Lékařská fakulta, Masarykova Univerzita

*VIII. Význam Kombinace Chirurgického Zákroku a Ablačních Metod
Úvod: Z předchozích kapitol je zřejmé, že každá z metod má svá určitá omezení. Jedině chirurgická resekce odstraní jak kmenové buňky, tak ostatní nádorové buňky, nicméně není schopna zaručit totální odstranění všech nádorových buněk z organismu, protože je nedokážeme zatím ani detekovat. Chirurgický zákrok sám osobě, zvláště delší než 2 hodiny, případě spojený s podchlazením pacienta, působí významnou imunodepresi. Následné reparační pochody v resekovaných játrech mohou stimulovat růst zatím inaparentních metastatických ložisek. Po RFA nebyla prokázána žádná významná systémová zánětlivá odpověď organismu a nedochází k takové imunodepresi. Naopak chirurgická resekce je schopna většinou zajistit větší bezpečnostní lem než RFA. Přestože mikroskopická hranice metastázy prakticky nikdy nepřesahuje více než 5mm za makroskopickou hranici, mikrosatelitní ložiska lze nalézt až 4cm od hranice nádoru. Ošetření mikrosatelitů je pro RFA zcela nemožné, zatímco při větších resekcích jsou tyto mikrosatelity spolehlivě odstraněny (alespoň v odstraňovaném parenchymu). Pravděpodobnost mikrosatelitního postižení významně narůstá s počtem a velikosti makroskopických metastáz. Při počtu metastáz 3 a velikosti nad 5cm se již stává klinicky významnou, o čemž svědčí i výsledky chirurgické resekce u pacientů s méně než 3 metastázami do 5cm velikosti a u pacientů nesplňujících tyto parametry (Nordlinger 1996, www.livermetsurvey.com). Chemoterapie působí spíše stochasticky, na každou subpopulaci nádoru jinak, nicméně podle výše popsaných výsledků se zdá, že dokáže účinně působit i na nedetekovatelné buňky v organismu, které se mohou nacházet kdekoliv. Jmenovitě v případě HAI i v jaterním parenchymu ponechaném po resekci. Vyvstává tedy otázka zda a jak jednotlivé metody kombinovat k dosažení ideálních výsledků. Bylo prokázáno, že profit pacientů z rizikové chirurgické resekce je významně menší v případě přítomnosti některých faktorů, jejichž výčet a vliv na přežití viz Dodatek 7 (Fong 1999, Nordlinger 1996, Minagawa 2007). Při současných výsledcích chemoterapie, kdy je dosahováno 5-leté přežití v kombinaci lokoregionální a systémové terapie téměř srovnatelné s chirurgickou resekcí, a podobných výsledků lze dosáhnout v případě použití lokálních ablačních technik, se nastoluje otázka zda a které pacienty vystavovat zatěžující chirurgické resekci, zvláště v případě, kdy je nutno chirurgickou resekci stejně kombinovat s některou z adjuvantních metod.

Konkrétně neoadjuvantní chemoterapie před jaterní resekcí ano nebo ne? Jen systémová nebo i lokoregionální? Nebo pouze u pacientů nesplňujících dobrá prognostická kritéria resekce? Má smysl kombinovat účinnější metodu chirurgické resekce s méně účinnou jako třeba RFA nebo chemoembolizace, nebo je lepší v těchto případech od operace úplně ustoupit?

Až na některé specfické případy je účinnost všech lokálně ablačníh technik plně srovnatelná. Jako reprezetant těchto metod byla zvolena RFA, se kterou máme ve FN Brno dlouhodobé zkušenosti. Následující rozbor výsledků se pokusí dát odpověď alespoň na některé kladené otázky.
Materiál a Metodika:

V letech 2000-2007 bylo do prospektivní, nerandomizované, nicméně statisticky párované studie zařazeno 132 pacientů s metastatickým onemocněním jater kolorektálním karcinomem. Pacienti byli stratifikováni do následujících skupin tak, aby byly tyto skupiny srovnatelné co se týká věku, komorbidit, zastoupení mužů a žen, zastoupení pacientů s počtem metastáz do 3 včetně a více, velikost největší metastázy do 5cm včetně a více, velikost největší metastázy do 3cm včetně a více, a v zastoupení bilobárního versus unilobárního postižení (ověřeno ² testem - p  0,05). Důvod neresekability byl většinou věk a komorbidity, případně centrální lokalizace ložiska znemožňující jak RFA, tak resekci.

