jako například v pediatrii.

U kolorektálního karcinomu máme relativně úspěšné metody léčby, které navíc jsou významně dostupnější a méně náročné. Proto nebylo publikováno systematické používání ozařování těžkými ionty u nádorů tračníku. I u ostatních nádorů jsou publikované soubory relativně malé. Byly publikovány slibné výsledky především i chondromů a chondrosarkomů ozařovaných He (alfa částicemi) (Schoenthaler 1993), případně sarkomů měkkých tkání ozařovaných ionty uhlíku (Kamada 2002,Schulz-Ertner D 2004). Technickými aspekty a klinickou aplikací využití protonových svazků v medicíně se zabývá přehled (Glimelius 1999). I přes to však existuje jen málo prospektivních randomizovaných studií. Ze 40.000 pacientů ošetřených touto metodou bylo pouze několik stovek účastníky randomizovaných studií (DeLaney 2003). Mezi vzácné případy patří také randomizovaná studie na karcinom prostaty ve spolupráci Massachusetts General Hospital a Loma Linda University Medical Center.

Výhledy do budoucna: Dnes již je minimálně dalších 25 dalších středisek, které se věnují ozařováním urychlenými svazky částic a další jsou v závazné fázi plánování nebo výstavby – viz projekt MedAustron, který má Česká republika ani ne přes kopec. Po uskutečnění nezbytných klinických studií si není těžké představit rutinní ozařování těžkými ionty i u karcinomu tračníku včetně metastáz jako:

1.Součást downstagingu primárně neresekovatelných nádorů rekta, případně standardní neoadiuvantní terapie před resekcí i primárně resekabilních nádorů ve vyšších stadiích místo konvenční RT. 2.„Paliativní“ terapie neresekovatelných nádorů, nebo nádorů generalizovaných. 3.Možné ozáření i metastáz v játrech s přesným cílením na ložiska u neresekovatelných, nebo jinak neošetřitelných lézí. Na rozdíl od BNCT níže není tak silné omezení hloubkou uložení nádoru pod povrchem těla (až 30cm při 280MeV na proton)

Příloha IX. BNCT

Princip: Využívá se záchytu tepelných neutronů na ¹⁰B a následné rozpadové reakce vzniklého ¹¹B na produkty (v závorce jsou celkové hmotnosti-energie příslušných produktů):

¹⁰B + n  ⁷Li (0,84 MeV) + ⁴He (1,47 MeV) +  (0,48 MeV)

Produkty této reakce (Li a  částice Helia) předají veškerou svou energii ve vzdálenosti několika m od místa reakce. Střední doběh těchto částic je 6m, resp. 9m. To jsou rozměry zcela srovnatelné s rozměrem buňky. Proud tepelných neutronů s průnikem do tkáně velmi brzo ztrácí svou energii, takže využitelná hloubka je řádově několik centimetrů pod povrchem těla. To lze obejít připravením svazku tzv. epitermálních neutronů s poněkud vyšší energií. Srovnání intenzity toku termálních neutronů termálního a epitermálního svazku v závislosti na hloubce ukazuje následující graf rozložení na fantomu lidské hlavy (Graf PIX-2).

Graf PIX-2: Intenzita tepelných neutronů v závislosti na hloubce od povrchu těla.

Je nutné ověřit nejprve rozdíl koncentrace sloučeniny boru v nádoru a okolní tkáni před, během a po operaci primární operaci, eventuálně odběrem biopsie. S odstupem 2-4 týdnů se pak provede samotné ozáření po naplánování dávky na základě CT a MRI snímků (např. program Mac NCTPLAN)

Ze známých sloučenin Boru splňují zatím podmínky pro selektivní vychytávání v nádoru pouze 2 látky – L-Boron-fenylalanin (BFA) – L-4-(HO)₂¹⁰B-C₆H₄-CH₂CH(NH₂)CO₂H,

a Dodekaborát sodný (BSH) - [¹⁰B₁₂H₁₁SH]Na₂ 

Oba se vyrábějí také u nás v ČR v Ústavu Jaderné Fyziky v Řeži u Prahy.

Pro praktické účely tedy musejí být splněny následující předpoklady, které je nutno u každého jednotlivého pacienta ověřit (mimo zdroje svazku neutronů):

1. 
   látka obsahující Bor ¹⁰B se bude vychytávat přednostně v nádorové tkáni.
   
