Reactiile de hipersensibilitate

Etapele de principiu ale hipersensibilitatii de tip II:

1. 
   Activarea cascadei complementului pe calea clasica
   

Totul porneste de la prezenta pe membranele diverselor celule a diverse categorii de Ag. Acestea sunt oricum doar expuse, si nu prezentate prin intermediul moleculelor MHC. Aceste Ag. Care conduc la declansarea reactiei citotoxice pot fi de 2 tipuri:

1. 
   Ag constitutive – fac parte integranta din structura membranei celulare. In aceasta categorie includem cateva subvarietati mai importante:
   

1. 
   Autoantigenele
   
2. 
   Antigenele tumorale
   
3. 
   Moleculele MHC I - aceste celule pot fi nu numai self (boli autoimune, cancer) ci si non self (transplant de tesut/organ)
   

2. 
   Ag atasate – substante cu structura relativ simpla pe care le numim cu titlul de haptene si care se pot fixa de suprafata externa a membranei. In aceasta categorie includem in primul rand medicamentele.
   

Aceste antigene reclanseaza RIU care in final se traduc prin generarea de Ac specifici. De principiu, acesti Ac care rezulta in urma RIU sunt de2 categorii:

1. 
   Ac de tip IgG (cel mai frecvent)
   
2. 
   Ac de tip IgM (rar)
   

De ce? Pentru ca, in cazul in care celula este una canceroasa, aceasta traieste destul de mult in organism, poate si ani de zile. Aceste celule persista in organism si isi expun structurile Ag pe suprafata. In acest interval de timp rezulta activarea repetitiva a RIU. Atunci raspunsurile fiind repetitive, sunt RIU secundare si atunci ele se traduc prin Ac de tip IgG. Acest lucru este valabil mai ales fata de Ag constitutive. La fel se pune probelam si fata de bolile autoimune. La fel si pentru un transplant. In cazul Ag atasate, regula este ca Ac produsi sunt IgM, pentru ca in acest caz RIU este primar.

Ac de tip IgG

Sunt Ac specifici si recunosc in final Ag membranare si atunci se constituie pe suprafata acestor celule, complexe imune membranare. Daca densitatea acestor complexe, este crescuta, rezulta activarea cascadei complementului pe calea clasica conform urmatoarei cascade de evenimente:

Prin intermediul Fab unde se afla ScAg, rezultand aparitia unor modificar i conformationale ce apar in lanturile grele de IgG care se transimit in directie ortodromica (dinspre capatul N terminal catre C terminal), urmarea fiind exteriorizarea a secventelor de aa. Activatoare de complement. Aceste secvente de aa. Sunt pozitionate in cazul IgG la nivelul domeniului CH2. Aceste secvente sunt recunoscute de catre unnitatea C1q a commplementului care poarta denumirea de unitatea de recunoastere a complementului (recunoaste aceste secvente de aa.). Ca urmare a contactului dintre C1q si complexele imune apar modificari conformationale in fiecare subunitate de C1q si rezulta fixarea si a celorlalte 2 componente ale complexului C1 (C1r care fixeaza C1s). Atunci se constituie, prin acete atasari succesive, un complex trimolecular activ (linie orizontala deasupra). Din cele 3 componente qrs, cea care este f importanta este C1s care se numeste serin esteraza. De aici mai departae rezulta declansarea cascadei complementului pe calea clasica. La un anumit moment rezulta generarea pe suprafata membranei celulei Ag a C3 convertazei (complex enzimatic f important). C3 convertaza scindeaza prin proteoliza limitata factorul substrat reprezentat de C3. Aflat in faza fluida (LI sub forma de factor inactiv). Rezulta C3a (ramane in faza fluida) si C3b (se depoziteaza pe membrana celulei tinta, de jur imprejurul complexelor imune membranare). Prin depozitarea de C3b (prin angajarea de legaturi prin gruparea tiol esterica) rezulta opsonizarea acestor membrane celulare. Prin opsonizare rezulta defapt o recunoastere a acestor membrane, deci pana in acest moment, membranele acestor membrane antigenice sunt dublu recunoscute: specific prin Ac care recunosc structurile Ag de suprafata si nespecific prin depozitarea de C3b pe suprafata lor. Aceasta opsonizare, la randul sau este importanta pentru ca permite si contactarea celulelor Ag de catre macrofacele locale/rezidente care in final au o contributie importanta atat la distrugerea celulei tinta cat si la indepartarea fragmentelor care rezulta. Macrofagele contacteaza celula tinta prin C3b pentru ca au receptori pentru complement (CR) prin care se stabilesc legaturi cu opsonina C3b depozitata pe membrana. Ca urmare a contactului dintre macrofag si aceste celule tinta rezulta declansarea activarii Mf. Numai ca procesul este foarte complex si de durata.

