Rezumat teză de doctorat fenomenul autoimun in hepatita cronică virală la copil

CRP-ul este un marker al inflamației sistemice, iar valori crescute ale acestuia au fost identificate la pacienții cu hepatită cronică cu VHC. (129) CRP-ul poate însă fi considerat un reactant de fază acută specific hepatic, având în vedere faptul că este sintetizat la acest nivel. Sinteza hepatică a CRP-ului se află sub influența citokinelor. (130) (131) La pacienții cu hepatită cronică cu VHB s-a demonstrat că CRP-ul se află în corelație cu replicarea virală, severitatea leziunilor hepatice și fibrozei, iar CRP înalt sensibilă poate fi chiar un bun marker de diagnostic pentru fibroza hepatică semnificativă. (132) În studiul de față nu am observat modificări semnificative ale valorilor CRP-ului standard.

În studiul de față am constatat valori ale albuminei serice semnificativ statistic mai mici la pacienții cu fenomen autoimun prezent, comparativ cu cei cu fenomen autoimun absent, constatare diferită față de rezultatele studiului condus de Hamed, ce a inclus pacienți cu hepatită cronică cu VHC, care a raportat valori semnificativ statistic mai mari ale albuminei în rândul celor cu autoanticorpi pozitivi, comparativ cu cei cu autoanticorpi negativi. (107) Valori semnificativ scăzute ale albuminei serice au fost constatate însă la pacienții cu ciroză hepatică secundară infecției cronice cu VHB, prin comparație cu cei cu hepatită cronică cu VHB în absența cirozei hepatice. (133)

În studiul prezentat am constatat de asemenea o asociere înalt semnificativă din punct de vedere statistic între prezența hipoalbuminemiei și creșterea VSH-ului. Acest lucru poate fi explicat prin asocierea unei inflamații sistemice mai importante la pacienții cu leziuni hepatice semnificative. În plus, raportăm o corelație inversă semnificativă statistic între valoarea albuminei serice și cea a autoanticorpilor de tip ASMA.

În ceea ce privește globulinele, nu am constatat valori diferite din punct de vedere statistic pentru alfaglobuline și betaglobuline între cele două grupuri. Am constatat însă valori semnificativ statistic mai mari ale gama-globulinelor în grupul pacienților cu fenomen autoimun prezent vs. grupul celor cu fenomen autoimun absent. Acest lucru este susținut de literatura de specialitate, care prezintă hipergamaglobulinemia ca fiind un factor asociat autoimunității. (134) Bolile autoimune/ autoinflamatorii au fost frecvent incriminate în apariția hipergamaglobulinemiei. (134)

Boala hepatică cronică a fost asociată cu diverse anomalii ale coagulării, justificate de deficitul de sinteză al anumitor factori implicați în acest proces. (135) (136) La pacienții cu boală hepatică cronică, alterarea coagulării poate fi o măsură a gradului de insuficiență hepatică. Fibrinogenul este sintetizat la nivel hepatic, și este esențial atât în hemostaza primară cât și în cea secundară. (136) La pacienții cu hepatită cronică cu VHC au fost găsite valori valori similare ale fibrinogenului și APTT-ului dar valori crescute ale INR-ului la pacienții naivi cu hepatită cronică cu VHC. (135) La pacienții cu hepatită cronică cu VHC și autoanticorpi pozitivi valorile PT și APTT au fost găsite semnificativ statistic mai mari comparativ cu grupul pacienților cu autoanticorpi negativi. (107) Valorile activității protrombinice au fost găsite semnificativ statistic mai mici la pacienții cu VHC și autoanticorpi pozitivi. (105)

În studiul de față nu am constatat diferențe semnificative statistic între valorile parametrilor coagulogramei la pacienții cu fenomen autoimun prezent comparativ cu cei cu fenomen autoimun absent. Având în vedere faptul că evoluția bolii în hepatita cronică virală este îndelungată, decompensarea hepatică se poate produce mai târziu, după ce pacientul atinge vârsta adultă.Raportăm de asemenea corelații pozitive semnificative statistic între valorile fibrinogenului pe de o parte și cele ale fracției C3 a complementului seric, IgG, respectiv IgM pe de altă parte.

II.3.4. Afectarea tiroidiană și fenomenul autoimun

În studiul de față nu am constatat nicio asociere semnificativă între prezența fenomenului autoimun și prezența afectării tiroidiene. Nu au existat diferențe semnificative statistic nici între prezența afectării tiroidiene și tratamentul cu Interferon (sandard sau Pegylat).

