pericardită cu lichid pericardic ce prezintă aceleaşi caracteristici cu cel pleural (tamponada sau pericardita constrictivă sunt extrem de rare)
miocardită - localizarea nodulilor reumatoizi la nivel miocardic poate genera tulburări de ritm sau conducere
endocardită - consecinţa localizării nodulilor reumatoizi la nivelul valvelor şi poate genera stenoze sau insuficienţe, mai ales de valvă aortică
vasculita conorară poate conduce la angină sau chiar infarct miocardic. În plus, PR este un factor de risc pentru procesul de ateroscleroză.
afectarea renală se poate produce prin vasculită, prezenţa nodulilor reumatoizi la nivelul parenchimului renal, apariţia amiloidozei şi mai ales ca urmare a tratamentului (AINS, săruri de Au, D-penicillamina, ciclosporina).
afectarea neurologică se poate produce prin vasculită de vasa nervorum (polinevrite senzitive, motorii exprimate prin parestezii, paralizii, areflexie, amiotrofie), prin procese compresive (sindromul de canal carpian, compresie medulară ca urmare a subluxaţiei atlanto-axiale) sau prin infiltrarea meningelui
afectarea oculară constă în: irită, iridociclită, episclerită, sclerită, scleromalacia perforans (ce apare ca urmare a localizării unui nodul reumatoid sub scleră, cu perforarea acesteia şi hernierea nodulului în afara globului ocular), keratoconjunctivita sicca în cazul asocierii cu sindromul Sjogren. Afectarea oculară poate fi şi consecinţa tratamentului cu hidroxiclorochină.
afectarea digestivă este cel mai frecvent urmarea terapiei cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) şi cortizonice. Methotrexatul, leflunomidul, ciclosporina pot produce afectare hepatică. Rar pot apărea vasculita mezenterică sau hepatomegalie.
sindromul Felty este o complicaţie redutabilă, care apare în formele cu evoluţie îndelungată şi asociază PR cu splenomegalie şi neutropenie.
afectarea osoasă se exprimă prin: osteopenia juxtaarticulară, eroziunile subcondrale (marginale sau focale) precum şi osteoporoza generalizată, toate responsabile de durere, deformare articulară şi afectare funcţională, precum şi cu risc crescut de fracturi.
Numărul de leucocite este în general normal; leucopenia poate apare în sindromul Felty (caz în care se acompaniază de neutropenie) sau poate fi consecinţa tratamentului imunosupresor. La pacienţii aflaţi sub corticoterapie cronică poate apare o uşoară leucocitoză, dar formula leucocitară rămâne normală.
Sindromul biologic inflamator nespecific, exprimat prin creşterea VSH-ului, proteinei C-reactive şi a tuturor reactanţilor de fază acută acompaniază perioadele de activitate ale bolii.
Modificări imunologice:
FR sunt pozitivi la 75-80% dintre pacienţii cu PR. La începutul bolii, acest procent este de numai 30%, pentru ca după primele 6 – 12 luni să crească semnificativ6. Titrul FR se corelează cu activitatea bolii, iar manifestările extra-articulare apar numai la cazurile seropozitive.
ACPA au o sensibilitate si o specificitate mai mare decât FR. Ei apar precoce în evoluţia PR, se găsesc în titruri mai mari în formele severe de boală şi prezenta lor se coreleaza cu progresia radiologică9
Alte anomalii imunologice, chiar dacă sunt prezente, nu sunt caracteristice PR.
Examenul lichidului sinovialpune în evidenţă un lichid sero-citrin sau uşor opalescent, cu caracter de exsudat (concentraţia de proteine poate ajunge la 6 g/mm3) şi celularitate bogată (10-50 000 celule/mm3) în care PMN reprezintă 75%. FR sunt întotdeauna prezenţi, iar concentraţia complementului este scăzută. Ca şi în lichidul pleural, concentraţia glucozei poate fi foarte scăzută.
Biopsia sinovialăevidenţiază modificări corespunzătoare fiecărui stadiu al bolii, dar este rareori folosită pentru stabilirea diagnosticului.
