Chimie generală Şi farmaceutică tehnologia medicamentelor în memoriam conferenţiar universitar

CHIMIE GENERALĂ ŞI FARMACEUTICĂ

TEHNOLOGIA MEDICAMENTELOR



ÎN MEMORIAM



CONFERENŢIAR UNIVERSITAR ION TRIGUBENCO - LA UN POPAS ANIVERSAR ÎN CĂLĂTORIA ETERNĂ (1940-2008)

Şi iarăşi am văzut sub soare,

că izbânda în alergare nu este a celor iuţi

şi biruinţa a celor viteji

şi pâinea a celor înţelepţi,

nici bogăţia a celor pricepuţi,

nici faima pentru cei învăţati,

căci timpul şi întâmplarea întâmpină pe toţi.

(Ecclesiastul 9:11)

Amintirea este o punte de trecere de la o generaţie la alta, care este temeiul veşniciei noastre. Ea poate restabili punţile între genertaţii în nesfărşitul maraton al vieţii.

Prin contribuţia pământeanului nostru Ion Trigubenco, coborâtor dintr-o familie de ţărani de viţă, ce a fost să fie marcat de origine nobiliară a strămoşilor săi, problemele biofarmaciei ocupă un loc de frunte în ştiinţa universală. Descendent din spiţă domnească a neamului, Ion Trigubenco a moştenit, a focalizat fără îndoială cele mai alese calităţi şi deprinderi a strămoşilor cu aură de legendă.Calea fiului într-o lungă carieră didactică de excepţie a fost un şir lung de alb şi negru, care începe la 15 august 1940 în satul Dumeni r-nul Râşcani în familia lui Mina Trigubenco. Primele cunoştinţe de carte le-a căpătat în şcoala primară din satul natal. Aici încolţeşte dorinţa să-şi continue studiile, care le urmează la şcoala medie necompletă din Cuconeşti, raionul Edineţ. În afară de capacităţi în sufletul băiatului mai domnea principialitatea, perseverenţa, exigenţa, paralele cu o deosebită stăruinţă. Despre acestea ne povestesc toţi cei ce îl cunosc din copilărie. Călăuzit de aceste sentimente, în 1957 absolveşte şcoala medie din Şeptebani, Râşcani.

Plecase de la părinţi cu un bagaj mic dar valoros: cinstea şi munca erau valorile, pe care nu le putea să le uite. Nu le-a uitat nici atunci când absolveşte Şcoala de Bază de Medicină din Chişinău, secţia Farmacie, după care activează până în 1960 ca farmacist diriginte în farmacia 154. După aceasta devine student la Institutul de Farmacie din Zaporojie, Ukraina (1960-1965).Din relatările sale aflăm, că viaţa studentilor de atunci era destul de grea din punct de vedere material, în schimb ei şi-o îmbogăţeau spiritual zi de zi, dându-i sensuri înalte, punându-şi scopuri frumoase spre care tindeau cu perseverenţă. Din 1966 îndeplineşte funcţia de asistent, apoi (1972-1982) ca lector superior la catedra Farmacie a Institutului de Stat de Medicină din Chişinău.

Ion Trigubenco iubea viaţa, era vesel îi plăcea să glumească, în jurul său întotdeauna domnea o atmosferă plăcută de prietenie şi căldură sufletească. Zile şi nopţi studia cartea, fiind pentru el un izvor de lumină. Avea scopul de a studia şi a cunoaşte în profunzime tot ce îl înconjoară, îşi concentra atenţia şi stăruinţa nu numai pentru a răspunde cerinţelor de la ordinea de zi,dar se afirma şi cu un concept pentru viitor, ca în 1972-1975 să-şi urmeze studiile în doctorantură la Institutul de Medicină Nr.1 “I.M.Secenov” din Moscova. Eforturile de a pătrunde în tainele cercetărilor ştiinţifice în căutare de cele ce se cheamă biofarmacie fusese bine instruite în cadrul studiilor biodisponibilităţii preperatelor medicamentoase împreună cu profesorii Ilie Ajghihin, Serghei Gladchih (1974) la Moscova.de unde în 1977 susţine teza de doctor în ştiinţe farmaceutice cu tematica “Elaborarea şi cercetarea formelor farmaceutice ale salicilamidei, paracetamolului şi fenacetinei”- prima teză de doctor în domeniul Biofarmaciei în Moldova,iar noi i-am zis părintele biofarmaciei Moldave. I-a fost scris în stele să fie farmacist, aşa cum i-a fost scris să fie colaborator, să înceapă cercetări în cariera didactică.

