ÖĞrenmek nediR, neden öĞreniyoruz, nasil öĞreniyoruz

HAFIZANIN BİYO KİMYASI, KISA VE UZUN SÜRELI HAFIZALAR

Presinaptik hücreden salgılanan Glutamatın postsinaptik hücredeki alıcılara bağlanarak burada bir AP nin oluşmasına neden olduğunu, sonra da, buna bağlı olarak, açılan NMDA kanallarından içeriye Ca⁺ iyonlarının dolmaya başladığını gördük. Peki sonra ne olur? Ca⁺ iyonlarının postsinaptik hücreden içeriye dolmasıyla, yeni sinaptik bağlantıların oluşması, yeni bilgileri kayıt altına alacak yeni yapıların oluşması arasında ne gibi bir ilişki vardır?

NMDA alıcılarından içeriye dolan Ca⁺ iyonları, gelen etkinin ne derece kuvvetli olduğuna, dolayısıyla da, içeri dolan Ca⁺ miktarına bağlı olarak, postsinaptik hücrede iki fonksiyonu yerine getirirler. Bunlardan birincisi, hücre içinde zaten mevcut olan proteinlerin fosforlanarak aktif hale getirilmelerine dayanan (kalıcı bir yapıyla desteklenmeyen) kısa süreli bir hafızanın (LTP) oluşmasıdır. İkincisi ise, uzun süreli, kalıcı bir yapının-yeni sinaptik bir bağlantının oluşmasına giden sürecin başlatılmasıdır. Daha başka bir şekilde ifade etmek gerekirse, NMDA alıcılarından postsinaptik hücreye dolan Ca⁺ iyonları, bizim kısa ve uzun süreli hafıza dediğimiz, informasyonları kısa ve uzun süreli olarak kayıt altında tutma mekanizmasını oluşturan süreci başlatırlar, harekete geçirirler [12,14]].
Biyolojik olarak bakıldığında, kısa ve uzun süreli hafıza, sadece informasyonların ne kadar süreyle kayıt altında tutulacakları açısından değil, bu sonuca yol açan biyo-kimyasal mekanizmalar açısından da farklıdırlar. Örneğin, hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalarda, öğrenme sürecinden önce hayvanlara beyindeki bazı proteinlerin yeniden üretilmelerini önleyen maddeler verildiği zaman, bu hayvanların (gene eskisi gibi öğrenmeye devam ettikleri halde) artık öğrendikleri şeyleri kalıcı hatıralar haline dönüştüremedikleri görülmüştür [14]. Bütün bunların nedenlerini anlayabilmek için, hücre içinde kalsiyumun içeri girişiyle birlikte başlayan süreci incelemek gerekiyor.
Glutamat gibi birinci dereceden (“Primäre”) bir nörotransmitter rolü oynayan kalsiyum, postsinaptik hücreye girdiği zaman, ikinci dereceden transmitterleri (“Secondärebotenstoffe”) harekete geçirir. Bunlar “proteinkinazeleri” adı verilen enzimlerdir. Kalsiyum tarafından aktif hale getirilen bu enzimler daha önceki süreçler sonucunda üretilmiş olan ve pasif bir durumda görev bekleyen belirli proteinleri fosforlayarak bunları aktif hale getirirler. Burada bu “fosforlama” işinin ayrıntılarına girmek durumunda değiliz, ama konu çok önemlidir. Belirli fosfat gruplarının söz konusu proteinlere bağlanılmasıyla yapılan bu fosforlama işlemi dışardan gelen informasyonun hücre içinde işlenilmesi sürecinde belirleyici bir rol oynar. Dışardan gelen informasyonun niteliğine göre bu iş iki türlü yapılır: Eğer gelen informasyon çok önemli değilse ve onun kayıt altına alınması için yeni bir sinapsın oluşturulmasına gerek yoksa, sadece kısa bir süre için muhafaza edilmesi yeterli görünüyorsa, fosforlanarak aktif hale getirilen proteinler bu süre boyunca aktif durumlarını muhafaza ederek, kısa süreli bir hafızanın oluşmasının sinaptik-biyokimyasal alt yapısını sağlamış olurlar. Bu süre boyunca informasyonu işleyen sinaps, fosforlanmış bu proteinler aracılığıyla, istenildiği zaman tekrar aktif hale getirilebilir. “Erken LTP” denilen bu sürecin karakteristik özelliği, hücre içinde zaten varolan proteinlerin, gelen informasyonu temsil edecek şekilde fosforlanarak aktif hale getirilmesidir. Böylece, kısa bir süre için aktif halde bulunan bu proteinler aracılığıyla, sanki yeni bir sinaps oluşturulmuş veya mevcut sinaps kuvvetlendirilmiş gibi olur. Bu da, ortada kalıcı bir sinaps olmadığı halde, bir kaç saatlik bir süre içinde olan bir olayı hatırlamamıza yarar [14].
Dışardan gelen informasyonun yeni bir sinaps oluşturularak kayıt altına alınmasını gerektirecek kadar önemli olmadığı durumlarda ortaya çıkan ve elde edilen bilginin kısa süreli olarak muhafaza edilmesine yarayan “Erken LTP” de enzimler hücre içinde zaten mevcut olan proteinleri fosforlayarak aktif hale getirirlerken; dışardan gelen informasyonun önemli olduğu, onun uzun süreli olarak kayıt altında tutulmasının organizma açısından yararlı olduğu durumlarda, bu iş için gerekli yeni sinaptik bağlantıların oluşturulması için yeni proteinlerin üretilmesi gerekir. Bu durumda, dışardan gelen informasyonu taşıyan-temsil eden enzimler (kinaze’ler)⁵⁷ doğruca hücre çekirdeğine giderler ve orada genleri aktif hale getirmekle görevli olan proteinlere (örneğin CREB regulatory protein’ine) bağlanırlar. Bunlar da sırtlarında informasyon taşıyan bu enzimlerle-sinyal molekülleriyle birlikte belirli genlerin regulatory region’larına bağlanarak onları harekete geçirirler. Gelen informasyonu temsil edecek yapının-sinapsın inşaası için gerekli olan özel proteinlerin üretilmesini sağlarlar. Üretilen bu proteinler de, belirli bir yapıyı inşa etmek için gerekli olan bilgilerle donatılmış uzman işçiler olarak giderler belirli yerlerde sinapsları inşa ederler [11,12,14].
Organizmanın çevreyle olan ilişkilerinde, dışardan gelen ve organizma için önemli olan informasyonların işlenmesine bağlı olarak ortaya çıkan, bu işlem sonucunda elde edilen bilgilerin uzun süreli olarak muhafaza edilebilmesine yarayan yapıların-sinaptik bağlantıların (uzun süreli LTP nin) ortaya çıkışının esası budur.