2. 
   nádor neleží příliš hluboko pod povrchem těla (max. 10-15cm)
   

Historie: Klinicky bylo se zkouškami započato v 50. letech minulého století v USA v Brook National Laboratory. Nicméně celosvětový zájem o tuto metodu byl vyvolán až výsledky Dr. Hatanaky v Japonsku a vyvinutím dodekaborátu sodného (BSH). Bylo vybudováno celé klinické pracoviště v Brook National Laboratory, speciální reaktor BMRR, který produkuje epitermální neutrony. Do dnešní doby zde bylo ošetřeno přes 100 pacientů. Dále byl do projektu zapojeno komplexní pracoviště Massatchussets Institute of Technology (mimo jiné alma mater jednoho z nejznámějších fyziků minulého století R.P.Feynmanna) s reaktorem MITR, kde bylo dosaženo slibných výsledků u mnoha různých typů nádorů. V Evropské Unii existuje reaktor v Nizozemí v JRC Pettenu – reaktor HFR. Finsko má své pracoviště s reaktorem Triga. V roce 2002 byly před zahájením práce na podobných pracovištích ve Švédsku, Argentině a mnoha jiných zemích. Byla založena mezinárodní společnost pro NZT – ISNCT – International Society of Neutron Capture Therapy.
Stav v ČR: V České republice je jediným pracovištěm Ústav Jaderné Fyziky v Řeži u Prahy, kde probíhají klinické studie ve spolupráci s Onkologickou klinikou VFN a 1. LF UK v Praze, dále Neurochirurgickým oddělením Nemocnice na Homolce, Fyziologickým Ústavem AV ČR, Ústavem JF AV ČR a společností Katchem s.r.o., která připravuje radiofarmaka nejen pro tuto léčbu. Reaktor nese označení LVR 15. Ozařovací místnost se nachází asi 4m od aktivní zóny reaktoru. Vnější průměr svazku neutronů je 12cm s možností kolimace na 8cm. Pro srovnání charakteristik toku epitermálních neutronů na světových pracovištích a u nás uvádím následující tabulku (Tabulka PIX-2):
Tabulka PIX-2: Srovnání charakteristik svazku supratermálních neutronů na jednotlivých pracovištích.

	BNL Reaktor BMRR	MIT Reaktor MITR	JRC Reaktor HFR	ÚJF Reaktor LVR
Epiterm. tok EPI (n /cm^2.s)	1,8 . 10^9	2,8 . 10^8	3,3 . 10^8	6,04 . 10^8
Hustota dávky n Kt.n./EPI (cGy/cm^2)	4,8 . 10^-11	12,5 . 10^-11	12,6 . 10^-11	10,6 . 10^-11
Hustota dávky  D/EPI (cGy/cm^2)	1,4 . 10^-11	____________	8,4 . 10^-11	3,8 . 10^-11

Současný stav metody: Metoda je velmi nákladná. U mnoha nádorů existují další účinné metody léčby, nebo jsou pro tuto metodu nedostupné (maximální hloubka nádoru do 15cm). Proto je zatím používána k léčbě jinak velmi těžko léčitelných gliálních nádorů nebo dobře dostupného povrchově uloženého melanomu, kde ostatní metody selhávají. Byla také účinně využita k léčbě neresekabilních karcinomů hlavy a krku recidivujících po předchozím konvenčním ozáření s velmi slibnými výsledky. Pozitivní odpověď na léčbu podle RECIST kriterií 83%, střední doba trvání odpovědi na léčbu byla 12,1 měsíce a 33% pacientů mělo disease free follow up v době publikace článku v rozmezí 12,8-19,2 měsíce (Kankaanranta 2007). Tato metoda byla také úspěšně použita pro léčbu jaterních metastáz kolorektálního karcinomu. A lze si představit i další její aplikace u karcinomu rekta – viz diskuze. Mimo gliomů však nebyla nikdy provedena žádná větší studie, chybí tedy data o použití této metody u nádorů tračníku a publikovány jsou ojedinělé případy nebo malé soubory. Pro ilustraci možností této léčby je vhodné uvést případ léčení mnohočetných difuzních!!! metastáz karcinomu tračníku v játrech 48 letého muže v Pavii v Itálii 19.12.2001. Vedoucími týmu byli prof. A. Zonta – chirurg a prof. T. Pinelli – fyzik. K ozáření bylo využito proudu neutronů z reaktoru patřícímu ústavu teoretické a nukleární fyziky místního kampusu. Aby se obešel problém s krátkým průnikem neutronů do tkáně, bylo nutno játra explantovat, ozářit a následně replantovat – čili jednalo se o jakousi autotransplantaci jater. Celý výkon trval 22 hodin a 15 minut. Pacient byl minimálně 2 roky po zákroku bez známek recidivy onemocnění.