Chiar de la inceputul activităţii didactice devine fondatorul laboratorului Tehnologia medicamentelor magistrale,unde include în programul de studiii şi noţiuni de biofarmacie. Aceşti ani sunt marcaţi de o activitate intensă plină de multe dificultăţi, în crearea bazei tehnico-materiale, amenajarea laboratorului de profil cu mobilier şi utilaj, formarea şi consolidarea corpului didactic al facultăţii.Dumnezeu a avut grijă să presară roua inspiraţiei peste minţile celor trudnici cu adevărat. Laboratorul, în care D-l Ion Trigubenco a muncit din zori pînă-n noapte poate fi asemuit cu un râu năvalnic cu un debit de cunoştinţe, care potoleşte setea de frumos a unor fiinţe tinere şi dornice de afirmare. Biografia lui de muncă coincide cu pagina strălucită din Curriculum Vitae a oricărui savant prodigios, care a completat tezaurul ştiinţei farmaceutice cu 100 de lucrări ştiinţifice, un brevet d invenţie, zece certificate de inovaţie,elaborări tehnologice a circa 35 forme farmaceutice, conducător a 25 lucrări de diplomă, coautor la elaborarea manualului original în limba română pentru studenţi “Tehnologia Medicamentelor în farmacie”,elaborează prima lucrare metodică, care include studiul recepturii formelor magistrale din Moldova “ Problemele contemporane ale tehnolojiei medicamentelor”(1983).

Ion Trigubenco credea cu toată fiinţa lui în muncă. Munca a fost raţiunea existenţei lui.O viaţă de om preschimbată în muncă. Pentru el munca a fost o binecuvîntare,care dă sens vieţii, iar omului tărie ,frumuseţe ţi nobleţe.Munca este şi cea mai bună metodă de luptă cu disperarea.Munca este şi o artă. Numai munca creatoare, acest fenomen social şi moral asigură progresul, oferă omului supremă fericire prelunjindu-i existenţa după moarte, pentru că o viaţă de om nu se topeşte cu totul în ieri, ea trebuie să devină un simbol pentru ziua de mîine.

Ion Trigubenco credea în Dumnezeu, mereu întorcându-se şi apelând la postulatele din Sfânta Scriptură, cartea, care l-a învăţat bunătatea, răbdarea şi preţuirea aproapelui.Profesorul nu osteneşte să ne amintească pretutindeni unele fragmente din ea pline de învăţăminte precum: “Iată ,voi aţi uneltit asupra mea rele,dar D-zeu le-a întors în bine” sau “Iubiţi vrăjmaşii voştri, binecuvîntaţi pe cei ce vă blestemă, faceţi bine celor ce vă urăsc şi rugaţi-vă pentru cei ce vă asupresc şi vă prigonesc”. Fără îndoială,gândul lui Ion Trigubenco este să ne facă mai buni decîâ suntem, mai înţelegători decât am fost.

Ion Trigubenco credea în bunătatea omenească. I s-a întâmplat să treacă prin diferite încercări ale vieţii, încercări vitrige, atacuri agresive-morale, marginalizări, dar nu a cedat, nu a admis umilirea, a facut dovadă unui caracter îndrăgit.

Ion Trigubenco credea în viitor. Felul lui de a cerceta şi a descopri lucrurile seamănă foarte mult cu acela al profesorului Ilie Ajghihin, Serghei Gladchih, Antonina Tenţova. Lucrând alături de ei, colaborând cu ei a adunat învăţăminte, experienţă şi înţelepciune, pe care le-a împărtăşit cu multă migală celor mai tineri acordându-le încredere în capacităţile şi posibilităţile lor, adică o şansă de afirmaţie şi făurire a faptelor de măine.

