Reactiile de hipersensibilitate

CURS IMUNO 1 SEM II

REACTIILE DE HIPERSENSIBILITATE

Criteriile de normalitate ale raspunsurilor imune:

1. Raspunsurile imune, fie umorale, fie celulare, la normal au valoarea unui mecanism de protectie ce este implicat in 2 tipuri importante de aparare:

1. Apararea antibacteriana, antivirala, antiparazitara, antifungica s.a.m.d

2. Supravegherea si apararea anti tumorala

2. Trasatura fundamentala a RI o reprezinta faptul ca indiferent de intensitatatea sa, la normal, nu conduce niciodata la aparitia unor leziuni tisulare, intrucat raspunsul la normal este foarte bine adaptat atat la tipul de Ag cat si cantitatea acestuia, astfel incat raspunsul este declansat si el are o anumita intensitate la o anumita valoare adaptata stimularii antigenice. Rezulta astfel ca RI la normal are 2 caractere foarte importante:

1. Apara

2. Nu lezeaza

Conditii de normalitate pentru RIU:

1. RIU este considerat normal daca raspunsul fata de Ag declansator se realizeaza printr-o clasa adecvata de Ac: IgM (RIU primar) si IgG (RIU secundare). Acest criteriu nu este indeplinit in conditii de patologie, in special in cazul HS de tip I sau in cazul bolilor alergice, caz in care se produc cantitati excesive de Ac de tip IgE. Ac de tip IgE fiind considerati Ac neadecvati.

2. RIU este considerat normal daca raspunsul fata de Ag declansator se realizeaza printr o cantitate adecvata de Ac. Acest criteriu nu este indeplinit in :

a) imunodeficiente (RIU si RIC): productia de Ac este f scazuta

b) in cazul bolilor autoimune: cantitati foarte mari de Ac

3. RIU este considerat normal daca el nu genereaza cantitati excesive de complexe imune. Acest criteriu nu este indeplinit in conditii de patologie in cazul HS de tip III, caz in care se elaboreaza cantitati mari de CI, care nemaiputand fi indepartate devin libere (chiar circulante) si prin prezenta lor, ele declanseaza local procese imflamatorii de intensitate foarte mare apar diverse leziuni.

Criterii de normalitate pentru RIC:

1. RIC are o evolutie normala daca Ag declansatoare ale acestuia au structuri usor prelucrabile sau procesabile in APC. Anormal: HS tip IV

2. RIC are o evolutie normala daca APC nu sunt colonizate de catre microorganisme cu habitat/dezvoltare intracelulara (in special bacterian) – (lucru care se intampla in HS de tip A ??)

Aceste criterii nu sunt indeplinite in cursul RI patologice: HS de tip IV

Criterii de normalitate ale ambelor raspunsuri:

1. Ambele raspunsuri sunt considerate normale daca ele se desfasoara strict la poarta de intrare a Ag in organism.

2. Ambele raspunsuri sunt normale daca sunt echilibrate: echilibrul functional ce trebuie sa existe intre LTh care amplifica RI (U+C) si LTs care diminua intensitatea acestora.

3. Ambele tipuri de raspunsuri sunt considerate normale daca ele nu evolueaza cu aparitia unor leziuni tisulare sau daca eventual acestea apar, sunt de intensitate mica, practic neimportante, si nepersistente in timp.

Definitia Reactiilor de Hipersensibilitate: sunt raspunsuri imune anormale (patologice) ce sunt lipsite total de efect de protectie ce evolueaza cu aparitia unor leziuni tisulare severe induse de generarea unor procese inflamatorii acute/cronice.

1. Nu protejeaza

2. Lezeaza (efect patogen)

Clasificarea HS: Se clasifica dupa mai bine de 50 de ani dupa vechea clasificare a celor 2 imunologi GELL si COOMBS. Acestia le au impartit in 4 tipuri de HS:

1. 
   HS de tip I: Se datoreaza in principiu unei hiperproductii de IgE, conditionata genetic.
   
2. 
   HS de tip II: Se datoreaza expunerii (nu prezentarii!) Ag declansatoare pe membranele celulelor somatice sau sanguine fata de care se elaboreaza Ac citotoxici sau distructivi din clasa IgG/IgM. Pentru ca la finele acestei reactii rezulta distructia celulelor care expun Ag, HS de tip II se mai numeste reactie citotoxica.
   