Diskuse: Metoda je primárně v klinickém zkoušení užívána k léčbě neurologických nádorů a maligního melanomu. Nicméně je použitelná i u jiných forem nádorů, včetně kolorektálního karcinomu. Zřejmou nevýhodou této metody je nutnost jaderného reaktoru a malá efektivní hloubka průniku tepelných neutronů do tkáně. Zvýšení energie epitermálních neutronů ke zvýšení průniku neutronů té správné energie do větší hloubky není možné, neboť se začne projevovat samotný biologický účinek vysoce-energetických neutronů, který proti termálním násobně narůstá. Určitým problémem je příměs gama záření ve vstupujícím svazku, které nelze nikdy zcela odstínit, a příměs gama záření vzniklého při samotné štěpné reakci boru.

Nicméně obrovskou potenciální výhodou, která byla ilustrován na příkladu experimentu z Pavie je difuzní ošetření orgánu s účinkem i na mikroskopické metastázy, které nejsou zobrazitelné.

U neresekovatelných nádorů rekta by mohla tato metoda velmi dobře a dlouhodobě kontrolovat průběh onemocnění bez iradiačního poškození zdravé tkáně, případně lze očekávat vysoký úspěch downstagingu před eventuální resekcí. Nádory konečníku jsou navíc velmi dobře přístupné odběru vzorků na rychlé vyšetření koncentrace boru ve tkáni, takže by mělo být relativně velmi jednoduché provést samotné ošetření v ideální čas po aplikaci boru – v době maximální koncentrace v nádoru a maximálního poměru koncentrací boru v nádoru a zdravé tkáni. I když existují metody destrukce kostních metastáz například v páteři jako spondyloplastiky, RFA, je i tento typ metastáz velmi dobře přístupný k léčbě právě NZT s minimalizací iradiace nervové tkáně a maximálním efektem i na neviditelné metastázy. Tyto hypotézy však vyžadují další zkoumání. Dostupnost této metody v ČR je významně lepší, než v mnoha zemích Evropy. Jedná se o metodu experimentální a nelze ji provádět mimo klinické studie.

Výhledy do budoucna: I když centrem zájmu by měla být včasná diagnostika v časných stadiích choroby, vždy zůstane určitá část pacientů, kteří dospějí do velmi pokročilých stadií onemocnění. Proto má smysl výzkum zaměřený také na tyto pacienty. NZT se jeví do budoucna v léčbě těchto pacientů jako více než slibná. Zatím bohužel nebyla provedena žádná studie na kolorektálním karcinomu. Iniciace takovéto studie je více než žádoucí. NZT si lze představit na stejné pozici jako ozáření těžkými ionty výše včetně ozáření metastáz v mozku a páteři s minimalizací poškození okolní nervové tkáně.
Příloha X. Ostatní fyzikální metody lokální destrukce nádoru
PX-1. Kryoablace

Princip: Při ochlazení tkáně na teplotu, při které dochází k zamrznutí cytoplasmy a následném rozmražení dochází k nevratnému poškození buněčných struktur nejspíše mechanickým působením ledových krystalků. K ireverzibilnímu poškození tak dochází při zmražení na –20^oC až –30^oC. Ale i při teplotách vyšších dochází k syntéze heat shock proteinů v buňkách, které mohou vést k apoptotické odpovědi. Kolem zavedené sondy, která bývá dnes většinou chlazena kapalným dusíkem s teplotou varu při normálním atmosférickém tlaku kolem –196^oC, nebo argonem (-180^oC), vznikají při procesu 3 makroskopicky rozlišitelné zóny. Centrálně leží oblast ledové koule s velmi nízkou teplotou, následuje prostřední oblast kryodestruované tkáně s teplotou jistě pod –30^oC, a následně oblast přechodu od zmrzlé, v normální tkáň, kde není kryodestrukce dokonalá a závisí na přítomnosti velkých cév, jak moc je tato oblast ohřívána a uchráněna účinků mrazu. Stejně jako u ostatních metod termální (chladové) destrukce je příliš rychlé vytvoření centrálně ablované oblasti nežádoucí, neboť dochází k vzniku ledových ploten, které dále brání ztrátám tepla z dalších oblastí nádoru a tak snižují efektivitu kryoablace.