Ion Trigubenco credea în trecut, în trecutul unei experienţe milenare în fapta şi experienţa acelora, care s-au sacrificat unor idei, a unui ideal, a unei cauze, calitate mult prea rară în zilele noastre.Cunoaşteea trecutului aste pârghia, care poate transforma binele în mai bine. Neuitarea este temeiul veşniciei noastre, ea poate identifica şi restabili punţile dintre generaţii în nesfârşitul maraton al vieţii.În acest sens profesorul are ce spune şi o spune cu multă sinceritate, har şi inspiraţie Dumnezeiască cu multă bunătate şi nepărtinire , aşa cum i se cuvine unui veritabil farmacist şi profesor ale timpului, pe care le-a trăit cu toate fibrele fiinţei lui, pe măsura intensităţii şi dramatismului acestor timpuri.

Astăzi apar mai multe cărţi, care îcearcă să surpindă evoluţia vieţii noastre, inclusiv acelei ştiinţifice.Timpul le va preţui pe toate ţinând seama de doza de adevăr şi sinceritate, care se conţine în aceste rememorări.

Autoritatea câştigată prin muncă onestă şi dăruire de sine, atitudinea civilizată corectă şi binevoitoare, nobleţea şi mărinimia sufletească au făcut din D-l Trigubenco ceea ce se cheamă un om integru, profund marcat de modul de manifestare a valorilor umane. Pe drept cuvânt D-lui poate fi considerat un model al profesorului de facultate, după cărturăria lui, dorinţa de comunicare şi modestia, respectul pentru spiritul tânăr şi neliniştit. El rămâine ca un generator de înţelepciune şi lumină sufletească, un fin preţuitor şi un singur îndrumător de faptă bună,aşa cum îi stă bine unui savant patriot şi unui pedagog creştin.

Omul cu suflet de copil, care avea toate calităţile necesare unui adevărat îndrumător , profesor, savant, cercetător şi patriot. Dorinţa de a pătrunde în tainele cercetării ştiinţifice în căutare de ceea ce se cheamă biofarmacie fusese bine intuite de responsabilii profesori de la Academia de Medicină “ I.M.Secenov”din Moscova: Serghei Gladchih, Ilie Ajghihin, Antonina Tenţova, care ne confirmă că profesorul Ion Trigubenco e părintele Biofarmaciei în Moldova.

Am reuşit să ne dăm bine seama cine a fost profesorul Ion Trigubenco.Onest în toate şi cu o memorie excelentă. A fost unul din exponenţii de vârf ai profesiei noastre de farmacist.

Savantul nu trăieşte prin sine, ci prin poporul care îl slăveşte, căci trecutul acordă viitor prezentului. El a plecat dintre noi ca să se nască în veşnicie.

În Neliniştea Memoriei - mai uşoară decât viaţa este cenuşa, iar deasupra ei -prezentul memoriei noastre.


Nicolae Ciobanu decan, conf. univ.

Tamara Cotelea conf. univ.

fac. Farmacie USMF “Nicolae Testemiţanu”

ELABORAREA FORMULEI UNGUENTULUI COMBINAT CU IZOHIDRAFURAL ŞI METILURACIL ŞI A METODEI DE EXTRACŢIE A PRINCIPIILOR ACTIVE DIN FORMA FARMACEUTICĂ

² Nicolae Ciobanu,¹ Livia Uncu, ¹ Elena Bobrov, ³ Viorel Prisacari,

³ Svetlana Buraciov

¹Catedra Chimie Farmaceutică şi Toxicologică USMF „N. Testemiţanu”

²Catedra Tehnologia medicamentelor USMF „N. Testemiţanu”

³Laboratorul „Infecţii nosocomiale” USMF „Nicolae Testemiţanu”
summary

The elaboration of the form of combined ointment with izohidrafural and

metiluracil and the method of extraction of active principles from dosage form

It was elaborated a pharmaceutical form for external use – the combined ointment with Izohidrafural and Metiluracil and also it was elaborated the method of extraction of active principles from it. The medicine combines the antibacterial action of izohidrafural and the regenerating and inflammatory action of metiluracil.

rezumat

A fost elaborată forma farmaceutică de uz extern - unguent combinat cu conţinut de izohidrafural şi metiluracil precum şi metoda de extracţie a principiilor activi din el. Preparatul combină acţiunea antibacteriană a izohidrafuralului şi acţiunile regenerante şi antiinflamatoare ale metiluracilului.