Cascada complementului se desfasoara in continuare, si la un anumit moment se constituie pe membrana celulei tinta al doilea complex foarte important reprezentat de C5 convertaza care actioneaza asupra substratului reprezentat de C5 aflat ca si C3, in faza fluida ca factor nativ (zimogen, molecula nemodificata) si deci rezulta in urma proteolizei limitate, eliberarea unui fragment mic C5a (ramane in faza fluida) si C5b (de la C5b sunt activati tot ifactorii din secvente terminala C6, C7, C8, C9 si rezulta generarea MAC ce se insera sub forma de structuri tubuliforme foarte numeroase care perforeaza pe arii intinse membrana celulei tinta, de jur imprejurul complexelor imune).

Rezultatul este moartea celulei dar nu in toate cazurile. De ce? Pentru ca nu toate celulele pe suprafata carora se activeaza complementul sunt la fel de sensibile la actiunea distructiva a complementului. De principiu, celulele manifesta o anumita rezistenta fata de actiunea complementului, pentru ca toate celulele sunt prevazute cu R anticomplement care se opun actiunii litice a complementului, in masuri diferite.

3 categorii diferite de R:

1. 
   MCP – cofactorul proteic membranar – se opune atasarii de suprafata membranelor (self) a componentelor atasabile. Componentele atasabile membranei sunt 2 :C3b si C4b. Ele sunt compoennte atasabile pentru ca si una si alta au grupari tiol eterice prin care se pot lega nespecific de membranele celulare.
   
2. 
   DAF –factorul de accelerare a disocierii - scindeaza C3 convertazele si C5 convertazele depozitate accidental pe membranele self
   
3. 
   MiRL (CD 59) – se opune factorului C7 si C8bp (binding protein) – se opune actiunii factorului C9; nemaipuntandu se forma MAC
   

2 categorii de celule unde acestia sunt dispusi:

1. 
   Celule anucleate (eritrocite si trombocite) – celule incapabile sa realizeze o sinteza proteica; lansate in circulatie de maduva hematogena cu toti receptorii de protectie anticomplement, insa in cazul lor, pentur ca oricum sunt anucleate, expresia acestor receptori este pe de o parte relativ scazuta iar pe de alta parte sunt incapabile sa si resintetizeze acesti receptori (pt ca toti R au un turnover limitat in timp, deci dispar de pe membrana celulara, fiind internalizati), iar pe de alta parte mai sunt si consumati de diverse componente a caii alterne a complementului, ce functioneaza permanent cu intensitate mica. Atunci eritrocitele oricum vin in contact cu diverse componente ale complementului. Aceste celule, pentru ca dispun de o protectie mai modesta decat ne am asteptat sunt distruse per primam sub actiunea complementului.
   
2. 
   Celulele somatice (parenchimatoase) – celule nucleate – au 2 particularitati:
   

1. 
   Expun din abundenta aceste 3 categorii de receptori
   
2. 
   Isi pot resintetiza absolut adecvat receptorii de suprafata, asta insemnand defapt ca spre deosebire de celulele anucelate, expresia acestor receptori pe suprafata celulelor nucleate este mare. Astfel, in cazul lor, complementul are actiune litica, dar nu per primam ci per secundam. Rezista un interval mai mare de timp.
   

Distrugerea lor necesita parcurgerea unor alte etape decat cascada clasica a complementului.