În literatura de specialitate au fost raportate disfuncții tiroidiene diverse asociate hepatitei cronice cu VHC - hipotiroidism sau hipertiroidism. În plus, tratamentul cu Interferon alfa (inductor al autoimunității) poate fi considerat un factor de risc pentru apariția afecțiunilor de tip autoimun.(306) Studiile sunt limitate în populația pediatrică. Este raportată o prevalență crescută a hipotiroidismului subclinic și a tiroiditei autoimune în rândul pacienților naivi cu infecție cronică cu VHC transmisă vertical. (307) În plus, a fost semnalată o corelație puternică între tratamentul cu Interferon și emergența autoanticorpilor antitiroidieni. (308)

În ceea ce privește hepatita cronică cu VHB, prezența hipotiroidismului subclinic (secundar prezenței autoanticorpilor antitiroidieni) este citată doar în contextul tratamentului cu Interferon. (309)

II.3.5. Scor pentru prezicerea fenomenului autoimun

Propun un scor pentru predicția prezenței fenomenului autoimun la pacienții cu hepatită cronică virală cu VHB sau VHC. Scorul propus în lucrarea de față este încadrat ca fiind o măsură optimă de prezicere a fenomenului autoimun serologic și ia în calcul parametri găsiți ca fiind semnificativ diferiți în grupul pacienților cu fenomen autoimun prezent. Un scor cu o valoare cutoff de 3 puncte are o sensibilitate de aproximativ 75% și o specificitate de aproximativ 60%. Acest scor va trebui însă validat în cadru unor studii ulterioare, cu o durată mai lungă și eventual pe loturi mai mari de pacienți.

Tabelul III. Scor propus pentru prezicerea fenomenului autoimun

Scor pentru predicția prezenței fenomenului autoimun
MPV	>8.8fL	0 puncte
	<8.8fL	+1 punct
ALT	Valori normale	0 puncte
	1-2 x N	+ 1 punct
	2-5 x N	+2 puncte
	> 5 x N	+3 puncte
LDH	< 267 U/L	0 puncte
	> 267 U/L	+1 punct
	> 524 U/L	+2 puncte
Lipide totale	< 521 mg/dL	0 puncte
	> 521mg/dL	+ 1 punct
Albumina	Valori normale	0 puncte
	Hipoalbuminemie	+ 1 punct
Gamaglobuline	Valori normale	0 puncte
	Hipergamaglobulinemie	+ 1 punct

Nu am găsit în literatură un scor care să prezică existența fenomenului autoimun serologic.

II.3.6. Protocol pentru investigarea pacienților cu fenomen autoimun serologic probabil

Folosind scorul prezentat anterior cu o valoare cutoff de 3, propun un protocol de investigare imunologică a pacienților la care identificăm probabilitatea existenței fenomenului autoimun serologic. Astfel, suplimentar față de markerii hematologici și biochimici ce au alcătuit scorul, pentru acești pacienți propun efectuarea următoarelor investigații: ANA, ASMA, LKM1, AMA, Factor reumatoid, Crioglobuline, Complexe imune circulante, Complement seric - fracțiile C3 + C4, imunogramă.

Identificarea existenței fenomenului autoimun serologic este importantă în vederea unei monitorizări ulterioare mai atentă, în special în cazul pacienților de sex feminin și în cazul celor ce primesc tratament cu Interferon.

II.3.7. Aplicații practice. Perspective.

Fenomenul autoimun în hepatita cronică virală este un subiect nou, abordat în special în ultimii ani, însă mai puțin studiat în populația pediatrică. Subiectul ales a fost foarte puțin abordat la copil până în prezent în țara noastră. Astfel, studiul de față vine în completarea datelor cunoscute în literatura medicală.

Elementul de noutate al cercetării de față constă în propunerea unui scor pentru prezicerea prezenței fenomenului autoimun serologic la pacienții pediatrici cu hepatită cronică virală. Scorul propus a luat în calcul parametri identificați în studiul de față ca fiind semnificativ statistic diferiți în grupul pacienților cu fenomen autoimun prezent.