Diagnosticul imagistic
Examenul radiologic este deocamdată cea mai accesibilă şi mai utilizată metodă imagistică de diagnostic în PR, în ciuda faptului că sensibilitatea şi specificitatea sa sunt reduse. Modificările radiologice sunt expresia leziunilor anatomo-patologice de caracterizează PR, fiind diferite în funcţie de stadiul bolii. În primele luni de boală, examenul radiologic al articulaţiilor afectate poate fi normal. Ulterior se pot evidenţia31:
tumefacţia de părţi moi periarticulare
osteoporoză juxta-articulară
îngustarea spaţiilor articulare
eroziunile marginale, geodele şi microgeodele apar în stadiile mai avansate, odată cu progresia leziunilor distructive ale bolii
deformările articulare caracteristice bolii în stadiile tardive sunt urmările subluxaţiilor şi luxaţiilor determinate de distrucţiile cartilajelor, capsulelor, tendoanelor, ligamentelor, oaselor.
anchilozele reprezintă consecinţa compromiterii totale osteo-articulare
Ecografia articulară poate pune precoce în evidenţă, inflamaţia de la nivelul sinovialei şi tecilor tendinoase, precum şi eroziunile osoase31.
Tabloul clinic polimorf şi nespecific la începutul bolii şi lipsa unor investigaţii paraclinice patognomonice face ca în stadiile precoce diagnosticul să fie dificil de stabilit. În plus, necesitatea unui diagnostic precoce şi mutatii semnificative în strategia şi tactica tratamentului au determinat apariția unor noi criterii de clasificare a PR, criterii care au fost elaborate de experți ai EULAR (European League Against Rheumatism) şi ACR (American College of Rheumatology) în 2010 (tabelul 1)32:
FR şi/sau ACPA, cu titru > decât valoarea normală şi < de 3x limita superioară a normalului
2
FR şi/sau ACPA pozitivi, cu titru > de 3x limita superioară a normalului
3
Durata sinovitei
sub 6 săptămâni
0
peste 6 săptămâni
1
Reactanții de fază acută
VSH, CRP normale
0
VSH, CRP crescute
1
Tabelul 1. Criteriile EULAR/ACR de clasificare a PR32
9.DIAGNOSTICUL DIFERENŢIAL
Importanţa diagnosticului diferenţial este foarte mare la începutul suferinţei, când boala poate fi confundată cu multe alte entităţi, cele mai importante fiind:
Lupusul eritematos sistemic (LES) – manifestările articulare iniţiale din LES nu se deosebesc de cele din PR. Evoluţia în timp este însă total diferită, artropatia din LES neavând un caracter deformant şi distructiv33. Cele două entităţi au mai multe caracteristici comune: afectează predominant femeile, biologic se acompaniază de un sindrom inflamator nespecific, anomalii imunologice similare (FR, FAN, creşterea policlonală a Ig, prezenţa crioglobulinelor şi eventual scăderea complementului seric şi creşterea concentraţiei complexelor imune). Interesările viscerale diferite şi prezenţa Ac anti ADN dublu catenar şi anti Sm orientează diagnosticul spre LES.
Reumatismul articular acut – poate fi avut în vedere în formele cu debut acut, ce apar indeosebi la tineri şi la bărbaţi. Afectarea articulară este însă localizată îndeosebi la articulaţiile mari ale membrelor inferioare, este asimetrică, migratorie şi nu are caracter progresiv şi distructiv. Evidenţierea infecţiei streptococice (creşterea titrului ASLO), manifestările cardiace şi neurologice, lipsa FR şi evoluţia simptomatologiei îndreaptă diagnosticul spre reumatismul articular acut.
Spondilartropatiile seronegative – pot debuta uneori cu artrite periferice, caz în care se poate pune problema diagnosticului diferenţial cu PR. Aceste entităţi afectează însă predominant sexul masculin şi se asociază cu Ag HLA-B27. În plus, artritele periferice sunt localizate mai ales la membrele inferioare şi sunt asimetrice. FR sunt absenţi. În timp, afectarea articulaţiilor sacro-iliace şi a coloanei vertebrale tranşează diagnosticul.
Artroza – poate pune probleme de diagnostic diferenţial cu PR, mai ales la pacienţii vârstnici. Caracterul durerii (redoare mai scurtă de 30 de minute, accentuarea după efort), modificările clinice de la nivelul articulaţiilor, afectarea asimetrică, lipsa sindromului biologic inflamator şi a FR, aspectul radiologic (prezenţa osteofitelor, scleroza subcondrală) sunt argumente în favoarea diagnosticului de artroză.
Guta – poate îmbrăca uneori aspecte clinice asemănătoare PR. Nivelul acidului uric în ser şi urină, examenul lichidului sinovial (cu evidenţierea cristalelor de acid uric), aspectul radiologic, diferenţierea bioptică a tofilor gutoşi de nodulii reumatoizi contribuie la stabilirea diagnosticului corect.