Výsledky: První použití kryodestrukce nádorů jater pochází z roku 1963 (Cooper 1963). Až 20% pacientů po kryoablaci trpí na závažné komplikace, včetně kryošoku a ALI/ARDS. Pooperační mortalita se pohybuje do 7%. Celkově se referované komplikace po kryoablaci objevují u 15-50% pacientů. (Subar 2003)

Diskuse: Hlavními nevýhodami kryoterapie jsou 1. vznik ledové stěny, která dokáže izolovat část nádoru od dalšího ochlazování, 2. i přes veškerý pokrok v technice stále relativně velké instrumentárium (porty 2-10mm) (Xu 2003) a drahé vybavení, 3. chladový šok s celkovou systémovou zánětlivou odpovědí (Seifert 1999) a možným rozvojem ALI/ARDS, renální insuficience, koagulopatie, především při ošetření více než 30% objemu jater (Sarantou 1998, Stewart 1995, Haddad 1998, Bagia 1998). Dochází k aktivaci Kuppferových buněk, které stimulují produkci cytokinů. Byla zaznamenána významná elevace sérových hodnot IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, p55 a p75, MIP-2, TNF a NF-B po kryoterapii s těsnou korelací s výskytem systémových zánětlivých komplikací (Blackwell 1999, Chapman 2000, Washington 2001) . Tyto elevace nebyly nikdy zaznamenány po RFA (Schell 2002, Chapman 2000). Elevace IL-8, MIP2 nebo NF-B přímo korelují s tíží plicního postižení ALI/ARDS.

Přítomnost významné cévy snižuje efektivitu kryoterapie, proto se doporučuje v případě větších lézí, nebo lézí v oblasti významné cévy embolizace nebo dočasné uzvření této cévy balónkem, případně selektivní embolizace ložiska, které navíc brání vzniku izolujících ledových ploten (Subar 2003).

PX-2 Rfa

Princip: Při průchodu elektrického proudu tkání dohází k uvolňování tepla, které je přímo úměrné impedanci a čtverci hustoty proudu. Impedance biologické tkáně závisí na frekvenci procházejícího střídavého proudu. Nejmenší impedanci vykazuje lidská tkáň v rozmezí tzv. radiofrekvenčních frekvencí, tedy mezi 200 a 1200 kHz. Při vyšších frekvencích již nestačí těžké ionty sledovat změny polarity a začnou se projevovat spíše optické vlastnosti tkáně a tyto frekvence tedy patří již do mikrovlnného spektra. Pokud by během ošetření ložiska v metastáze nedocházelo k žádným změnám impedance a tkáň by byla zcela homogenní, dalo by se zjednodušeně říci, že v případě válcové elektrody by produkce tepla ve tkáni klesala lineárně s kolmou vzdáleností od elektrody a koagulační zóna by byla válcového tvaru, v případě bodové elektrody pak se čtvercem vzdálenosti od zdroje a koagulační zóna by byla tvaru koule. V realitě je výsledný tvar nekrózy v závislosti na tvaru elektrod někde mezi těmito extrémy. Teplo je z každého objemu odváděno konvekcí (většinou průtokem krve) a kondukcí tkání. Část tepla odvádí i samotná elektroda. Přeměna tepelné energie na teplotu je dána koeficientem tepelné kapacity C. Situace není stacionární, ani se v průběhu aplikace RF proudu nikdy stacionárního stavu nedosáhne, což ztěžuje matematické modelování. Ve skutečnosti ani impedance, ani tepelná kapacita nejsou konstanty a v průběhu výkonu se výrazně mění. Dochází ke koagulaci bílkovin, odpařování vody, v krajním případě i k nežádoucímu zuhelnatění, které pak izoluje zbytek ložiska. Klinicky se používají frekvence RF proudu kolem 460kHz (Radionics 480 kHz, Olympus 470 kHz, Berchtold 375 kHz) a výkon v rozmezí od 50 do 200W. Při zahřátí tkáně na 42^oC se zvyšuje citlivost k cytostatikům, buňky exprimují heat shock proteiny, které mohou samy indukovat apoptózu. Při zahřátí na 45^oC na několik hodin již dochází přímo ke smrti buněk. Při 60-70^oC dochází ke koagulaci bílkovin a prakticky okamžité smrti buněk. Pokud teplota přesáhne 100-110^oC dochází k vaporizaci a tvorbě bublin plynu, který dále izoluje ostatní parenchym před účinky RF proudu, a později i ke karbonizaci tkáně – tyto efekty jsou nežádoucí. I postupná koagulace bílkovin při vhodné teplotě vede postupně k izolaci dalšího jaterního parenchymu. Proto není aplikovaný výkon po celou dobu ablace stejný, ale je modulován tak, aby bylo co nejdříve dosaženo dostatečné teploty v co největším objemu a ta pak byla udržována. Aplikace RF proudu je řízena buď měřením teploty v ložisku nebo měřením impedance tkáně. K dosažení kompletní nekrózy je potřeba, aby byla tkáň vystavena teplotě alespoň 50 ^oC na 6-7 minut (Rhim 2003), což znamená často délku jedné aplikace až 30 minut.