3. 
   HS de tip III: Se datoreaza elaborarii unor cantitati foarte mari, excesive, de complexe imune, care, aflandu-se intr-o cantitate foarte mare, nu mai pot fi indepartate de micro si macrofage raman pe loc si devin CI libere sau circulante. La locul depozitarii CI se declanseaza reactii imflamatorii acute severe leziuni.
   

Cele 3 tipuri de sensibilitati mentionate pana aici mai sunt cunoscute si cu titlul colectiv de hipersensibilitati de tip imediat, pentru ca manifestarile clinice tipice lor se instaleaza in general la un scurt interval de timp dupa contactul Ag declansator. Aceste manifestari apar foarte rapid dupa contactul Ag declansator pentru ca toate aceste 3 tipuri de sensibilitati au o mediatie umorala (prin Ac).

4. 
   HS de tip IV: numita si HS intarziata, pentru ca manifestarile clinice, tipice lor, se instaleaza cu latenta mare sau foarte mare si pe de alta parte dureaza mult in timp. HS intarziata are la origine un RIC patologic.
   

Cele 4 tipuri de HS au o trasatura comuna, ele evolueaza cu aparitia unor leziuni tisulare ce sunt determinate de declansarea unor procese inflamatorii severe ce pot fi de 2 tipuri:

a) de tip acut: HS imediate (1+2+3)

b) de tip cronic: HS de tip IV
HIPERSENSIBILITATEA DE TIP I

Def: HS tip I = un RIU secundar declansat ca urmare a contactului organismului cu Ag comune sau obisnuite (extrem de larg raspandite in mediu), prezente in structura alimentelor si a unor medicamente, Ag fata de care populatia generala nu reactioneaza. In schimb, subiectii afectati sun caracterizati printr -o hiperproductie de IgE conditionata genetic.

Subiectii cu HS I au 2 caractere foarte importante:

1. Prezinta manifestari de tip alergic: alergie = allos ergos = un raspuns deviat fata de un anumit antigen. Alergenele sunt de fapt antigene care au de principiu 3 caractere mai importante :

1. 
   sunt slab imunogene. Asta explica de ce subiectii din populatia generala nu reactioneaza fata de aceste Ag, singurii care raspund sunt cei care sunt predispusi la asta.
   
2. 
   sutn Ag timodependente. Asta inseamna ca ele declanseaza RIU ce au la baza o cooperare celulara foarte complexa, cu LTh.
   
3. 
   sunt extrem de larg raspandite in mediu. Inseamna ca alergenele sunt prin definitie Ag exogene (polenuri, alimente etc) si contactul cu aceste Ag este obligatoriu pentru intreaga populatie (toti suntem expusi in acelasi fel).
   

2. Subiectii cu HS I au un asa zis teren atopic. teren atopic = predispozitie genetica tradusa in final printr o hiperproductie de IgE cu specificitate fata de alergenele din mediul inconjurator.

Etapele de principiu ale HS I:

1. Etapa contactelor antigenice (alergenice) sensibilizante. Aceasta prima etapa are 3 char mai importante:

1. 
   este complet asimptomatica dpdv clinic.
   
2. 
   aceasta etapa este de (foarte)lunga durata. (ani, timp in care se realizeaza contacte repetitive cu acelasi alergen pentru a se ajunge la manifestari clinice)
   
3. 
   este nedatabila in sensul ca stim intotdeauna care este finalul acestei etape (finalul fiind tradus printr o hiperproductie de IgE, cu concentratii serice foarte mari si de asemenea materializata prin aparitia semnelor de sensibilizare cutanata) dar in schimb, inceputul acestei etape nu poate fi precizat niciodata.
   

2. Etapa contactelor antigenice declansatoare. Aceasta este clinic manifesta:

• 
  rinita alergica,
  
• 
  astmul bronsic extrinsec (alergic),
  
• 
  enteritele alergice (intalnite mai ales la copiii mici),
  
• 
  dermatita atopica,
  
• 
  urticaria si altele.
  

Ambele etape sunt rezultatul patrunderii in organism a diverselor alergene/Ag exogene. Acestea patrund in organism ca urmare a penetrarii barierelor mediu - organism (tesutul cutanat, principalele epitelii - epit. bronsic, epit. digestiv).