Artrita psoriazică – recunoaşte o formă clinică, numită de altfel poliarticulară simetrică, în care diagnosticul diferenţial cu PR este dificil de realizat. Asocierea manifestărilor cutanate şi unghiale, afectarea articulaţiilor IFD, prezenţa FR la numai 25% din pacienţii cu această formă clinică de boală, lipsa interesărilor sistemice şi a nodulilor reumatoizi sunt argumente în favoarea artritei psoriazice.
Sindromul reumatoid din sclerodermie, vasculite, sarcoidoză, amiloidoză, bolile intestinale inflamatorii cronice, unele boli infecţioase (de exemplu hepatita acută, mononucleoza infecţioasă, etc.), manifestările paraneoplazice impune explorări paraclinice complexe pentru elucidarea diagnosticului.
În stadiile tardive ale bolii, după apariţia distrucţiilor şi deformărilor articulare, semnificaţia diagnosticului diferenţial scade foarte mult.
10. TRATAMENTUL
Ultimii ani au adus mutaţii semnificative în strategia şi obiectivele terapeutice ale PR. Strategia actuală de tratament a fost sintetizată în principiile cunoscute sub numele de "Treat to Target", care urmăresc atingerea unor ținte terapeutice bine definite34. Astfel, obiectivul primar în tratamentul pacientului cu PR este să maximizeze pe termen lung calitatea vieții prin controlul simptomelor, prevenirea leziunilor structurale progresive, normalizarea funcției articulare şi a participării sociale.
În arsenalul terapeutic al PR sunt incluse mai multe categorii de medicamente, cu potenţial diferit35:
AINS:
controlează durerea şi tumefacţiile articulare, ameliorează sindromul inflamator nespecific, dar nu influenţează progresia bolii, de aceea trebuie asociate obligatoriu cu medicamente remisive. Sunt utilizate în toate formele de boală, de obicei la doze maxime. Utilizarea lor este grevată de numeroase efecte adverse, care pot creşte morbiditatea şi mortalitatea în rândul pacienţilor cu PR.
Glucocorticoizii:
au efect simptomatic cu instalare rapidă, care însă nu persistă după întreruperea medicaţiei şi pot influenţează procesul patogenic al bolii. Numeroasele efecte adverse ale corticoterapiei sistemice pe termen lung limitează indicaţiile acesteia la următoarele situaţii36:
pe termen scurt, în doze mari, în caz de toxicitate medicamentoasă
în caz de vasculită sau în alte tipuri de manifestări sistemice
în puseele evolutive severe ale bolii sau în formele cu manifestări clinice severe
în doze mici şi pe termen scurt, la iniţierea terapiei remisive, până la instalarea efectului acesteia (“bridge-therapy”)
în doze foarte scăzute (5 – 7,5 mg/zi), pe termen lung, în forme active, care nu răspund suficient la terapia remisivă.
local - în articulațiile mari în care persistă inflamația.
Medicamente remisive reprezintă o categorie de medicamente care au capacitatea de influența mecanismele patogenice ale bolii, putând astfel încetini sau chiar stopa progresia bolii şi distrucțiile articulare. Deoarece boala are un potențial distrucitv foarte mare (75% din pacienţii cu PR prezintă eroziuni articulare în primii 2 ani4) tratamentul remisiv trebuie început cât mai repede, imediat ce s-a stabilit cu certitudine diagnosticul, orice întârziere putând duce la leziuni articulare ireversibile. În cazul în care aceste leziuni s-au produs deja, iar sinovita este activă şi persistentă, terapia remitivă trebuie de asemenea începută pentru a încetini evoluţia distrucţiilor şi a preveni apariţia altora noi34.
Medicamentele remisive utilizate în PR sunt clasificate în medicamente remisive sintetice şi biologice.
Medicamente remisive sintetice: din această categorie fac parte substanţe cu structuri chimice foarte diferite, unele cu mecanism de acţiune incomplet elucidat.
Methotrexatul(MTX)
constituie în prezent agentul remisiv cel mai utilizat, încă “standardul de aur” în tratamentul PR.
este un analog structural de acid folic, care se leagă de dihidrofolat-reductaza şi o inactivează, inhibând astfel metabolismul bazelor purinice şi a acizilor nucleici37. El inhibă astfel sinteza proteică şi proliferarea celulară, inclusiv a celulelor implicate în inflamație şi răspunsul imun. Efectele terapeutice ale MTX sunt determinate atât de acţiunile sale citostatice, imunosupresoare cât şi de cele anti-inflamatoare38.