Tratamentul cu Interferon (fie standard sau Pegylat) este incriminat în inducerea manifestărilor de tip autoimun la pacienții cu hepatită cronică virală. Autoimunitatea a fost semnalată mai ales în rândul pacienților de sex feminin, fapt pus pe seama hormonilor sexuali ce intervin odată cu pubertatea. De aici rezidă importanța cunoașteri riscului apariției fenomenului autoimun la pacienții cu hepatită cronică virală. Acest lucru este cu atât mai important cu cât studiul include pacienți pediatrici, în rândul cărora evoluția bolii este potențial mai îndelungată, prin comparație cu pacienții adulți. În plus, existența fenomenului autoimun sugerează faptul că virusul nu acționează strict la nivelul celulei hepatice, ci are un efect proinflamator sistemic, ale căror consecințe pe termen lung nu au fost studiate.

Având în vedere faptul că scorul obținut este apreciat conform criteriilor statistice ca fiind ”optim” și nu ”excelent”, continuarea studiului prezentat prin extinderea numărului subiecților incluși ar putea reprezenta o oportunitate pentru validarea rezultatelor.

III. HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ LA COPIL - IMPLICAȚII SOCIO-ECONOMICE

Cercetare desfășurată în cadrul proiectului POSDRU/159/1.5/S/141086, "Pluri și interdisciplinaritate în programe doctorale și postdoctorale", Proiect cofinanţat din Fondul Social European prin Programul Operaţional Sectorial pentru Dezvoltarea Resurselor Umane 2007 – 2013.

III.1. Date din literatura de specialitate

Cercetarea de faţă se bazează pe o abordare interdisciplinară, luând în considerare punctele de vedere social, economic şi medical, a căror interferență este îndeosebi focalizată pe aspectele social şi economic, acesta fiind practic obiectivul studiului nostru. Totuşi, acest lucru nu înseamnă nici pe departe o minimizare a aspectului medical, el reprezentând un pilon esenţial pentru identificarea, cuantificarea şi interferența laturilor economice şi sociale ale hepatitei.

Aproximativ o treime dintre cazurile de ciroză hepatică şi o jumătate dintre cazurile de carcinom hepatocelular sunt atribuite VHB (137) (12). Se estimează că 15-40% dintre pacienţii cu infecţie cronică cu VHB vor dezvolta boli hepatice terminale, ciroza hepatică, insuficienţă hepatică sau carcinom hepatocelular. (11) Infecţia cu VHB este responsabilă de 600 000 de decese anual, la nivel mondial. (137) (11)

Costurile pentru îngrijirea pacienţilor cu hepatită cronică cu VHC la nivel mondial sunt estimate la câteva sute de milioane de dolari americani pe an. Povară emoţională de a avea un copil infectat cu VHC în familie nu poate fi estimată. Pacienţii cu VHC au impedimente în a duce la capăt activităţii legate sau nu de locul de muncă, şi au o rata mai mare de prezentare la medic. Astfel apare o reducere a productivităţii la locul de muncă. (17)

Un procent de 20-80% din cei cu infecţie cronică cu VHC prezintă în evoluţie fatigabilitate, indiferent de severitatea afectării hepatice. Fatigabilitatea este acuza cea mai frecvenţă a pacienţilor şi afectează calitatea vieţii acestora. Aceștia pot dezvolta depresii şi tulburări cognitive, care sunt atribuite neuroinflamaţiei şi disfuncţiei cerebrale virus-induse. De aici se ridică problema capacităţilor intelectuale şi potenţialului de învăţare al copiilor cu hepatita cronică cu VHC. La aceşti pacienţi au fost semnalate dezvoltarea intelectuală întârziată, deficite de învăţare şi disfuncţii cognitive. (17)

În zonele endemice contactarea virusului se face la o vârstă mică, ceea ce implică un risc mare de cronicizare a infecţiei. În multe din aceste cazuri infecţia se produce vertical, la naştere. (11) (138)

Se estimează că pe parcursul a 10 ani 26 de milioane de dolari vor fi cheltuiţi pentru screening, 117-206 miloane de dolari pentru monitorizare şi 56-104 milioane de dolari pentru tratament, însumând un cost de 199-366 milioane de dolari. La nivel mondial costurile ar fi de milioane de dolari pe an. (17)

Tratarea unui copil cu hepatita cronică cu VHC cu eradicarea infecţiei prezintă un raport cost-eficacitate avantajos având în vedere costurile ridicate necesare pentru îngrijire în cazul dezvoltării complicaţiilor, printre care se număra ciroza hepatică şi carcinomul hepatocelular. (17)