Všichni pacienti podstoupili standardní systémovou chemoterapii většinou FUFA případně výjimečně FOLFIRI. Byly vytvořeny tyto skupiny pacientů:

1. Léčených kompletní R0 chirurgickou resekcí (36 pacientů).

2. Resekovaných po PVE ( 16 pacientů)

2. Ošetření všech jaterních lézí kombinací resekce a RFA (18 pacientů)

3. Ošetření všech jaterních lézí jen RFA (21 pacientů)

4. Léčených pouze paliativní chemoterapií (47 pacientů).

5. Dvoudobé resekce (8 pacientů)

Byla provedena analýza přežití křivkou přežití a logrank testem.

Výsledky:

V jednotlivých skupinách bylo dosaženo následujícího 5-ti letého přežití. Ve skupině chirurgické R0 resekce 50%, ve skupině kombinace chirurgické resekce a RFA to bylo 43%. Ve skupině portální embolizace s následnou kompletní chirurgickou resekcí bylo dosaženo 40% 5-ti letého přežití a při využití two-stage hepatektomie 35%. U pacientů. kteří nemohli resekci podstoupit bylo 5-ti leté přežití pouhých 5%.

Při vynesení křivky přežití a logrank analýze dosahoval rozdíl mezi průběhem přežívání u pouze resekovaných oproti kombinacím resekce s ostatními metodami hladiny významnosti p < 0,05. Rozdíl mezi resekovanými a neresekovanými byl dokonce p < 0,01. Jednotlivé křivky přežití u skupin s kombinací chirurgické resekce s ostatními metodami se vzájemně významně nelišily ( p  0,05). Tyto výsledky ilustruje následující graf. (Graf VIII-1):
Graf VIII-1: Křivky přežití v souboru pacientů podle způsobu řešení metastatického onemocnění jater.

K eliminaci vlivu rozdílné léčby na dlouhodobé výsledky, byla provedena mimo skupinu paliativní chemoterapie analýza doby do rekurence onemocnění (doby do progrese v případě užití RFA) (Graf VIII-2).

Graf VIII-2: Křivky doby do progrese (případně disease free u resekovaných) podle způsobu kombinace metod k řešení metastatického postižení jater.

V případě doby do progrese přestal být významný rozdíl mezi pouhou resekcí a nutností kombinace resekce s některou z adjuvantních metod (p  0,05). Zůstal rozdíl mezi resekcí v libovolné kombinaci a pouhou RFA ložisek (p < 0,05).

Diskuse: Otázka zda kombinovat resekci s RFA ponechaných ložisek či nikoliv je velice složitá. Na jedné straně vzhledem k účinnosti RFA u malých lézí do 2-3cm v průměru a na základě výsledků přežití z databáze livermetsurvey se lze přiklonit k variantě kombinace obou metod. Nicméně, zde činí relativně malé množství pacientů ošetřených v kombinaci s RFA nespolehlivou právě tu zajímavější část dlouhodobějších výsledků.

