Las Glucogenosis en España: Situación Actual y Guías Informativas



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Ensayos clínicos con Myozyme

Los estudios en humanos comenzaron en enero de 1999 con la aplicación del


primer enzima recombinante, de leche de coneja transgénica. Posteriormente se
comenzó a investigar con el enzima que aprobó la EMEA, utilizando las clásicas
células de ovario de hamster.

Para demostrar la eficacia del enzima recombinante alfa-glucosidasa ácida se


han realizado distintos estudios clínicos en los distintos grupos de edad, a saber:

• Infantiles

* En 18 niños menores de 6 meses de edad
* En 21 niños de 6 a 36 meses de edad


  • Cinco pacientes juveniles entre 5 y 15 años

  • Noventa adultos de 16 a 70 años

En el estudio de dieciocho niños diagnosticados de enfermedad de Pompe antes
de los seis meses de edad (AGLU 1602), todos seguían con vida a los 18 meses
del tratamiento con @-glucosidasa. Siendo la supervivencia a los 36 meses del
72%. Estas cifras se pueden considerar muy buenas cuando se comparan con el 2%
de supervivencia en el grupo histórico no tratado, no sobreviviendo ninguno pa-
sados los 12 meses. Asimismo la supervivencia libre de ventilación invasiva a los
18 meses fue del 83% y del 49% a los 36 meses; también la miocardiopatía de
todos los pacientes mejoró.

Con respecto a la capacidad motora es de reseñar que 11 pacientes mejoraron


dicha capacidad, no mejorando siete, los cuales eran CRIM negativo (cross-reac-
tive immunologic material) que significa que no producen AGA.

En el estudio AGLU 1702 se trataron 21 niños de seis meses a 3 años de edad,


recibiendo la mayoría al menos dos años de tratamiento (media de 109 semanas).
Quince pacientes seguían vivos al final del estudio (71% de supervivencia) De
los 6 pacientes que fallecieron, la causa no se relacionó con el producto.

De los 16 pacientes que no usaban ventilación invasiva, el 44% siguió sin ven-


tilación al final. De los cinco pacientes restantes que usaban ventilación invasiva
veinticuatro horas al día, uno la disminuyó a doce horas, tres se mantuvieron es-
tables y uno falleció.

La capacidad motora mejoró en el 62% de los pacientes, siendo CRIM + los


supervivientes.

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Las Glucogenosis en España

El resumen de los estudios mencionados sería que Myozyme altera la evolu-
ción natural de la enfermedad de Pompe, pudiendo beneficiarse a largo plazo es-
pecialmente los pacientes que tienen mejor conservada la función muscular al
comienzo del tratamiento. Es por ello crítico un diagnóstico precoz, así como re-
comendable los programas de cribado neonatal. Por otra parte se podría decir que
pacientes CRIM- en el momento del diagnóstico tienen un mayor riesgo de que se
produzcan títulos elevados de anticuerpos y que ello afecte a la eficacia a largo
plazo del tratamiento (aproximadamente entre el 3 y el 6% de la población de
Pompe).

Con lo anterior las autoridades sanitarias en Europa y EEUU aprobaron


Myozyme en indicación como terapia enzimática a largo plazo de pacientes con
diagnóstico confirmado de enfermedad de Pompe (por déficit de alfa-glucosidasa
ácida).

Debido a que los beneficios de Myozyme no se pudieron determinar en pa-


cientes de inicio tardío (late-onset en inglés) se comenzaron otros estudios, uno en
pacientes juveniles (cinco pacientes de 5 a 15 años de edad) en el que se observó
al año y medio de tratamiento ganancia en la prueba de marcha de 6 minutos, mejo-
ras en la prueba de función pulmonar y mejoras en la prueba muscular manual; no ocu-
rriendo reacciones asociadas a la infusión.

La Dra van der Ploeg, experta en la enfermedad de Pompe realizó otro estudio


en dieciocho pacientes juveniles y adultos, a los cuales les diagnosticaron la en-
fermedad alrededor de los 18 (+/-12) años, comenzando el tratamiento de susti-
tución enzimática pasada una década del momento del diagnóstico. Todos ellos
estaban gravemente afectados y recibieron Myozyme al menos seis meses. En
nueve pacientes se logró disminuir de manera estadísticamente significativa las
horas de ventilación, siendo la mejoría motora evidente en la mayoría. Por lo que
se concluyó que los resultados de eficacia son compatibles con los observados en
niños.

Éste estudio sentó la bases, estimulado por la FDA y la EMEA, en septiembre


de 2005 a comenzar uno mucho mayor, en tamaño para poder confirmar los datos
previos, el LOTS ("Late Onset Treatment Study) en el cual se eligieron noventa
pacientes mayores de ocho años, tanto en EEUU (58) como en Europa (32) y se
comparó con placebo el tratamiento con Myozyme.

Los resultados de éste estudios se publicarán en breve, pero podemos decir que


los resultados preliminares fueron positivos en el sentido de conseguir los "Co-pri-
mary end-points", la prueba de marcha de 6 minutos mejoró (p= 0,03) y la función
respiratoria también, siendo ésta claramente estadísticamente significativa (p=
0,003); asimismo el enzima se toleró bien.

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Las Glucogenosis en España

Como ahora sabemos que el diagnóstico precoz es vital, se hace necesario
poner en marcha programas de cribado neonatal, especialmente en las enferme-
dades de depósito lisosomal con tratamientos disponibles (trasplante de médula,
TES, etc) Ya existen iniciativas en tal sentido, como la del Dr Paul Hwu en Tai-
wan, otra en Austria o en Nueva York y se espera que le sigan otras. En todos los
casos Genzyme colaborará con esos programas cuando las autoridades lo solici-
ten, incluyendo los reactivos necesarios para el cribado (a través del CDC norte-
americano).

Dicho lo anterior, es evidente que hay que buscar otras alternativas al trata-


miento de ésta enfermedad como pueda ser la terapia de reducción de sustrato o
la prometedora terapia génica, ésta última con el fin de proporcionar una secreción
sostenida de niveles terapéuticos de enzima y disminuir el riesgo de respuesta in-
mune en pacientes CRIM negativo. En cualquier caso todavía existen desafíos a
superar en este campo como por ejemplo, ¿Qué va a suceder a largo plazo? ¿Cuá-
les son las dosis adecuadas? ¿es segura (existieron casos en el pasado de aparición
de infecciones graves al tratar otras enfermedades)? ¿los costes del desarrollo son
asumibles?

Finalmente, Genzyme con el fin de facilitar la comprensión de los distintos fe-


notipos de la enfermedad y ayudar a facilitar a los médicos el seguimiento de sus
pacientes, está apoyando económica y logisticamente el llamado "Pompe Re-
gistry" o registro de la enfermedad de Pompe, el cual recoge de forma voluntaria
por parte del médico y con el consentimiento informado del paciente o familiar la
historia de su/ sus pacientes. Éste registro es independiente de la empresa y tiene
su propio grupo de expertos que lo dirige.


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