2. 
   Generarea unui proces inflamator acut
   

Inflamatia acuta este declansata local ca urmare a eliberarii la locul prezentei acestor celule a celpr 2 anafilatoxine (C3a si C5a) aflate local in concentratii mari. Acestea initiaza inflamatia nu direct ci stimuleaza mastocitele perivasculare care sunt foarte numeroase. Prin activarea mastocitelor rezutla initierea unui proces inflamator acut pentru ca M elibereaza la randul lor o serie intreaga de mediatori inflamatori. Elibereaza mediatorii preformati (Histamina). Aceasta la randul ei determina modificari vasomotirii proinflamatorii – vasodilatatie si cresterea permeabilitatii vasculare. Aceste modificari vasomotorii ale histaminei sunt insa de scruta durata pentru ca histamina este rapid indepartata de la locul eliberarii.

Modificarile vasomotorii sunt intretinute si de mediatorii neoformati proinflamatori (PAF, PGI2, SRSA etc) care intretin vasodilatatia si cresterea permeabilitatii vasculare. Aceste modificari proinflamatorii sunt intretinute mult in timp de niste IL produse si eliberate de nistre MF, care itnre timp s au activat complet. MF activate produc cantitati mari de IL1 si TNFalfa, acestea avand mai multe actiuni:

1. 
   Stimuleaza si intretin in timp acest lucru ciclooxigenaza endoteliala. Atunci celulele endoteliale (care oricum sunt stimulate de ce elibereaza mastocitele) produc si elibereaza local PGI2 care are efecte vasomotorii si deci vasodilatatia este mentinuta mult in timp si deasemenea si permeabilitatea crescuta a acestor endotelii. Rezultatul este un aflux masiv de celule, local (cantitati mari de leucocite), flux sanghin scazut favorizand marginatia leucocitara (importanta pentru ca este un pas catre inflamatia acuta) si ca o consecinta a marginatiei reprezinta aderarea leucocitara la endoteliile locale. Aderarea leucocitara este favorizata de actiunea IL1 si TNFalfa, care cresc expresia pe suprafata celulelor endoteliale de ICAM iar pe suprafata leucocitelor cresc expresia de LFA1 si se creeaza un cuplu LFA1 –ICAM prin care aceste celule adera. Rezulta aderarea intensa a leucocitelor la peretii vaselor locale. Cele mai importante leucocite care adera sunt 3 categorii : Neutrofile, monocite, limfocite (celulele K). Aceste 3 tipuri de celule care adera la endoteliile vasculare ulterior trec din vase in interstitiu sub actiunea a 2 categorii importante de factori chemotactici:
   

1. 
   Neutrofilele si monocitele sunt atrase local si activate de cantitatile mari de anafilatoxine
   
2. 
   Celulele K sunt atrase local de chemokinele care atrag limfocitele in general, si in mod particular celulele K
   

Sub actiunea acestor factori atractanti, se constituie in tesutul unde sunt prezente aceste celule antigenice, un bogat infiltrat celular inflamator are este reprezentat in special de cele 3 categorii de celule care se acumuleaza pe parcurs (neutrofile, celulele K, monocite).

3. 
   ADCC – citotoxicitate celulara anticorp dependenta prin care celulele tinta sunt lizate.
   

Prin aceasta etapa, cele 3 tipuri de leucocite efectorii distrug tintele celulare. Procesul de ADCC este foarte complex, necesitand parcurgerea a 3 etape:

1. 
   Recunoasterea de catre leucocitele efectorii a tintelor celulare. Aceasta este de regula o recunoastere imuologic nespecifica (toate cele 3 tipuri de celule stabilesc contacte cu celula tinta dar fara ca sa recunoasca Ag p-zise, fara sa aiba contact direct cu acestea). Cum sunt realizate aceste contacte? Diferit de la celula la celula:
   

1. 
   Neutrofilele cu monocitele: Recunosc tintele celulare dupa przenta complexelor imune membranare. Daca aceste sunt formate din Ag si IgG. Ele recunosc complexele imune membranare printr u nreceptor mai bine reprezentat pe suprafata lor CD 64.
   
2. 
   Macrofagele recunosc celulele tinta tot dupa prezenta complexelor imune membranareformate tot din IgG si Ag, prin 2 categorii de receptori: CD64 (FcgamaR)1 si CD32 (FcgamaR2). Deasemenea acestea mai pot recunoaste tot imunologic nespecific si C3b prin intermediul receptorilor pentru complement CR.
   
3. 
   Celulele K recunosc tintele celulare tot dupa prezenta de complexe imune pe suprafata lor, pentru ca ele dispun de receptori pt IgG: CD16 (FcgamaR3)
   

In felul acesta se realizeaza recunoasterea imunologic nespecifica a tintelor celulare.