Na druhé straně vyvstává otázka, zda vystavovat pacienty větší morbiditou zatížené chirurgické resekci , když jejich přežití bude dáno tím slabším článkem řetězu – tedy RFA. Zda tedy neošetřit všechny léze v játrech jen RFA. Již nutnost použití kombinace resekce a RFA napovídá o pokročilosti onemocnění s horší prognózou i po úplné resekci. Zajímavý výsledek publikoval Livraghi u studie svých 88 pacientů léčených RFA jako předstupeň před chirurgickou resekcí (Livraghi 2003). Kompletní ablace nádoru bylo dosaženo jen v 58%, a z nich 98% již nepotřebovalo plánovanou resekci, protože buď zůstali disease free, nebo progredovali do neresekabilního stádia. U některých pacientů byl také prokázán srovnatelný dlouhodobý efekt RFA a chirurgické resekce u pacientů se solitární metastázou dosahující 3-letého přežití 52% vs 55% (Oshowo 2003). Naše výsledky ukazují lepší přežití u pacientů, kteří nevyžadovali kombinaci jiných metod k R0 chirurgické resekci (a toto potvrzuje i nyní nejnovější statistika z livermetsurvey). Je možné, že je to způsobeno pacienty, u kterých byla metastáza ošetřená pomocí RFA větší než 2 cm, a že u pacientů s metastázami do 2cm ošetřených RFA by mohly být dlouhodobé výsledky při nutnosti kombinace obou metod i u primárně resekabilních pacientů shodné. Vzhledem k malému počtu takových pacientů v našem souboru toto nemohlo být statisticky ověřeno. Dle našich výsledků se zdá, že pouze RFA má horší výsledky než kombinace RFA a chirurgické resekce, a ta má o něco horší výsledky než úplná chirurgická resekce. Léčba případné rekurence v souboru byla individuální a nebylo možno provézt analýzu vlivu této léčby na výsledné přežití. Tato léčba mohla také významně ovlivnit dlouhodobé výsledky a přežití. Například pacienti primárně léčení jen RFA nebo paliativní chemoterapií jistě neměli provedenu resekci případné rekurence, zatímco v ostatních případech bylo možno někdy nabídnout pacientům reresekci. Počty takto ošetřených pacientů byly příliš nízké na to, aby mohly být validně statisticky vyhodnoceny rozdíly mezi skupinami. Proto byla provedena také analýza doby do progrese onemocnění (doby do rekurence). Tato analýza pak mohla být zkreslena interpretací zobrazovacích metod k posouzení případně progrese v případě využití RFA léčby. Je známo že RECIST kritéria v tomto případě selhávají. Rozhodnutí o progresi onemocnění bylo prováděno na základě zhodnocení multidisciplinární komise, která hodnotila výsledky zobrazovacích metod spolu s vývojem laboratorních hodnot především dynamiky onkomarkerů. Je zde vidět, že rozdíly mezi resekcí v kombinaci s jakoukoliv adjuvantní metodou se snižují, prohlubuje se rozdíl mezi pouhou RFA a mezi resekcí s libovolnou adjuvantní metodou. To znamená, že nejkratší interval mezi progresí onemocnění a smrtí je u pacientů na paliativní chemoterapii. Zde totiž nebyla nejspíše ložiska nikdy zcela eradikována, a dochází k postupné rezistenci na chemoterapii, která pak již nemůže zvrátit nepříznivý vývoj. U pacientů léčených pouze RFA není obvykle možná případná reresekce, progrese je dána spíše nedostatečným efektem RFA u větších ložisek, a tak paliativní chemoterapie je schopna prodloužit dobu od progrese onemocnění do úmrtí. U pacientů s kombinací resekce a některé adjuvantní metody je možnost další intervenční léčby již omezená, zatímco u pouze resekovaných lze nabídnout celé spektrum lokálně ablačních metod, které taktéž prodlouží interval od recidivy onemocnění do úmrtí. Je také vidět, že pacienti, kteří jsou bez recidivy po 72 měsících (6-ti letech) již prakticky nerelabují a tito pacienti mohou být považování za kompletně vyléčené (vzhledem k systémové povaze každého onkologického onemocnění je snad lépe říkat, že jsou v kompletní remisi).

Protože jsou výsledky využití kombinace RFA a resekce, PVE a resekce, a dvoudobé resekce prakticky shodné, může být vhodné dát přednost kombinaci chirurgické resekce a RFA, pokud je to možné, před ostatními dvěmi kombinacemi, vzhledem k riziku progrese do neresekabilního stádia v mezidobí po PVE nebo mezi jednotlivými resekcemi u dvoudobých výkonů. V našich podmínkách dáváme nyní u těchto metod přednost současnému perkutánnímu nebo peroperačnímu ošetření ponechaných metastáz RFA.