Chiar şi în ţările cu o prevalenţă scăzută a infecţiei cu VHB, raportul cost-eficacitate justifica aplicarea metodelor de prevenţie. (138)

Pentru hepatita cronică cu VHC tratamentul standard pentru adulţi este aşa zisa tripla terapie, ce asociază Interferonul, Ribavirina şi un inhibitor de proteaza (Boceprevir şi Telaprevir). Siguranţa şi eficacitatea inhibitorilor de proteaza la copil sunt în curs de stabilire. (139)

Direcţiile actuale de cercetare sunt axate către identificarea şi aplicarea unor noi metode de depistare a infecţiei cu VHB sau VHC – teste alternative de screening, către cunoaşterea unor investigaţii de laborator noi ce pot fi utile în evaluarea pacienţilor şi către dezvoltarea, standardizarea şi creşterea disponibilităţii metodelor imagistice noi (Fibroscanul, Elastografia RM, etc). Multe dintre studiile actuale vizează tratamentul hepatitelor cronice virale – testarea şi aprobarea moleculelor nou introduse pe piaţă, compararea eficacităţii diferitelor scheme de tratament propuse şi, nu în ultimul rând, evaluarea utilităţii transplantului hepatic în scopul creşterii calităţii şi prelungirii vieţii individului. În prezent, studiile efectuate în populaţia pediatrică sunt limitate în toate direcţiile de cercetare.

Testele alternative de screening nu sunt disponibile actualmente în România, deşi sunt în principal recomandate pentru ţările în curs de dezvoltare având avantajul accesibilităţii. Investigaţiile imagistice ce pot înlocui biopsia hepatică nu sunt disponibile pe scară largă şi nu pot fi aplicate tuturor pacienţilor.

Tratamentele noi nu sunt aprobate de Casa Naţională de Asigurări de Sănătate, iar costurile mari nu pot fi suportate de către pacient. Entecavirul a fost aprobat recent în România ca terapie pentru hepatita cronică cu VHB. Tratamentele noi pentru infecţia cronică cu VHC au fost recent aprobate pentru populaţia adultă, însă nu şi pentru cea pediatrică. Patruzeci şi unu la sută din populaţia globului locuieşte în regiuni unde nu exista fonduri alocate pentru tratamentul hepatitei B/C, cu un deficit particular în ceea ce priveşte accesul la terapie antivirală pentru VHC (140).

Având în vedere că hepatita cronică cu VHC are o prevalenţă înalta şi că sunt disponibile tratamente eficiente care pot modifica dramatic evoluţia bolii şi prognosticul, programele de screening în vederea diagnosticului precoce ar putea fi utile în prevenirea dezvoltării unor afecţiuni cronice severe, în ameliorarea stării de sănătate şi în final în reducerea cheltuielilor secundare acestei afecţiuni. (141)

Stadiul bolii este un factor important ce influenţează costurile tratamentului, având în vedere faptul că în stadiile mai avansate costul tratamentului creşte prin apariţia complicaţiilor. La pacienţii cu hepatita cronică cu VHB, aproximativ 47% din costuri sunt reprezentate de cele pentru diagnostic (47%), urmate de cele pentru medicaţie (32%). (142)

Transplantul hepatic poate fi singura soluţie de ameliorare a calităţii vieţii pentru pacienţii cu stadii terminale ale bolii hepatice secundar infecţiilor cu VHB sau VHC. Principala problemă post-transplant constă în existenţa posibilităţii reinfectării cu virusul hepatitic. De aici a apărut necesitatea introducerii unei terapii profilactice. (143)

III.2. Material și metodă

Am inclus în studiu un număr de 107 copii cu hepatită cronică cu VHB și VHC ce s-au prezentat pentru diagnostic, evaluare sau tratament în Clinica de Pediatrie a Spitalului Clinic de Urgenţă pentru Copii "Grigore Alexandrescu" Bucureşti. Am aplicat un chestionar în vederea culegerii unor date socio-economice. În partea a doua am realizat o analiză a costurilor generate de pacienții pediatrici cu hepatită cronică virală.

III.3. Rezultate și discuții

III.3.1. Caracteristicile socio-economice ale lotului

Majoritatea pacienților incluși în studiu au provenit din mediul urban (1.37/1), lucru justificat prin faptul că studiul s-a desfășurat în cadrul Spitalului Clinic de Urgență pentru Copii ”Grigore Alexandrescu” București.