Výsledky: Z původních 60-70 % úplných odpovědí po RFA jaterních metastáz CRC (Solbiati 1997) se daří dosahovat u lézí do 5cm v průměru až 97 % úplné léčebné odpovědi (Helmberger 2001). U pacientů s méně než 5 lézemi o průměru do 5cm pak lze očekávat 5 leté přežití při ošetření pouze RF ablací od 24 do 44% (Lencioni 2004,Gillams 2004,Sorensen 2007). Rekurence po výkonu se pohybují v závislosti na velikosti metastáz od 12% (Siperstain 2000) po 35% u metastáz do 2,5cm v průměru (Monsky 2002) do jednoho roku, u větších metastáz je to 35-89% (Monsky 2002). Již v začátku užití RFA jaterních metastáz kolorektálního karcinomu vyvstala otázka vhodnosti kombinace s jaterní resekcí. V recentně publikované studii (Abdalla-Vauthey 2004) bylo u pacientů, kde bylo možné ošetření pouze RFA, dále u pacientů s kombinací RFA a resekce, a pacientů pouze po resekci jaterních metastáz CRC dosaženo 5-leté přežití 22%, resp. 36%, resp. 66%. To bylo ve všech skupinách více než při pouhé chemoterapii. Když odhlédneme od lidského faktoru, lze lokální recidivy očekávat v závislosti na přístupu (nejvíce u perkutánního), lokalizaci (subkapsulární lokalizace, přítomnost velkých cév), typu nádoru a jeho velikosti v rozmezí 2% (Curley 1999, Pawlik 2003) až 60% (Kuvshinoff 2002). Reablace je možná, nicméně šance na úspěch je snížena oproti primárnímu zákroku až na 36% (Mulier 2005). SIRS po aplikaci RFA je výjimečná a morbidita spojená s RFA nedosahuje 10%, při 30ti denní mortalitě pod 1,0% (Wood 2000, Curley 2004, Livraghi 2003).
Diskuse: Aby bylo dosaženo lokální rekurence srovnatelné s chirurgickou resekcí, je potřeba dodržet plný prostorový úhel 1cm širokého bezpečnostního lemu kvalitně koagulované makroskopicky zdravé tkáně kolem vlastního nádoru (Dodd 3rd 2001).