Diversele Ag patrund relativ usor aceste bariere pentru ca au GM mica si structuri mai simple, iar unele dintre ele au si caracter lipofil. In conditii de patologie, la subiectii cu HS I declanseaza in ggl. locoregionali RIU care sunt patologice. Aceste raspunsuri sunt considerate patologice din 2 puncte de vedere: pentru ca raspunsul fata de Ag in HS I se realizeaza exclusiv prin IgE si pt ca rasp. sunt intotdeauna exagerate (cantitati enorme de IgE).

Acesti Ac de tip IgE, odata produsi sunt lansati mai departe in circulatie, ei avand o particularitate deosebita: spre deosebire de Ac de tip IgG si IgM, acesti Ac IgE nu raman niciodata in faza fluida ci acestia sunt fixati foarte rapid pe suprafata unor celule, motiv pentru care spunem ca Ac de tip IgE sunt Ac citofili (propr de a se fixa rapid de membr anumitor celule). Se fixeaza pe suprafata mastocitelor si bazofilelor care exprima pe suprafata lor, din abundenta, receptori ce fixeaza cu afinitate crescuta acesti Ac pe suprafata lor. Acesti receptori care fixeaza cu afinitate crescuta, poarta denumirea de FcεR. Acesti R se numesc asa pentru ca fixeaza Ac prin fragmentul Fc, fragm Fab ramanand liber. Astfel se realizeaza tapetarea mastocitelor/ bazofilelor din intreg organismul. Acest lucru se intampla pentru ca Ac de tip IgE sunt lansati de catre LB aflate in ggl. locoregionali in limfaticele eferente si de aici mai departe acestia sunt lansati in circulatia sistemica. Atunci, acesti Ac lansati in circulatie, tapeteaza foarte usor bazofilele aflate in circulatie care fixeaza din abundenta acesti Ac pe suprafata lor, dar pe de alta parte acesti Ac fiind forme monomere (formati dintr o singura pereche de lanturi grele si usoare) trec usor printre celulele endoteliale si ca urmare acestea ajung sa fie fixate de catre masotcitele perivasculare. Cand se intampla asa ceva, se incheie defapt prima etapa a HS de tip I, adica etapa contactelor antigenice sensibilizante. In aceasta etapa nu apare niciun fel de manifestare clinica, dar la finele ei se realizeaza tapetarea mastocitelor/bazofilelor din intregul organism.

Aceasta tapetare (caracteristica pt HS I) nu poate avea loc insa niciodata la normal din mai multe motive:

• 
  Productia de IgE fata de Ag este extrem de mica, doar de ordinul ng/ml.
  
• 
  Pe dealta parte, raspunsul fata de unele alergene se face nu numai prin IgE ci si prin IgG, iar atunci cand se realizeaza, productia este foarte redusa. Cantitatile de Ac IgE produse la normal sufera un prim efect de dilutie in intreg volumul sg, si trecand extravascular, acestia se dilueaza a doua oara in lichidul interstitial (LI). In final, acesti Ac produsi in cantitati foarte mici prezinta un dublu efect de dilutie.
  
• 
  La normal, Ac de tip IgE fixati la suprafata M/B, (CI Ac-R) nu numai ca se afla in cantitati foarte mici, ci acestia sunt si rapid endocitati cu receptori cu tot, disparand pur si simplu de pe suprafata M/B.
  

In conditii de patologie, tapetarea este posibila, pentru ca la fiecare contact cu Ag, se prod cantitati mari de IgE, iar pe de alta parte RI fiind si repetitive, capata foarte frecvent un caracter sumativ (La primul contact cu Ag se ating titruri mai crescute de IgE, dupa care Conc incepe sa scada, dar intre timp apare al doilea contact cu acelasi alergen => al doilea raspuns care este si el exagerat producandu se o cantitate de IgE ce se supraadauga peste precedenta, urmand al 3lea contact cu acelasi alergen, adaugandu se si acesta peste precedentul, raspunsurile fiind frecvente, cantitatea de IgE creste prin sumatie). In aceste conditii, desi acesti Ac se dilueaza ca si la normal, desi are loc endocitarea complexelor , M/B ajung sa fie tapetate complet cu IgE. Aceasta etapa este de lunga durata si pe de alta parte este o etapa nedatabila.

A doua etapa este etapa contactelor antigenice declansatoare. Aceasta este clinic manifesta: manifestarile tin de fapt de declansarea unor reactii inflamatorii la locul patrunderii Ag in organism.