administrarea MTX (orală sau parenterală) se face săptămânal, doza fiind cuprinsă între 7.5-25 mg/săptămână. Administrarea concomitentă a unei doze de 1-5 mg/săptămână de acid folic îi scade toxicitatea fără a-i reduce eficacitatea.
efectul terapeutic al MTX se manifestă după 4-6 săptămâni de tratament.
toleranţa sa la dozele utilizate în reumatologie, este bună, dar există totuşi riscul unor reacţii adverse cu potenţial sever. Din acest motiv, tratamentul cu MTX trebuie atent monitorizat.
reacţiile adverse pot apare oricând în cursul tratamentului cu MTX, dar sunt mai frecvente în primele 6 luni.
cele mai frecvente reacţii adverse sunt: hepatice (creşterea transaminazelor, fibroză hepatică, ciroză hepatică), hematologice (mielosupresie -leucopenie, trombocitopenie, anemie-, anemie megaloblastică, apariţia de limfoame nonhodgkiniene), pulmonare (fibroză pulmonară, infiltraţii nodulare difuze), mucoase (alfoză bucală, stomatită), digestive (anorexie, greaţă, vărsături, diaree, pierdere ponderală), cutanate (alopecie, urticarie, vasculită cutanată; nodulii reumatoizi pot creşte în număr sau dimensiuni, în ciuda ameliorării artritei), renale (la dozele mari folosite în oncologie poate apare insuficienţă renală acută prin precipitarea în tubi; la cei cu afectarea funcţiei renale este bine să se evite administrarea MTX deoacere prin scăredea eliminării la nivel renal, toxicitatea medicamentului creşte foarte mult), osoase (osteoporoză, dureri osoase), oligospermie, efect teratogen, neurologice (cefalee, astenie, depresie), creşterea riscului de infecţii cu germeni oportunişti39.
contraindicaţii absolute ale MTX sunt: hipersensibilitatea la MTX, sarcina, lactaţia, depresia medulară severă, iar cele relative sunt: boală hepatică preexistentă, insuficienţă renală, boală pulmonară severă. Tratamentul trebuie întrerupt temporal în caz de infecţii acute sau intervenţii chirurgicale majore.
Leflunomide (LF)
este un imunosupresor care acționează prin inhibarea enzimei dihidro-orotat-dehidrogenaza (DHODH), enzimă mitocondrială necesară sintezei de novo a nucleotidelor pirimidinice. Prin blocarea acestei enzime este blocată proliferarea limfocitelor, celulele rămânând în faza G1/S a ciclului celular40-41.
LF se administrează în doză de 20 mg/zi.
răspunsul terapeutic este maxim după 4 săptămâni. LF ameliorează simptomele bolii şi încetineşte progresia radiologică42-43.
Tolerabilitatea preparatului este foarte bună, efectele adverse fiind în general uşoare sau moderate. Cele mai frecvente reacţii adverse ale LF sunt: digestive (diaree, greaţă, dureri abdominale, vărsături), hepatice (creşterea transaminazelor, dar care este mai mică decât în tratamentul cu MTX şi acid folic), hematologice (leucopenie, dar nu s-au observat cazuri de anemie sau supresie medulară), cutanate (rash, alopecie), cardio-vasculare (hipertensiune arterială uşoară), neurologice (celafee), pulmonare (bronşită, infecţii respiratorii).
Frecvenţa acestor reacţii adverse este mai mare în primele 6 luni de tratament şi scade semnificativ în următorii 2 ani.
Sulfasalazina (SSZ)
sulfasalazina este o combinație dintre o sulfamidă (sulfapiridina) şi un salicilat (acidul 5-aminosalicilic). Mecanismul de acţiune al SSZ în PR este incert, cel mai probabil legat de efectul anti-inflamator al salicilatului44.
dozele utilizate în prezent (2000-3000 mg/zi) au o eficacitate şi o toleranţă bună. SSZ este indicată la pacienţii cu boală uşoară sau moderată, la care MTX este contraindicat sau în combinaţii terapeutice.
Reacţii adverse cele mai frecvente sunt: digestive (greaţă, vărsături, dureri abdominale, diaree), cutanate (rash, prurit), hematologice (leucopenie cu neutropenie, anemie macrocitară, anemie aplastică), hepatice (creşterea transaminazelor), neuro-psihice (depresie).
Sărurile de aur
Preparatele imtramusculare sau cele orale de săruri orale au constituit mult timp principala armă terapeutică în această boală.
Mai multe studii au arătat că au capacitatea de a întârzia progresia bolii şi dezvoltarea eroziunilor osoase45.
