Reactiile de hipersensibilitate

CURS IMUNO 7

HIPERSENSIBILITATEA DE TIP IV

Mica discutie in legatura cu clasificarea hipersensibilitatilor:

HS I – Reprezinta bolile alergice

HS II – Implicata in 3 patologii f importante: Boli autoimune, aparare antitumorala, patologia post transplant

HS III – Complexe imune – boli reumatismale, boli autoimune care evolueaza cu complexe imune

HS IV – evolueaza cu leziuni foarte grave, necroze, foarte diversificata dpdv clinic

Aceasta clasifiare a permis o sistematizare a acestor patologii in functie de mecanismul de functionare.

Unele din elementele acestei clasificari nu se mai potrivesc in ziua de astazi. Se aduc acestei clasificari, niste critici sau observatii.

O prima observatie: Terminologia folosita. Peste tot este folosit titlul de hipersenisibilitate desi nu este potrivit pentru cele 4 sensibilitati. Prin HS se inteleg 2 lucruri care trebuie sa fie prezente simultan:

1. 
   Avem de a face cu RI patologice
   
2. 
   Aceste RI patologice apar doar la subiecti care prezinta o reactivitate deviata, fata de contactul antigenic declansator. De principiu reactivitatea deviata este datorata unor particularitati genetice (frecventa mai mare a unor alele, a unor polimorfisme genice care fac ca raspunsurile sa fie deosebite, mai intense decat cele observate la restul populatiei)
   

Faptul ca cele 4 HS sunt niste RI patologice este foarte clar, insa fondul genetic nu poate fi dovedit in toate cele 4 tipuri de HS. Sa le luam astfel pe rand.

HS II – reactia citotoxica. In acest caz nu poate fi dovedita o reactivitate deviata, o modificare genica care sa stea la baza acestei reactii. Exemplu: HS II se intalneste in bolile autoimune, in aloimunizarea post transplant, in apararea antitumorala. Aloimunizarea opst transplant de tesut/organ. Daca transplantul se face de la un donor la un primitor, ambii fiind incompatibili in sistem HLA sau MHC sau AB0.

HS III nu exista o reactivitate deviata. R. ARTHUS ca urmarea a faptului ca stimularea antigenica este anormala. Cantitati foarte mari de Ag care sunt administrate in doze repetate.

HS IV – nu poate fi dovedita o reactivitate deviata

HS I – este vorba de o hiperproductie de IgE ce este conditionata genetic. Astfel poate fi dovedita existenta unei reactivitati deviate.

De aceea, s a pastrat titlul de HS doar pentru tipul I. Singura HS adevarata considerata in ziua de astazi , este cea de tip I, avand aface acu un RI patologic si o reactivitate deviata. In cazul tipurilor II, III si IV titulatura s a inlocuit cu termenul de REACTIE. Sunt RI patologice, dar care nu sunt determinate de un fond genetic particular. Aceasta clasificare este criticabila actualmente si in privinta criteriului timp. Clasic , Gerr si Kunst ?? sustineau ca HS I, II si III ar fi HS imediate. Acest lucru s a sustinut pentru ca s a crezut ca manifestarile clinice apar imediat la un interval foarte scurt de timp dupa contactul ag declansator, ceea ce nu corespunde realitatii. HS de tip IV a fost intitulata ca fiind o HS intarziata, pentru ca s a presupus ca manifestarile clinice ar aparea dupa un timp indelungat de la contactul Ag declansator. Aceste lucruri nu sunt adevarate in toate situatiile.

HS de tip I – nu este o HS de tip imediat, pentru ca in urma contactelor Ag repetate sensibilizante, aceasta etapa este clinic asimptomatica si dupa parcurgerea acestei etape urmeaza etapa contactelor Ag declansatoare, fiind etapa manifesta clinic. Prima etapa, cea a contactelor Ag sensibilizante, este lunga sau foarte lunga, este nedatabila (nu stim niciodata cand incepe, dar stim numai cand se termina, adica atunci cand apar manifestarile clinice). Aceasta perioada dureaza de ordinul anilor. Sigura ca dupa ce a fost parcursa aceasta prima etapa, orice nou contact cu acelas iAg genereaza rapid intr un scurt intevral de timp, manifestari clinice. Acest lucru nu se intampla decat dupa parcurgerea primei etape.

HS de tip III – este cotata ca fiind imediata. Nu pra este adevarat. R ARTHUS necesita stimulari Ag repetate, 7-10 stimulari.

HS tip II – doar ea este imediata pentru ca deprincipiu, Ac care sunt implicati, in multe cazuri, sunt preformati, asa cum se intampla in cazul Ac de grup sanghin.

HS de tip IV – este cotata ca fiind intarziata, ceea ce nu este adevarata, existand forme de HS IV care apar la 48 de ore, sau 72 de ore, iar altele dupa luni de evolutie.