Marea majoritate a copiilor incluși în studiu (77,57%) sunt școlarizați, doar 5 pacienți (4.67%) sunt de vârstă școlară însă nu sunt școlarizați.

În ceea ce priveşte educaţia părinţilor, numărul mediu de ani de şcoală al acestora a fost 9 (8.8 ani în rândul mamelor, respectiv 9.2 în rândul taților). Un număr semnificativ (13%) aparțin unor familii în care cel puțin unul dintre părinți nu a fost școlarizat (analfabet); doar 12% provin din familii în care cel puțin unul dintre părinți are studii universitare. Marea majoritate a părinților copiilor incluși în studiu au un nivel mediu de educație. Acest lucru este important din punct de vedere al contagiunii, care se cunoaște a fi influențată de nivelul de educație și de igienă.

Literatura de specialitate semnalează faptul că mortalitatea și morbiditatea prin hepatită cronică cu VHB sunt influențate de factori printre care se numără vaccinarea insuficientă, educația precară (ce poate fi justificată prin lipsa accesului la informație) și sărăcia. Lipsa de educație conduce și la neglijarea screeningului și măsurilor de prevenție. Intervine de asemenea lipsa accesului la tratament. (12) Acest lucru susține datele obținute în urma studiului prezentat, marea majoritate a familiilor din care provin pacienții incluși în studiu având un nivel mediu-scăzut de educație.

În ceea ce privește transmiterea VHC, în literatura de specialitate este subliniată importanța screeningului prenatal în vederea aplicării măsurilor perinatale pentru prevenirea transmiterii virusului la nou-născut. (144) (145) (146) Implementarea screeningului depinde de nivelul de educație al mamei, care trebuie să se prezinte la medic în vederea dispensarizării sarcinii. Este subliniată necesitatea educaţiei sanitare şi aplicarea metodelor de informare şi conştientizare a populaţiei cu privire la infecţiile cu virusuri hepatitice. (17)

Venitul mediu lunar al familiilor pacienților incluși în studiul de față este de 1552 RON (echivalentul a aproximativ $392). Un procent de aproximativ 37% dintre copiii incluşi în studiu provin din familii cu venituri lunare cuprinse între 1000 şi 2000 RON (aproximativ $250-$500). Optisprezece la suta provin din familii fără nici un venit, iar aproximativ 27% provin din familii cu venituri lunare sub 1000 RON ($250). Aproximativ 12% aparţin unor familii cu venituri cuprinse între 2000-4000 RON ($500-$1000), în timp ce doar 5% dintre familii au venituri lunare de peste 4000 RON (echivalentul a aproximativ $1000).

Conform Băncii Mondiale, metoda Atlas, România se încadrează în grupul ţărilor cu venituri medii-mari (alături de alte 53 de tari). Aceasta împărţire este făcută de Banca Mondială în funcţie de venitul naţional brut per capita (pentru economii cu venituri medii-mari, venitul naţional brut per capita se încadrează intre $4125 – $12726).

Veniturile mici ale famililor pot fi justificate prin nivelul scăzut de educație și instruire, iar lipsa acestora poate crește riscul de infecție al pacienților. Statutul economic poate influența adresabilitatea către serviciile medicale, însă este la rândul său influențat de nivelul de educație.

Condiţiile de viaţă au fost improprii (fără apă curentă sau canalizare) în cazul a aproximativ 37% dintre pacienţii incluşi în studiu, un procent semnificativ.

Aproximativ 30% dintre pacienții incluși în studiu utilizează aceleaşi obiecte personale (forfecuţe, unghiere etc.) pentru întreaga familie.

Condițiile precare de viață pot contribui la creșterea riscului de infecție cu virusurile hepatitice, prin lipsa de igienă. În același timp, utilizarea în comun a obiectelor personale poate favoriza transmiterea orizontală a infecției între membri familiei. Acestea se află de asemenea în legătură cu nivelul de educație.

În interpretarea rezultatelor prezentate, trebuie să luăm în considerare adresabilitatea pacienţilor către serviciile de sănătate de stat/ private, lucru ce poate fi influenţat nu atât de nivelul social al familiei, cât de cel economic.

III.3.2. Analiza costurilor generate de pacienții pediatrici cu hepatită cronică virală: Studiu de caz.