Introducere

În patologia umană infecţiile septico-purulente, provocate de diverse microorganisme patogene, atît gram-negative, cît şi gram-pozitive, ocupă un loc aparte. Ele se caracterizează prin incidenţă înaltă şi consecinţe grave, care duc direct sau indirect la majorarea bruscă a valorii tratamentului precum şi a pagubei economice morale şi sociale. Totodată, tratamentul infecţiilor septico-purulente constituie o problemă dificilă, cauzată de achiziţionarea rezistenţii agenţilor cauzali faţă de antibiotice cu utilizare largă în practica medicală şi preţurile înalte a remediilor antibacteriene importate.

Anume din aceste considerente este foarte actuală obţinerea unor preparate cu acţiune complexă: antimicrobiană, regenerantă, antiinflamatoare şi analgezică. Ne-am propus elaborarea unei noi forme farmaceutice de uz extern - unguent combinat cu conţinut de izohidrafural şi metiluracil, care combină acţiunea antibacteriană a izohidrafuralului şi acţiunile regenerante şi antiinflamatoare ale metiluracilului.
Materiale şi metode

În cercetările efectuate s-au utilizat substanţele active: Izohidrafural şi Metiluracil, diferiţi excipienţi şi substanţe auxiliare: Polietilenglicol, Vaselina, Alcool ceto-stearic, Propilenglicol, Glicerina, Tween 80, Laurilsulfatul de sodiu. Pentru elaborarea metodei de extracţie s-a utilizat spectrofotometru UV-VIS Agilent - 8453 în intervalul de undă 250 – 450 nm, dimetilformamidă, soluţie hidroxid de sodiu 0.1mol/l şi amestecul de soluţie hidroxid de sodiu 0,1 mol/l şi dimetilformamidă (1:3) în calitate de extragenţi.

Rezultate

În scopul formulării unguentului s-au studiat concentraţiile 0.1% pentru izohidrafural şi 5% pentru metiluracil, care asigură exercitarea efectului farmacologic maxim. Pentru a selecta formula optimală a unguentului, substanţele active au fost încorporate în excipienţi de natură diferită. Astfel s-au cercetat patru compoziţii, ce conţin baze de unguent de tip emulsie ulei în apă şi apă în ulei. Pentru formularea compoziţiei în calitate de excipienţi pentru unguent s-a utilizat:

Polietilenglicol, care prezintă o substanţă onctuoasă, lavabilă, care nu irită pielea, posedă o bună capacitate de întindere şi aderenţă faţă de piele, este indiferentă din punct de vedere fiziologic şi nu este invadată de microorganisme posedînd chiar acţiune bactericidă. Este neiritantă pentru piele, are o bună capacitate de întindere, fără a influenţa activitatea glandelor sudoripare şi sebacee, nu obturează porii pielii.

Vaselina, care prezintă o masă albă sau alb-gălbuie este omogenă, onctuoasă la pipăit, filantă, translucidă. Excipientul se caracterizează prin stabilitate şi conser­vabilitate indefinită, inerţie chimică faţă de agenţii oxidanţi. Din punct de vedere terapeutic vaselina nu prezintă afinitate faţă de grăsimea epi­dermului.

În calitate de emulgatori s-au selectat trei substanţe: alcool ceto-stearic, propilenglicol şi glicerină.

Alcool ceto-stearic este un compus organic solid de culoare albă, fără miros, insolubil în apă, solubil în alcool, care posedă proprietăţi emoliente şi datorită acestui fapt are loc potenţarea acţiunea substanţei active.