Standardní indikace k RFA jaterních metastáz je nechirurgický pacient s izolovaným postižením jater. V současnosti jsou tato kritéria rozšířena takže pacient může mít například plicní metastázy, které jsou ošetřitelné RFA nebo chirurgicky, případně i metastázy ve vzdálenějších lokalizacích, pokud se jedná o stabilizovanou chorobu a na základě zhodnocení stavu pacienta dojdeme k přesvědčení že přinejmenším kvalita života pacienta je omezena jaterními metastázami (Barber 2005). První indikační kritéria k potenciálně kurativní RFA vycházela po prokázání iniciální efektivity z indikací a výsledků chirurgické resekce a technických možností RFA tedy 3 ložiska a maximální průměr 3cm. Tato se postupně rozšířila na 3 ložiska a 5cm. Což se ukázalo na déledobějších výsledcích jako mylné. Chirurgická resekce odstraní za ideálních podmínek nádor úplně včetně mikroskopicky dostatečného lemu tkáně kolem a případně i mikrometastázy ve vzdálenějším okolí. Zdá se, že hemihepatektomie mají lepší dlouhodobé výsledky než pouhé segmentektomie nebo neanatomické resekce i při zachování bezpečnostního lemu 1cm. Celou věc v současnosti také mění moderní ostatní lokoregionální techniky včetně embolizace a nových protinádorových léků v rámci biologické terapie (viz pokroky farmakoterapie výše). Příčin je několik, nedokonalá koagulace bezpečného lemu alespoň 5mm až 1cm kolem ložiska, ochlazování protékající krví. Jestli se tyto technické problémy podaří vyřešit je otázka. Je možné, že standardní indikací RFA bude ošetření lézí do 3cm jako doplněk chirurgické resekce, nebo jako alternativa u pacientů, kteří nemohou podstoupit operaci. V každém případě bylo vytvořeno několik technik jak zvýšit efektivitu RFA ložisek : 1. zabránění karbonizace v okolí elektrody – chlazení elektrody (Goldberg 1999) nebo instilace fyziologického roztoku během výkonu 2. zlepšením vedení tepla, zlepšením impedančních vlastností instilací fyziologického roztoku do oblasti nádoru během výkonu (Goldberg 2001). Kombinace zlepšení vedení tepla, snížení impedance v závislosti na koncentraci soli a zabránění karbonizace v okolí elektrody skutečně vede ke zvětšení koagulační nekrózy, ale hůře lze předvídat její tvar. 3. snížení krevního průtoku nádorem : zamezením inflow (okluze větve portální žíly nebo jaterní tepny) (Burdío 2003) předchozí chemoembolizací nebo zamezením outflow (dočasná okluze jaterních žil balónkovým katetrem, které vede k významnému snížení průtoku játry). Jako účinnjší, ale technicky složitější se ukazuje v této indikaci snížení průtoku portální žilou než uzavření jaterní tepny (De Baere 2002). Při relativně jednoduché okluzi jaterní žíly dochází k významnému snížení průtoku jak jaterní tepnou, tak portální žilou v celém příslušném jaterním segmentu (Hiraki 2005, De Baere 2002, Sudheendra 2006).

Jedním z možných řešení, jak zvýšit efektivitu, je také matematické modelování využití několika elektrod. Tento postup je časově vysoce náročný (Terraz 2007 ). Vzhledem k technické obtížnosti reresekcí jaterních malignit má RFA významné postavení u recidiv nádorů po chirurgických resekcích.

Na rozdíl od především kryoterapie nemá RFA významnější klinický ani laboratorní efekt na SIRS – (Schell 2002) – RFA nestimuluje Kuppferovy buňky ani jiné makrofágy k produkci cytokinů. To může být i nevýhoda, neboť by se dal očekávat efekt imunosenzibilizace proti antigenům ablovaného tumoru ponechaného in situ.

Je potřeba počítat s několika omezeními. Není doporučeno aplikovat RF proud v případě povrchových jaterních lézí z důvodu rizika poranění okolních orgánů (Rhim 2004), v tomto případě se doporučuje buď aplikace dextrózy (glukózy) k oddálení citlivých útrob od místa aplikace, nebo otevřená RFA (laparoskopie, laparotomie). V okolí velkých cév je potřeba počítat s významným ochlazujícím efektem protékající krve s nedostatečnou ablací, zvláště, pokud céva prochází nádorem (Mulier 2005). V tomto případě je vhodné nejprve provézt embolizaci této cévy, pokud je to možné, případně dočasně zmenšit průtok krve danou oblastí medikamentózně nebo balónkovým katetrem (Rossi 2000). V případě aplikace v blízkosti hilu může dojít k jatrogennímu poranění žlučových cest, případně vzniku aneuryzmatu cév.