2. 
   Activarea metebolica a leucocitelor
   
3. 
   Distructia de catre cele 3 leucocite efectorii a tintelor celulare prin mecanisme relativ diferite:
   

1. 
   Neutrofilele si macrofagele: produc cantitati mari de radicali liberi de O2 si elibereaza prin degranulare o gama foarte larga de enzim: proteaze, hidrolaze etc. Radicalii liberi de O2 si enzimele produc leziuni ireversibile ale membranei
   
2. 
   Celulele K care produc si elibereaza cantitati mari de perforina. Aceasta seamana si functional si structural cu componenta C9. Perforeaza membrana pantru ca se organizeaza sub foram de mici structuri tubuliforme.
   

Prin alterarea severa a membranei (liza osmotica) rezulta distrugerea celulei. Se dezintegreaza in fragmente ce sunt indepartate rapid de catre aceste leucocite.

Cele 3 etape ale reactiei citotoxice sunt parcurse integral sau nu in functie de locul desfasurarii sau locul derularii procesului:

1. 
   Daca reactia citotoxica se desfasoara intratisular, atunci sunt parcurse in succesiune, integral, toate cele 3 etape :complementul, inflamatia, ADCC
   
2. 
   Daca procesul se desfasoara in circulatie, in snagele periferic, idn cele 3 etape au loc doar prima si ultima: activarea complementului pe calea clasica si ADCC. Lipsind a 2a etapa, inflamatia, care este un proces tisular.
   

Care este cauza efectului citotoxic? Cauza directa este reprezentata de structurile antigenice de suprafata. Apar RIU si apoi toata succesiunea de evenimente. La baza procesului sta expunerea de Ag pe membrana. Practic nu aceasta este cauza. Cauza sunt anticorpii pentru aceste structuri antigenice. Pentru ca acesti Ac, in final, dupa ce au fost generati, duc la distructia celulelor, se numesc cu titlul de Ac citotoxici. Ac citotoxici = Ac din clasa IgG/IgM care nu au un potential distructoiv p-zis, ci se numesc de fapt citotoxic pentru ca pot declansa 2 mecanisme potential citotoxice: cascada complementului pe calea clasica si ADCC.

Mecanismele generarii Ac citotoxici

Ac citotoxici, ca in cazul tuturor Ac, sunt produsi de catre RIU care se numesc cu titlul inca foarte bine conservat de “imunizari”. Acestea pot fi de 2 tipuri, in functie de originea celulelor antigenice:

1. 
   Aloimunizari – Ac citotoxici sunt generati de RIU fata de celule straine de organismul gazda. Aceste celule, care pot genera Ac citotoxici prin aloimunizari, la randul lor, pot fi de 2 tipuri:
   

1. 
   Celule alogenice – acestea sunt celule ce apartin unor indivizi diferiti ce fac parte din cadrul aceleiasi specii. Exemple: anemia posttranfuzionala; aloimunizarea feto-materna; aloimunizarea post-transplant de tesut/organ;
   
2. 
   Celule xenogene – celule straine de organism ce apartin unor indivizi diferiti ce fac parte insa din specii diferite. Ex: transplant de ficat de la porc la om.
   

2. 
   Autoimunizarea – Ac citotoxici sunt generati de RIU autoreactive, deci sunt Ac fata de propriile noastre structuri antigenice. Cand structurile noastre antigenice devin din self in non self?
   

1. 
   In cazul bolilor imune – celulele din self ajung non self pentru ca expun pe suprafata lor diverse clase de autoantigene. Ex: AHAI (anemia hemolitica autoimuna); PTI (purpura trombocitopenica idiopatica); LES (lupus eritematos sistemic); artrita reumatoida; miastenia gravis (apar ac fata de sinapse); scleroza in placi;
   
2. 
   Cancerul – caz in care diversele celule se transforma si devin celule canceroase si expun asemenea antigene
   

De aici rezulta de HS de tip II este in realitate un mecanism imunologic patogen (inductor de leziuni celulare/tisulare) ce este implicat intr – varietate foarte marede patologii (bolile autoimune), in cancer (raspunsul este predominant celular, insa exista intotdeauna si umorala care desfasoara cele 3 etape discutate anterior), in transplantul de tesut/organ (in cazul rejectului acut al transplantului, cand exista o incompatibilitate evidenta MHC). Deasemenea, HS este implicata in accidentele post-tranfuzionale. In esenta reactia citotoxica este un mecanism patogenic.