Urmatoarele contacte antigenice cu acelasi Ag, lucrurile se repeta oarecum. Acelasi Ag patrunde in organism, ajungand sa fie recunoscut de catre IgE-Ag specifici formati in etapele anterioare si prezenti pe suprafata M/B locale. Ca urmare a recunoasterii Ag de catre IgE => declansarea unor semnale activatoare prin FcεR, care in final conduc la activarea M/B pe suprafata carora se realizeaza recunoasterea Ag. Rezulta astfel in urma activarii M/B degranularea acestor celule pun in libertate local diversi mediatori proinflamatori: histamina, PAF, PG, TxA2, leucotriene, SRSA(subst lent reactiva a anafilaxiei - amestec de leucotriene) etc. Fiind eliberati local, ei genereaza la locul eliberarii un proces inflamator acut intens semnificativ. Atunci apar manifestari clinice dependente de locul generarii proc inflamator (care la randul sau depinde de locul patrunderii Ag in organism):

1. 
   la nivelul mucoasei nazale, atunci sunt activate M/B locale (cele tapetate) rezultand eliberarea mediatorilor proinflamatori local la nivelul submucoasei nazale manifestari clinice de rinita alergica.
   
2. 
   la nivelul mucoasei bronsice, rezulta degranularea M/B locale ce pun in libertate mediatori proinflamatori in submucoasa bronsica manifestari de tip astm bronsic.
   

HS I implica participarea a 3 elemente:

1. 
   contactul cu Ag - element normal
   
2. 
   Mastocite/Bazofile - surse de mediatori infnflamatori - element normal
   
3. 
   Ac IgE - Ac inadecvati. Pentru ca spre deosebire de IgG/IgM, IgE recunosc Ag numai pe suprafata unor celule, nu in faza fluida recunoasterea se soldeaza cu declansarea imediata de procese inflamatorii. IgG/IgM nu genereaza un proces inflamator acut. De asta spunem ca acestia sunt neadecvati.
   

CURS IMUNO 2

ANTICORPII DE TIP IgE

Structura. Durata de viata. Concentratie. Functie:

Ac IgE sunt anticopri forme monomere si de aceea seamana intr-o anumita masura cu Ac de tip IgG (ac prototip, luati ca model) cu care se si compara de foarte multe ori.

1. 
   Cele 2 clase seamana intre ele pana la identitate la partea constanta a lanturilor usoare L.
   
2. 
   Se deosebesc f mult prin partea constanta a lanturilor lor grele. Structura primara este total diferita in cazul IgG si IgE.
   
3. 
   Ac de tip IgE contin catre capatul carboxi terminal contin un domeniu suplimentar fata de IgG.
   
4. 
   Dealtfel ac de tip IgG au 5 domenii si nu 4 asa cum au IgE.
   

IgE prezinta 2 domenii aminoterminale (variabile Vh), restul fiind constante (CH1, CH2, CH3, CH4). La aceste lanturi grele se asociaza lanturile usoare (VL si CL).

Portiunea constanta a lanturilor usoare este practic identica cu cea de IgG pe cand portiunea constanta a lanturilor grele (CH2-CH4) prezinta diferente foarte mari fata de IgG. Acestia au ca nota particulara faptul ca prezinta un domeniu suplimentar fata de IgG.

Concentratia IgE: la normal este mica sau extrem de mica datorata unei productii foarte scazuta. Toti producem cantitati minuscule de IgE. Datorita productiei scazute, concentratia plasmatica este de ordinul ng/ml. Se mai reprezinta si in unitati internationale: 1 u = 2.5 ng/ml.

Concentratia de IgE exprimata in unitati internationale variaza foarte mult in functie de varsta.

• 
  La nastere, concentratia este extrem de mica (0-2u).
  
• 
  La pubertate concentratia este maxima in existenta noastra (200-250u).
  
• 
  La varsta adulta (30-50u).
  

La copil concentratia este mult mai mare decat la adult pentru ca mecanismele de control pentru secretia de IgE sunt mai putin maturate decat la adulti, in plus, copilul avand si mai multe motive de a produce mai multi IgE datorita frecventei destul de mari a parazitozelor, si pe de alta parte acesti Ac la copil se dilueaza intr-un LEC mult mai mic decat la adult (de ce?).