Utilizarea lor este limitată astăzi din mai multe motive: instalarea lentă a efectului terapeutic (2-3 luni), frecvenţa mare a reacţiilor adverse, unele foarte severe, epuizarea în timp a efectului terapeutic.
Hidroxiclorochina
Mecanismul de acţiune al hidroxiclorochinei nu este cunoscut.
Hidroxiclorochina îşi găseşte locul în terapia PR îndeosebi în formele blânde de boală sau în combinaţii terapeutice.
Beneficiile terapeutice apar la aproximativ 40% din bolnavi. Schemele terapeutice utilizând doze de până la 400 mg/zi se acompaniază cu o frecvenţă redusă a reacţiilor adverse (oculare, hematologice, renale)45.
Nu există date care să dovevească că hidroxiclorochina are efect pe rata de progresie a leziunilor distructive osteo-cartilaginoase59.
Ciclofosfamida, Azathioprina, Ciclosporinabeneficiază de unele studii care arată că pot fi eficace în tratamentul PR, sunt rar folosite azi datorită reacțiilor adverse, utilizarea lor fiind limitată la forme de boală care asociază vasculită sistemice46.
Medicamente remisive biologice: Progresele înregistrate în înțelegerea mecanismelor patogenice ale PR, precum şi dezvoltarea tehnologică în domeniul biologiei celulare a permis introducerea în terapia PR a unor agenți terapeutici cu acțiune înalt specifică, împotriva unor ținte terapeutice ca citokinele, moleculele costimulatoare sau receptorii celulari. Agenții biologici aprobați în prezent în tratamentul PR sunt:
Agenții anti-TNF- sunt: anticorpi monoclonali anti-TNF- (Infliximab, Adalimumab, Golimumab, Certolizumab) şi receptorul solubil de TNF- (Etanercept).
Infliximab este un anticorp monoclonal chimeric (o moleculă combinată în care există o porțiune de origine murinică şi o porțiune de origine umană) de tip IgG1, care se leagă de TNF- şi îi blochează activitatea. Doza uzuală este de 3 mg/kgc administrată în perfuzii intravenoase în săptămâna 1,2,6 şi ulterior la 8 săptămâni47-51.
Adalimumab este un Ac monoclonal anti-TNF-α complet umanizat care se administrează subcutanat, în doza de 40 mg la 2 săptămâni52-57
Golimumab este un Ac monoclonal anti-TNF-α de origine umană care se administrează subcutanat, în doză de 50 mg o dată pe lună58
Certolizumab este un Ac monoclonal anti-TNF-α de origine umană, format doar din fragmentul Fab al moleculei de Ig, care este pegilat (invelit în polietilenglicol) şi se administrează subcutanat în doză de 200 mg la 2 săptămâni59
Etanercept este o proteină de fuziune formată prin combinarea a două lanţuri identice de receptori recombinaţi de TNF- (p75- tip II) cu fragmentul Fc al IgG1 umană, care se administrează subcutanat în doză de 50 mg pe săptămână60-64
Toți agenții biologici anti-TNF- beneficiază de studii clinice randomizate care le-au demonstrat efectele benefice asupra semnelor şi simptomelor bolii, îmbunătățirea capacității funcționale, ameliorarea calității vieții, dar şi oprirea progresiei distrucţiilor articulare caracteristice PR, fapt demonstrat de ameliorarea scorurilor radiologice48-64.
toate studiile clinice cu agenți anti-TNF- au arătat efecte terapeutice mai bune în cazul asocierii acestora cu MTX, de aceea tratamentul cu MTX se menține şi după inițierea terapiei biologice.
principalele reacții adverse ale terapiei cu blocante TNF- sunt65-66:
risc crescut de infecții. O atenție deosebită trebuie acordată infecției tuberculoase, ținând cont de faptul ca TNF- are un rol important în apărarea antituberculoasă67. De aceea, înaintea inițierii tratamentului cu un agent anti-TNF- este obligatoriu un screening riguros în acest sens.
risc de a dezvolta neoplazii, dar studiile clinice şi datele obținute din registre au arătat că rata de apariţie a cancerului este similară celei prevăzute statistic pentru pacienții cu PR, cu mențiunea că există un risc mai mare de a dezvolta limfoame.
agravarea insuficienței cardiace, de aceea tratamentul este contraindicat pacienților cu insuficiență cardiacă stadiile III sau IV
boală demielinizantă - rar
anticorpilor anti-ADNds şi chiar sindrom lupus-like
reacții alergice
imunogenicitate, cu apariția de Ac împotriva agentului biologic