Am analizat costurile generate de un pacient cu hepatită cronică virală. Costurile analizate au fost împărțite în trei categorii: costuri pentru diagnostic, costuri pentru tratament și monitorizarea tratamentului și costuri anuale pentru dispensarizare.

Costurile pentru diagnostic derivă din costuri pentru investigaţii și costuri pentru spitalizare, costurile pentru tratament şi monitorizarea tratamentului derivă din costurile efective ale medicaţiei (Interferon/ Peg-Interferon, Ribavirina, medicaţie adjuvantă), costurile spitalizării și costurile monitorizării tratamentului, iar costurile pentru dispensarizare reprezintă costurile anuale după obţinerea remisiunii și constă în costurile investigațiilor.

Costul total pentru stabilirea diagnosticului de hepatita cronică cu VHB este de 144 RON (câte 2 determinări ale valorilor transaminazelor şi a antigenului HBs). Costul pentru stabilirea diagnosticului de hepatita cronică cu VHC însumează astfel 190 RON (câte 2 determinări ale valorilor transaminazelor şi a anticorpilor anti-VHC).

Pentru evaluarea iniţială a pacienţilor cu hepatita cronică cu VHB în vederea stabilirii indicaţiei de tratament, costul investigaţiilor este de 998 RON. Pentru pacienţii cu hepatita cronică cu VHC costul investigaţiilor iniţiale este de 882 RON.

Pentru hepatita cronică cu VHB tratamentul standard este Interferonul alfa 2B, 3 administrări pe săptămână, timp de 6 luni. Prima administrare de Interferon se face cu spitalizare – 1 zi (330 RON). Pentru hepatita cronică cu VHC tratamentul standard este Interferonul Pegylat alfa 2B timp de 24 săptămâni (pentru genotipurile 2, 3) sau 48 de săptămâni (pentru genotipurile 1, 4), 1 administrare pe săptămână. Prima administrare a tratamentului se face, ca şi în cazul hepatitei cronice cu VHB, cu spitalizare de 24 de ore. Costurile exacte pentru tratament sunt dificil de stabilit întrucât prezintă o mare variabilitate în funcție de răspunsul la tratament și în funcție de greutatea corporală, respectiv suprafața corporală.

Monitorizarea tratamentului şi a posibilelor efecte adverse se face lunar prin repetarea hemogramei (19 RON) şi a transaminazelor (ALT – 9RON, AST – 28 RON) – 5 determinări (pentru pacienţii cu genotip 1 şi 4) – cost de 280 RON, 11 determinări (pentru pacienţii cu genotip 2, 3) – cost de 616 RON.

Costurile tratamentului sunt decontate integral de către Casa Națională de Asigurări de Sănătate.

Costul reevaluării anuale este de 998 RON pentru pacienţii cu hepatita cronică cu VHB, şi de 882 RON pentru pacienţii cu hepatita cronică cu VHC.

Un studiu publicat în 2014 estimează costurile pentru managementul hepatitei B pentru o perioadă de 5 ani. Marea majoritate a cheltuielilor au fost direcţionate către diagnosticul serologic şi imagistic. Costul total este estimat la peste 2.5 miliarde euro în Germania. (147)

O cercetare retrospectivă multicentrică observaţională în Germania, pentru pacienţii cu hepatita cronică cu VHC, estimează costurile terapiei conform protocolului. Costul total al tratamentului conform ghidului variază între  8,608 euro şi  36 167 euro, în funcţie de genotipul viral şi durata terapiei." (148) Un alt studiu desfășurat în Canada în 2014, estimează costurile medii pentru îngrijire pe tot parcursul vieţii pentru hepatita cronică cu VHC la 64694 dolari. De asemenea, apreciază că vor creşte costurile totale cu 60%, de la 161.4 milioane dolari în 2013, la 258.4 milioane dolari în 2032. (149)

Analiza prezentată anterior estimează costuri directe – printre care se numără cele pentru internare, costul investigaţiilor şi tratamentului. Acestea sunt cele decontate de către Casa Naţională de Asigurări de Sănătate. Un număr redus de costuri sunt atribuite familiei, printre care se număra costurile pentru medicaţia adjuvantă, costurile pentru transport etc. Totuşi, impactul asupra familiei nu este mic, şi pot fi considerate "cheltuieli" şi absenteismul şcolar (în cazul pacienţilor) sau absenteismul de la locul de muncă (în cazul părinţilor).

CONCLUZII FINALE