Durata de viata IgE: 2.5-3 zile. Este foarte scurta pentru ca acesti Ac odata produsi intraganglionar, sunt lansati in circulatie dar sunt foarte rapid fixati de suprafata unor celule pentru ca sunt ac citofili si deci ei sunt fixati cu afinitate destul de mare pe suprafata M/B si dispar din circulatie. In plus, complexul IgE-Ag este rapid endocitat.

Particularitati functionale:

1. 
   Ac de tip IgE nu traverseaza niciodata placenta pentru ca la nivelul sincitiotrofoblastului nu exista receptori de tip FcεR (capabili sa fixeze aceste Ig)
   
2. 
   Nu activeaza complementul
   
3. 
   Sunt ac citofili. Spre deosebire de IgG, IgM acesti ac nu raman in stare solubila decat un interval foarte scurt de timp.
   

Fixarea pe celule se realizeaza prin receptori de membrana FcεR.

1. 
   FcεR I:
   

1. 
   R de inalta afinitate pt IgE, inalt selectivi, cu aviditate mare
   
2. 
   Distibuiti restrans (prezenti doar pe suprafata a 2 tipuri de celule: M/B), in rest acestia nu sunt exprimati pe alte tipuri de celule.
   
3. 
   Ca structura, sunt constituiti din 4 lanturi diferite intre ele:
   

1. 
   Lantul α este un lant (f) lung, constituit dintr-un numar mare de aminoacizi, dispus cu ambele capete intracelular – se inclaveaza in mb celulara “ca o clema”.
   

Functie: R p-zis pt IgE. Lantul alfa angajand legaturi cu acesti ac la nivelul domeniilor CH1 si CH2. Dintre cele 2, cele mai importante legaturi, care de altfel sunt si responsabile de afinitatea/aviditatea crescuta a acestor ac, sunt legaturile cu domeniul CH2. Legaturile cu domeniul CH1 sunt mai slabe, pentru ca CH1 este interiorizat, la distanta mai mare si nu este accesibil foarte usor lantului alfa

2. 
   Lantul β: seamana f mult cu lantul alfa, este (f) lung si el fiind constituit dintr un nr mare de aa, β este si el orientat cu ambele capete intracitoplasmatic. Putem spune si despre lantul β ca si el se infige ca un fel de clema in membrana M/B. Functie: reprezinta un element structural necesar organizarii in spatiu a R (lant α).
   
3. 
   2 lanturi identice intre ele γγ: sunt lungi, au segmente intracitoplasmatice constituite dintr un nr mare de aa. Si au o dispozitie obisnuita, cu aminoterminale afara, si carboxiterminale in interior.
   

Functia: transmiterea unor semnale activatoare catre interiorul citoplasmei M/B (fctie de transductie) semanand din acest pct de vedere cu lanturile zeta-zeta din CD3.

Intrebare: cand transmit semnale activatoare aceste lanturi? Doar cand ac de tip IgE deja legati de catre acesti R recunosc Ag specifice., deci cand SCAg sunt incarcate cu Ag specific, nu si in situatia in care acestia sunt prezenti dar nu au recunoscut nimic. Cand se intampla asa ceva, apar modificari conformationale in lanturile H de IgE care se transmit la lantul alfa, acestea transmitandu-se sub forma unor semnale activatoare catre lanturile γγ si de aici mai departe sunt transmise in final catre niste sisteme mesager secundare care, stimulate, activeaza M/B – adenilat ciclaza, PLC, PLA2 etc. Ca urmare a activarii acestor sisteme msg II stimularea degranularii M/B punerea in libertate local a unei serii intregi de mediatori declansarea unui proces inflamator acut foarte intens. Acesta este intens pentru ca prin degranulare => defapt eliberarea brusc a unei cantitati mari si diversificate de mediatori. In functie de locul unde are loc aceasta explozie, apar manifestari clinice tipice. Rezulta astfel de FcεR I au o pozitie centrala de la recunoasterea alergenului pana la aparitia manifestarilor clinice.

2. 
   FcεR II = CD23:
   

1. 
   Sunt receptori de joasa afinitate pentru IgE, mai ales cand acesti ac se afla in concentratie mai mare
   
2. 
   Acesti R au o distributie larga in organism, prezenti pe suprafata mai multor tipuri de celule: o fractiune din LB (LBε - LB CD23+), monocite, macrofage, eozinofile (prezinta din abundenta asemenea R fiind foarte legate funcitonal de IgE), trombocite.
   