Propilenglicol prezintă un lichid incolor, vîscos, higroscopic, cu gust dulce, volatil şi foarte stabil, miscibil cu apa, acetona. Este un bun solvent pentru substanţele medicamentoase. Are o higroscopicitate superioară glicerinei, reţinînd astfel apa, proprietate pe care nu şi-o modifică la variaţii de umiditate ale mediului, protejînd astfel unguentul.

Glicerina este un lichid vîscos, incolor, fără miros, solubilă în apă, alcool, insolubil în grăsimi, cu gust gulce, higroscopic, utilizat pe larg în formulările farmaceutice. La adăugarea glicerinei în unguent are loc îmbunătăţira elasticităţii acestuia.

Tween 80 este un lichid cu nuanţă pală, cu diferit grad de vîscozitate, bine solubili în apă. Se utilizează în formele medicamentoase ca emulgator, stabilizator şi diluant.

Laurilsulfatul de sodiu prezintă o pulbere albă, fără miros specific, solubilă în apă. Este o substanţă tensioactivă. Se utilizează în practica farmaceutică ca agent de umectare pentru îmbunătăţirea calităţilor tehnologice şi terapeutice a diferitor preparate. Are proprietăţi de stabilizator, emulgator; are un rol important la difuzia membranară a pielei şi mucoaselor, reduce timpul de dezagregare a componentelor unguentului.

Excipienţii de tip ulei în apă sunt uşor de aplicat, cedează rapid substanţa acti­vă şi în unele cazuri favorizează penetrarea. În plus, se îndepărtează uşor prin spălare şi de aceea se mai numesc baze lavabile.

Bazele emulsive de tipul apă în ulei au o consistenţă bună, ce asigură calităţi avansate de întindere şi aderare de ţesuturi.

Procesul tehnologic de preparare a unguentului cuprinde următoarele faze:

• 
  Pregătirea excipientului;
  
• 
  Amestecarea substanţelor medicamentoase cu baza de unguent;
  
• 
  Analiza şi controlul calităţii;
  
• 
  Ambalarea produsului finit.
  

Pentru a petrece analiza, izohidrafuralul şi metiluracilul trebuie extrase din baza de unguent. Selectarea metodei şi tehnicii de extracţie este în strînsă corelaţie cu proprietăţile fizico-chimice ale componentelor care se extrag, precum şi ale excipienţilor.

A fost selectată aleator una din prescripţii – prescripţia nr. 4 (izohidrafural, metiluracil, tween 80, vaselină albă, alcool ceto-stearinic, glicerină, apă purificată) şi i-am efectuat extracţia cu soluţie hidroxid de sodiu 0,1 mol/l, amestec hidroxid de sodiu 0,1 mol/l şi dimetilformamidă (1:3), dimetilformamidă. Pentru determinarea gradului de extracţie, s-a efectuat dozarea izohidrafuralului şi metiluracilului prin metoda spectrofotometrică.

Rezultatele obţinute s-au înregistrat în tabelul 1, figurile 1 şi 2.

Tabelul 1

Evaluarea gradului de extracţie a Izohidrafuralului şi a Metiluracilului din unguentul cu prescripţia nr.4 cu diferiţi extragenţi

Extragentul Concentraţia, %	Soluţie hidroxid de sodiu 0,1mol/l	Amestec soluţie hidroxid de sodiu 0,1mol/l, dimetilformamidă (1:3)	Dimetilformamidă
Metiluracil	3,610	3,680	5,770
Izohidrafural	0,097	0,098	0,136

Fig. 1. Evaluarea gradului de extracţie Fig. 2. Evaluarea gradului de extracţie

a metiluracilului cu diferiţi extragenţi a izohidrafuralului cu diferiţi extragenţi
Datele obţinute demonstrează, că la utilizarea dimetilformamidei s-a obţinut un grad de extracţie maxim, totodată este mai optimală tehnica de extracţie.

Tehnica de extracţie:

0,5 g de unguent (masă exactă), se pune în patentulă de porţelan, se adaugă 20 ml de dimetilformamidă şi se încălzeşte pe baia de apă pînă la topirea excipientului, amestecând cu bagheta de sticlă. După răcire se separă stratul de dimetilformamidă într-un balon cotat de 50 ml. Extracţia cu dimetilformamidă se repetă de 2 ori cu cîte 15 ml de dimetilformamidă, unind fracţiunile şi se aduce la cotă cu dimetilformamidă (soluţia A).