CURS IMUNO 5

HIPERSENSIBILITATEA DE TIP III

HS de tip III = un RIU secundar (prin IgG) anormal sau aptologic caracterizat prin generarea unor canititati excesive de complexe imune libere sau solubile care activand intens cascada complementului pe calea clasica conduc la aparitia unor leziuni tisulare ce pot fi de 2 tipuri:

1. 
   Localizate, daca Ag patrunde direct intratisular si complexele imune libere se formeaza local
   
2. 
   Diseminate, daca Ag patrunde direct intracirculator, complexele imune libere se constituie intravascular si doar ulterior acestea sunt depozitate in diverse tesuturi si organe
   

Etapele de principiu ale Hipersensibilitatii de tip III:

1. 
   Etapa generarii complexelor imune
   
2. 
   Etapa constituirii leziunilor tisulare
   

Etapa generarii complexelor imune

Formarea complexelor imune solubile este tipica pentru HS de tip III (nu se intalnesc in alte hipersensibilitati). HS de tip III e o boala prin complexe imune. HS III=complexe imune insa complexele imune nu inseamna in toate cazurile o HS III, si nici o conditie patologica.

Complexele imune sunt formate din Ag si Ac specifici. Din aceasta combinatie se formeaza complexe imune. Acestea se formeaza ca rezultat al unor recunoasteri imunologice specifice realizata de catre Ac respectivi care recunosc cu mare afinitate si aviditate exact Ag pentru care acestia au fost formati. Acest lucru este o functie a oricarui RIU. Se poate scrie ca Complexele Imune = RIU, indiferent daca acesta este normal sau patologic. Daca acestea se formeaza si la normal si la patologic, asta nu inseamna ca nu sunt diferite. Acestea sunt diferite prin anumite caracteristici cantitative si calitative.

Complexele imune la Normal au cateva caracteristici:

1. 
   Se constituie cantitati mici, foarte reduse, infinitezimale de complexe imune
   
2. 
   Au dimensiuni foarte crescute, organizandu se in forma unor plase
   
3. 
   Sunt esentiale pentru indepartarea Ag declansator
   
4. 
   Au un efect de protectie, contribuind rapid la indepartarea totala, per primam a Ag
   

Complexele imune la Patologic au cateva caracteristici:

1. 
   Se consitutie cantitati exagerate de complexe imune.
   
2. 
   Au dimensiuni scazute
   
3. 
   N au niciun fel de contributie in indepartarea Ag, si persista mult in organism. De aceea rezulta 2 consecinte:
   

1. 
   Complexele isi pierd efectul de protectie
   
2. 
   Datorita persistentei indelungate a Ag in organism, in final se ajunge la aparitia unor leziuni tisulare
   

Desi se spune ca HS III este o boala prin complexe imune, totusi afirmatia este exagerata pentru ca aceste complexe imune sunt normale la Normal pentru ca altfel nu ar mai fi indepartat Ag, diferenta constand in faptul ca apar diverse consecinte datorita diferentelor dintre complexele imune.

Complexele imune (CI) la Normal

Generarea complexelor imune la Normal

La Normal, formarea de CI apare intr o etapa intermediara si obligatorie al oricarui RIU in cursul careia CI nou formate :

1. 
   Pe de o parte marcheaza apritia primelor cantitati de Ac
   
2. 
   CI contribuie fundamental la indepartarea completa a Ag din organism
   

CI se formeaza in momentul central al dinamicii Ag anticorpilor (notiune prin care intelegem totallitatea modificarilor cantitative si calitative suferite in timp de Ag care este elementul declansator al RIU si Ac care reprezinta elementul rezultant al RIU).

Dinamica se refera a ceea ce se intampla in timp cu Ag si cu Ac. Sa ne imaginam ca Ag patrunde in tesut. In momentul patrunderii se acumuleaza intratisular, si in timp intr o concentratie maxima pentru ca in timp este declansat RIU si ca urmare a declansarii acestuia, concentratia de Ag o sa scada pana cand este indepartat => Curba disparitie Ag. I n paralel creste concentratia Ac => curba aparitie Ac. Cele 2 curbe se intretaie si pe intervalul de timp in care se intretaie se formeaza CI.