PROTEİNLER HANGİ SİNAPSI GÜÇLENDİRECEKLERİNİ NEREDEN BİLİYORLAR

Peki ama, henüz daha tam olarak açık olmayan bir nokta var burda! Hücre çekirdeğinde genetik faaliyet sonucunda üretilen o “özel proteinler” daha sonra nereye gideceklerini, hangi sinapsı kuvvetlendireceklerini, ya da nerede yeni bir sinapsın inşaasına başlayacaklarını nasıl biliyorlar? Bir nöronun bir tane sinaptik bağlantısı yok ki! Binlerce sinapsla biribirlerine bağlı nöronlar. Bu sinapslar da dendritlerde olduğuna göre, hücre merkezinde üretilen proteinler hangi sinapsın aktif halde olduğunu nereden biliyorlar?

Presinaptik nöronun salgıladığı informasyon taşıyıcı nörotransmitterler postsinaptik nöronun alıcılarına bağlandığı anda, gelen bu informasyonu işlemek için aktif hale geçen postsinaptik nöron hemen belirli bir işaret molekülüyle (bu da son tahlilde bir proteindir) aktif hale gelen bu sinapsa bir işaret koyar. Gelen informasyon, daha sonra, ister kısa süreli, ister uzun süreli bir LTP ye yol açsın, bundan bağımsız olarak, daha için başında iken, aktif hale gelen sinaps böylece işaretlenmektedir. Çünkü, hem hücre içinde mevcut olan ve fosforlanarak kısa süreli bir LTP işinde görev alacak olan proteinlerin nerede yoğunlaşacaklarını bilmeleri açısından, hem de yeni üretilen proteinlerin daha sonra görev bölgelerini bulabilmeleri açısından bu zorunludur. Nitekim de, genetik faaliyet sonucunda üretilen yeni proteinler hücre içinde dağılarak görev yerlerini ararlarken, bu işarete rasladıkları yerde dururlar ve orada yoğunlaşarak gerekli sinaptik değişikliklere başlarlar [12,14]].

Bunlar, gelen informasyona göre özel olarak üretilmiş proteinler oldukları için ne yapacaklarını çok iyi bilirler. Mevcut sinapsı mı kuvvetlendireceklerdir, yoksa yeni bir sinaps mı oluşturacaklardır bütün bunlar genetik faaliyet esnasında hesaba katılmış faktörlerdir. Söz konusu proteinler özel bir işle programlanmış agentler (işçiler diyelim) olarak kendi misyonlarını yerine getirirler.

Bir nokta daha var! Mevcut sinapsın kuvvetlendirilmesinden, ya da yeni bir sinapsın oluşturulmasından bahsederken şu ana kadar hep postsinaptik hücreyi hesaba kattık! Halbuki sinaptik bir bağlantı presinaptik hücreyi de içine alan bir oluşumdur. Bu nedenle, bir sinapsın kuvvetlendirilmesi ya da onun üzerine yeni bir sinapsın daha eklenmesi çalışmalarına presinaptik hücrenin de katılması gerekir. Sinaps bir köprüdür. Eğer bu köprü kuvvetlendirilecekse, veya hemen yanına yeni bir köprü daha yapılacaksa, bu sadece köprünün bir ucundaki hücreyi değil, öteki ucundaki hücreyi de ilgilendiren bir oluşumdur. Nitekim de öyle olur. Postsinaptik hücrede değişiklikler olurken, bu arada, bu hücrenin salgıladığı bir nörotransmitter (“Retrograd”) geriye doğru presinaptik hücreye giderek tamamlayıcı bir sürecin burada da başlamasına neden olur. Örneğin daha önce de bahsettiğimiz “Neurotrophine” bu türden bir nörotransmitterdir. Neurotrophine presinaptik hücreyi aktif hale getirir, bu arada postsinaptik hücreden salgılanan başka nöro-transmitterlerin de alınmalarını kolaylaştırır. Çünkü eğer mevcut sinaps kuvvetlendirilecekse, veya yeni bir sinaps inşa edilecekse, presinaptik hücrenin de buna hazır hale getirilmesi gerekir. Örneğin, nörotransmitterlerin salgılandığı kısmın akson uçlarının ve buralardaki Vesikellerin kuvvetlendirilmesi vs.gibi. Ya da, yeni bir sinaps oluşturulacaksa da, aynı şekilde bu sinapsın presinaptik kolunun da oluşturulması gerekir. Presinaptik hücreye giden “Retrograd nörotransmitterler” bütün bu paralel süreçleri başlatacak mekanizmayı harekete geçirirler [12].