În rezultat s-a obţinut o extracţie limpede şi transparentă, de culoare galben-oranj. Pentru determinarea gradului de extracţie, s-a efectuat dozarea izohidrafuralului şi metiluracilului. Extracţia obâinută este folosită în continuare pentru determinările calitative şi cantitaive.

Ţinîndu-se cont de acest fapt, în cercetările celorlalte trei prescripţii s-a luat în calitate de extragent doar dimetilformamida. S-a folosit aceiaşi procedură de extracţie şi dozare a principiilor active ca şi pentru prescripţia numărul 4. Datele obţinute s-au înregistrat în tabelul 2.

Tabelul 2

Evaluarea gradului de extracţie a Izohidrafuralului şi a Metiluracilului din unguente, folosind ca extragent dimetilformamidă

Concentraţia, %	Compoziţia unguentelor
	1 Unguent pe bază emulsivă ulei în apă	2 Unguent pe bază emulsivă ulei în apă	3 Unguent pe bază emulsivă apă în ulei	4 Unguent pe bază emulsivă apă în ulei
Izohidrafural	0,100	0,097	0,087	0,100
Metiluracil	4,950	4,160	3,130	4,570

În final putem menţiona că metoda de extracţie cu dimetilformamidă este cea mai exactă.

Concluzii

1. 
   Ca rezultat al încorporării izohidrafuralului şi metiluracilului în excipienţi de natură diferită s-au cercetat patru compoziţii, ce conţin baze de unguent de tip emulsie ulei în apă şi apă în ulei. Rezultatele cercetărilor au permis selectarea tehnologiei optime de fabricaţie pentru prescripţiile selectate;
   
2. 
   În urma extragerii principiilor active din unguente cu soluţie hidroxid de sodiu 0,1 mol/l, amestec hidroxid de sodiu 0,1 mol/l şi dimetilformamidă (1:3), dimetilformamidă s-a constatat un grad de extracţie optimal pentru dimetilformamidă, care a fost utilizat ca extragent în analizele calitative şi cantitative chimice şi fizico-chimice.
   

Bibliografie

1. 
   Lazăr M., Lazăr Doina. Controlul medicamentelor. Litografia. Iaşi. – 1980;
   
2. 
   Leucuţă S.E. Tehnologia formelor farmaceutice. Ed.Dacia, Cluj-Napoca- 1995.
   
3. 
   Uncu L. Ciobanu N., Ciobanu C., Prisacari V., Vîslouh O.. Tehnologia şi determinarea disponibilităţi farmaceutice pentru unguentele cu Izohidrafural. Analele ştiinţifice ale USMF „N.Testemiţanu”, vol. I, Probleme medico-biologice şi farmaceutice. Chişinău, 2008, p. 273-279.
   

STUDIUL COMPATIBILITĂŢII IZOHIDRAFURALULUI ŞI METILURACILULUI ÎN ACEEAŞI FORMĂ FARMACEUTICĂ

¹ Livia Uncu, ¹ Elena Bobrov, ² Oxana Vîslouh, ¹ Mihail Anton,

² Vladimir Valica, ¹ Iurie Tihon

¹Catedra Chimie Farmaceutică şi Toxicologică USMF „N. Testemiţanu”

²Laboratorul Analiză, standardizare şi controlul medicamentelor al CŞDM
Summary

Compatibility study of izohidrafural and

metiluracil in the same dosage form

It was researched the physical, chemical compatibility of izohidrafural with metiluracil to be able to combine them in the same pharmaceutical form - ointment. It will have a complex action: antibacterial due to izohidrafural and regenerating and inflammatory due to metiluracil.

Rezumat

S-a studiat compatibilitatea fizică, chimică a izohidrafuralului cu metiluracil în vederea utilizării lor combinate în aceeaşi formă farmaceutică - unguent. Acesta va avea o acţiune complexă: antimicrobiană datorită izohidrafuralului şi regenerantă, antiinflamatoare datorită metiluracilului.