La momentul 0 administram intratisular un Ag solubil. Patruns intratisular concentratia lui scade progresiv pana cand acesta este complet indepartat. Concentratia de AG scade din 3 motive:

1. 
   O anumita partedin Ag este preluata de catre APC locale (macrofage) care preiau mici cantitai din aceste Ag si le transporta in ggl. Locoregionali si atunci concentratia de Ag scade f putin, aproape nesemnificativ
   
2. 
   Ag poate fi usor antrenat de fluxul limfatic local. In felul acesta, Ag ajunge pe cale limfatica la ggl. Locoregionali unde urmeaza a fi recunoscute de catre LB. Si drenajul limfatic influenteaza nesemnificativ concentratia de Ag
   
3. 
   In ggl. Locoregionali (ca urmare a celor 2 lucruri prezentate anterior) este initiat un RIU ca urmare a unei cooperari realizate intre APC, LTh si LB. LB in final, se transforma in plasmocite intraggl, care sunt celule producatoare de Ac, acestia fiind lansati in circulatie. In final Ac difuzeaza in diverse tesuturi, inclusiv in tesutul Agenic. Din acest moment incepe sa creasca foarte vizibil, concentratia de Ac.
   

Tot crescand progresiv apare Curba Aparitiei Ac. Pe intervalul de timp pe care cele 2 elemente coexista se constituie ca urmare a RI specifice realizate de catre Ac, se formeaza complexe imune. Aceste complexe imune, la normal, au ca particularitate ca au talie foarte mare. Se organizeaza sub forma unor retele tridimensionale care pot fixa in ochiurile lor diverse elemente solubile care sa favorizeze indepartarea lor. Elementul solubil care favorizeaza indepartarea lor este C3b care provine din functia permanenta a caii alterne a complementului. MF rezidente prezinta din abundenta pe membranele lor R pentru complement (CR) care pot angaja legaturi cu C3b fixat in ochiurile acestei retele. In felul acesta are loc captarea de catre MF a complexelor imune. Are loc endocitarea acestor CI de catre MF si distrugerea lor intralizozomala. Insa, prin distrugerea lor in lizozom => defapt si distrugerea Ag din componenta acestor complexe imune. Astfel Ag este indepartat complet.

Dupa ce Ag este indepartat, concentratia de Ac continua sa crasca mai mult si se ajunge la titruri foarte mari de Ac.

Concluzii:

1. 
   Formarea de CI apare intr o etapa intermediara intre stimularea Agenica si formarea de Ac.
   
2. 
   Aceasta etapa este obligatorie
   
3. 
   CI reprezinta forma imunologica prin care Ag poate fi indepartat din organism
   
4. 
   Epurarea Ag din organism se realizeaza intotdeauna intr o singura etapa, per primam in cadrul RIU. Asta inseamna ca intreaga cantitate de Ag este intreg fixata de Ac produsi. In cadrul RIU se formeaza intotdeauna cantitati excesive de Ac, atunci acestea pot fixa foarte rapid cantitatile minuscule de Ag ce au declansat raspunsul.
   
5. 
   Ca urmare a dinamicii Ag-Ac in organism, cele 2 elemente ale rapsunsului sunt prezente in cadrul raspunsului sub 2 forme:
   

1. 
   Ag initial se afla ca substanta ca atare (asa cum e provenit de la natura) iar ulterior exista sub forma de CI
   
2. 
   Ac initial exista in organism sub forma de complexe imune si doar ulterior (dupa indepartarea Ag), Ac exista ca atare sub forma de Ig
   

Intervalul de timp in care si Ac si Ag se afla sub forma de CI poarte dnumirea de hiatus imunologic. Se numeste asa pentru ca daca dozam Ag si Ac de a lungul desfasurarii RI, la un naumit moment practic nu mai avem ce doza, pentru ca Ag si Ac dispar. Acest hiatus imunologic reprezinta intervalul de timp pe durata careia se constituie complexele imune. Acesta este caracteristic pentur orice RIU, insa acesta are particularitati total diferite la Normal si in conditii de Patologic.