IX. Livermetsurvey
S vývojem různých modalit léčby pacientů s kolorektálním karcinomem do jater vyvstává potřeba produkce validních dat, která by pomohla zhodnotit tu kterou proceduru. Tato data je potřeba produkovat a zpracovávat v reálném čase, tak aby poskytovala vždy aktuální informaci. Mimo národních onkologických registrů je možným řešením on-line multicentrická volná databáze spravovaná mezinárodní komisí. Nevýhody národních registrů jsou několikeré. Jsou pouze národní, nemohou tedy obsahovat v některých diagnózách dostatek pacientů k validnímu statistickému hodnocení. Jsou příliš široké, tak aby mohly pojmout co nejširší spektrum různých onkologických diagnóz. Nejsou schopny se flexibilně přizpůsobovat aktuálním diagnosticko-terapeutickým postupům. Tato data nejsou zcela přirozeně dostupná všem odborníkům v dané oblasti. Není zajištěno zpracování těchto dat v aktuálním čase se vztahem ke specifickým potřebám té které diagnózy.
Popis databáze LiverMetSurvey a současný stav: Mezinárodní databáze LiverMetSurvey (www.livermetsurvey.org) je volná nefiremní databáze pacientů plánovaných k resekci jaterní metastázy kolorektálního karcinomu, jejíž součástí je i naše pracoviště. Logistika je podporována firmou Sanofi-aventis. Databáze je spravována nezávislou mezinárodní komisí odborníků v níž má alespoň jednoho člena každá účastnící se země. Tato komise zajišťuje flexibilitu databáze s ohledem na řešení aktuálních otázek. Do databáze může vstoupit kdokoliv bez ohledu na počet provedených jaterních resekcí. Je pouze nutné zajistit kontinuitu poskytovaných dat, tj. aby se pacienti z databáze neztráceli a data o jejich zdravotním stavu byla dodávána nejpozději pololetně do konce jejich života. Vkládaná data by měla být preferenčně prospektivní. Není možné v rámci této databáze srovnávat výsledky jednotlivých pracovišť navzájem, je možné srovnat vlastní výsledky vůči globálním datům. Výhody takovéto databáze jsou několikeré. Umožňuje:

1. 
   Obejít problémy s počtem pacientů ve studii
   
2. 
   Obejít etický problém přiřazování léčebných větví jednotlivým pacientům na základě protokolu studie. V tomto případě jsou jednotlivé větve dány zvyky a postupy na jednotlivých pracovištích a v jednotlivých zemích.
   
3. 
   Poskytnout robustní data nutná k objektivnímu zhodnocení výsledků léčby v reálném čase.
   
4. 
   Mít dostatečně flexibilní strukturu, která v reálném čase reaguje na nové léčebné postupy a hypotézy týkající se jaterních metastáz kolorektálního karcinomu.
   
5. 
   On line přístup ke globálním i vlastním datům.
   

Pak samozřejmě existuje ještě několik dobrých důvodů pro pracoviště z České republiky, proč se účastnit:

1. 
   Zvýšení mezinárodní prestiže
   
2. 
   Lepší kontrola vlastních výsledků
   
3. 
   Přístup k nejčerstvějším výsledkům různých léčebných postupů
   
4. 
   Možnost ovlivnit strukturu databáze a interpretaci výsledků
   

Součástí této nadnárodní databáze je také naše pracoviště FN Brno.

V současnosti představuje tato databáze data od největšího počtu prospektivně sledovaných pacientů. Nevýhodou může být jistá nehomogenita dat, ale ta je u všech multicentrických dat. Kontrola úplnosti vkládaných dat je zajištěna dobrovolností účasti a spolehlivostí týmů, které se této databáze účastní. Pro ilustraci možností databáze dávat odpovědi na různé otázky je možné uvézt následující závěry:

1. 
   Statisticky významné horší dlouhodobé přežití po kompletní R0 resekcí jaterních metastáz u pacientů s vyšším počtem lézí než 3
   
2. 
   Statisticky významné horší dlouhodobé přežití po kompletní R0 resekcí jaterních metastáz u pacientů s metastázou větší než 50mm
   
3. 
   Statistiky stejná pravděpodobnost dlouhodobého přežití u pacientů s opakovanými resekcemi po každé nové resekci recidivy.
   