3. 
   Structura: constituit dintr un lant polipeptidic lung insa care prezinta o dispozitie inversata: sunt dispusi pe dos decat fac obisnuit glicoproteinele: Carboxi terminal in afara, si amino terminal in interior, pentru ca mergand din afara spre interior se disting 3 segmente cu functii total diferite:
   

1. 
   Segmentul lectinic: R p-zis pentru IgE. Prin acest segment lectinic, R fixeaza ac IgE angajand legaturi cu acestia la nivelul CH3 si CH4. Este un R de joasa afinitate.
   
2. 
   Segmentul de clivaj proteolitic
   
3. 
   Segmentul transmembranar care patrunde adanc in citoplasma acestor celule. Functie: transmiterea unor semnale activatoare catre profunzimea citoplasmei acestor celule. Semnalele activatoare sunt transmise doar cu ocazia recunoasterii Ag de catre IgE fixati prin intermediul acestui receptor pe suprafata ceulelor.
   

CD23 poate sa existe in 2 forme distincte care ineplinesc fctii total diferite:

1. 
   R transmembranar
   

In forma descrisa de pana acum, in aceasta forma functia lui fiind aceea de legare pt IgE.

2. 
   R solubilizat.
   

Solubilizarea receptorului apare in cazul in care sunt transmise semnale activatoare ocazionate de recunoasterea Ag, ceea ce face ca celulele pe suprafata carora se reaizeaza aceasta recunoastere sa-si exteriorizeze o enzima care poarta denumirea de enzima ADAM(adesamynase attached to membrane = dezaminaza atasata membranei) care cliveaza receptorul in segmentul extramembranar => ca portiunea lectinica devine libera si deci apare ceea ce numim cu titlul de CD23s (solubilizat). CD23s isi comuta total functia, pierzand capacitatea de a fixa IgE in schimb capata proprietati IL-like, incepand sa functioneze ca o IL. In aceasta calitate, impreuna cu IL4, activeaza la nivelul genomului LBε mecanismul de SWITCH. Prin activarea acestui mecanism => inhibitia productiei Ac de tip IgM/IgG si stimularea productiei Ac de tip IgE. Rezulta astfel ca CD23s joaca un rol activ foarte important in controlul sintezei de IgE. ADAM se refera la R care nu fixeaza IgE.

Mecanismele de control ale sintezei de IgE

Alergenele sunt Ag timodependente, adica ele declanseaza RIU care au la baza o cooperare celulara in cadrul careia sunt necesare prezenta si activitatea LTh. Cooperarea celulara presupune participarea de 3 clase de celule:

1. 
   APC: Celule dendritice, Macrofagele, LB: prezinta diversi epitopi catre limfocitele cu rol imunoregulator. Orice RI (U/C) presupune participarea Limfocitelor cu rol imunomodulator.
   
2. 
   Limfocite cu rol imunoregulator
   

1. 
   Th2ε (joaca un rol f important in controlul sintezei de IGE). Titulatura este data pe la inceputul anilor 90. Actualmente acestea se numesc TH2-GATA3 acestea au ca particularitate faptul ca ele prezinta in citoplasma lor 3 categorii importante de factori transcriptionali: NF-AT (comun tuturor limfocitelor T), NF-KB, GATA.
   

GATA(stimuleaza de fapt 4 categorii importante de gene) =>

• 
  Gena pt IL4 (atunci Th2-GATA produc cantitati mari de IL4),
  
• 
  Gena pt IL5 (sunt produse cantitati mari de IL5 comparativ cu alte LTh),
  
• 
  Gena pt IL9,
  
• 
  Gena pt IL13;
  

• 
  IL4 – stimuleaza intens productia de IgE; (+) intens mec de switch
  
• 
  IL5 – stimuleaza productia de eozinofile si le si activeaza, activitatea eozinofilelor in bolile alergice fiind foarte importanta;
  
• 
  IL9 – sensibilizeaza diversele celule la actiunea IL4 pentru ca IL9 creste expresia pe diverse tipuri de celule a R pentru IL4 si atunci apare o sensibilizare fata de IL4;
  
• 
  IL13 – actiuni comune cu cele a IL4. => totul se indreapta catre IL4.
  

2.