4. 
   Spíše horší dlouhodobé výsledky po resekci jaterních metastáz v případě neoadiuvantní chemoterapie (statisticky nevýznamné) a to i v případě většího počtu metastáz nebo větší velikosti (nad 50mm).
   
5. 
   Statisticky významně horší přežití po R0 resekci po neoadiuvantní chemoterapii, pokud byla delší než 6 cyklů.
   

X. Závěr
Ve vztahu k vysloveným hypotézám se podařilo prokázat že:

1. 
   Na základě rozboru literárních dat, principů jednotlivých diagnostických metod a klinických zkušeností vyplývá, že v současnosti používané diagnostické metody nestačí na dostatečně přesné určení typu, stádia a biologických vlastností nádorů nutných k sestavení ideální léčby na míru. Existují však metody, které lze v různém časovém horizontu zavést do běžné klinické praxe, které tyto nedostatky dokážou překonat.
   
2. 
   Klinická odpověď na chemoterapii je v dobré korelaci s in vitro zjištěnou chemorezistencí nádoru k použitým cytostatikům. Lze ji tak využít k detekci důležitých charakteristik nádoru a sestavení léčby na míru.
   
3. 
   Lokoregionální chemoterpie jater spolu se systémovou chemoterapií má potenciál dosažení vyšší sekundární resekability i léčebné odpovědi s odpovídajícím efektem na přežití a dobu do progrese, a má proto smysl ji zařadit jako neoadiuvantní u primárně neresekabilních pacientů, jako 2. linii léčby u pacientů se selháním léčby 1. linie, i jako adiuvance po jaterní resekci.
   
4. 
   Byl skonstruován a klinicky úspěšně vyzkoušen katetr k endovaskulární aplikaci radiofrekvenčního proudu k uzávěu tepen živících nádor. Bylo prokázáno, že jeho použití je bezpečné a efektivní. Klinický dopad však vyžaduje další zhodnocení.
   
5. 
   Embolizace pravé větve portální žíly je schopna dosáhnout sekundární resekability u jinak neresekovatelných nádorů jater i s dopadem na délku přežití nebo disease free interval pacientů. Je však v případě neúspěchu zatížena rizikem akcelerace růstu jaterních metastáz.
   
6. 
   Disekce jaterního parenchymu pomocí radiofrekvenčního proudu (Habib 4X) není šetrnější než klasická disekce. Zkrácení doby disekce a snížení krevních ztrát nebylo prokázáno. Publikované komplikace jsou opravdu dány špatnou technikou použití. .
   
7. 
   Má smysl kombinovat u neresekabilních onemocnění jater lokálně ablační techniky a chirurgickou resekci – dosažený výsledek bude vždy lepší než u použití pouze ablačních technik. Všechny metody k dosažení sekundární resekability včetné lokálních ablací jsou srovnatelné.
   

Navíc výsledky této práce potvrzují jak přímé (detekce povrchových antigenů- např. CD 133+ cytokeratin-) tak nepřímé důkazy (průběh přežití, chování metastáz po léčbě) o existenci privilegované skupiny nádorových kmenových buněk. Do budoucna je nutno diagnostiku a léčbu cílit převážně na tyto buňky. Je možné, že pokud by se podařilo zlikvidovat všechny kmenové buňky, bude regenerační schopnost ostatního nádoru velmi omezená a dojde ke spontánní regresi nádoru. Na základě prezentovaných výsledků je také velmi pravděpodobné že krátkodobý efekt léčby v řádech do 3-4 let je dán efektem na většinovou populaci nádorové tkáně bez ohledu na to, zda jsou ničeny i kmenové buňky. Dlouhodobý – potenciálně kurativní efekt s výhledem nad 4 roky je však dán pouze efektem na kmenové buňky (které nemusejí dokonce ani ležet přímo v játrech). Jeví se tak v současné době jako nevyhnutné identifikovat tyto buňky v nádorové tkáni a v těle pacienta. Na základě výše prezentovaných výsledků je zřejmé, že v dnešní době již k tomu máme prostředky.