A treia critica, se refera la criteriul departajarii normalului de patologic. Daca in cazul primelor 3 tipuri de HS care toate sunt defapt niste RI umorale pato.ogice, diferentiarea de R Normale, este foarte clara, in cazul HS de tip IV, care este un RI celular patologic, diferentierea fata de normal nu se poate face foarte bine. RI celular patologic si cel normal , fiind in multe privinte superpozabile si destul de asemanatoare. Ele se condfunda foarte frecvente din cateva motive:

1. 
   Ambele tipuri de raspunsuri celulare sunt declansate de aceleasi categorii de Ag, nu Ag diferite. Atunci ne intrebam, de ce? Cand la acelasi Ag o data imi raspunde normal si alta data patologic...
   
2. 
   Ambele parcurg absolut aceleasi etape. Nu existe diferente de organizare a RI celulare N si P
   

Totusi, diferenta dintre ele se poate face destul de discutabil in functie de eficienta per primam sau per secundam a RI celular. In aceasta privinta exista 2 situatii:

1. 
   Daca RI celular este eficient per primam, adica defapt conduce la indepartarea Ag intr o singura etapa, ele este considerat intotdeauna ca fiind un RI celular N. In niciun caz, nu apar niciodata leziuni tisulare in acest caz
   
2. 
   Daca RI celular este eficient dar pe secundam (intr o a doua etapa, a 3a, etc), este considerat a fi un RI celular P. De principiu este P, pentru ca in cazul acestor Raspunsuri, Ag este in final indepartat dar foarte tarziu, Ag o perioada de timp persista in organism pana cand va fi indepartat, si atunci, prin prezenta lui indelungata, conduce la amplificarea exagerata a RI celular ceea ceconduce inevitabil la generarea local a unui proces inflamator acut/cronic sever, in final acest tip de Raspuns traducandu se prin aparitia de leziuni tisulare, absolut semnificative, cu consecinte functionale foarte importante.
   

Facem diferenta intre RIC P si N dupa prezenta sau absenta leziunilor tisulare, deci dpdv clinic si nu atat imunologic.

Astfel rezulta ca HS IV, fata de celelalte 3 HS nu poate fi definita foarte clar, pentru ca ea se confunda cu RIC.

In loc de definitie, se poate spune ca: HS IV este un proces inflamator predominant cronic, dar nu in exclusivitate, indus imunologic care trece prin aceleasi etape parcurse de RIC N cu deosebirea ca este de intensitate mai mare si respectiv, se insoteste de aparitia unor leziuni tisulare.

Asta inseamna ca, orice RIC N risca de multe ori sa fie un RIC P, deci o HS IV. Acest risc este foarte mare in 3 situatii foarte bine definite:

1. 
   In cazul in care Ag declansatoare ale RIC, sunt structuri complexe care nu pot fi procesate in APC decat intr un interval de timp mare/foarte mare. Aceasta situatie conduce la prelungirea exagerata a cooperarilor celulare ( APC, LT) rezultand astfel amplificarea exagerata a RIC
   
2. 
   In cazul in care APC sunt colonizate de catre bacterii cu habitat intracelular. – bacilul tuberculozei, leprei se dezvolta in APC, situatia cel mai frecvent intalnita.
   
3. 
   In cazul in care RIC se desfasoara in tesuturi in care singura modalitate de RI indus natural este RIC. Un tesut unde, atunci cand se realizeaza o stimulare Agenica naturala, spontana, este tesutul cutanat. Daca bagi acul in tesutul cutanat, poti obtine un RIU. Altfel, o stimulare Agenica spontana, curenta, la nivelul tesutului cutanat duce intotdeauna la un RIC, care risca sa devina patologic.
   

Etapele de principiu ale HS IV: HS IV parcurge aceleasi etape ca ele parcurse de RIC N:

1. 
   Etapa de inductie. La finele acestei etape rezulta 2 lucruri:
   

1. 
   Aparitia memoriei imunologice (LT cu memorie)
   
2. 
   Modificarea fenotipica (expresia receptoriala) a EVP (endoteliu vascular plat) aflat strict in fata focarului Agenic.
   

2. 
   Etapa de desfasurare a HS IV. Aceasta etapa se desfasoara strict intratisular si ea presupune participarea obligatorie a LT cu memorie generate in etapa anterioara, intra ggl. In final RIC P se desfasoara intracelular.
   

Ggl are o dubla circulatie, aa si ae si limf a si limf e. In parenchimul gglionar, este bine sa facem distinctia din macar 2 zone din cele 3: la exterior se afla cortexul ggl, care pe noi nu ne intereseaza in cadrul acestei discutii pentru ca cortexul gglionar este o arie bursodependenta populata de LB, iar acestea nu prea au niciun fel de amestec in aceasta privinta. In rest am paracorticala si medulara, aici urmand sa se deruleze HS IV.

Prima etapa e HS IV o reprezinta etapa de inductie. La randul ei, aceasta este formata din 5 sub etape foarte importante:

1. 
   Subetapa de captare a Ag. Ag care declanseaza o HS IV sau un RIC: Ag corpusculate sau solubile. Mergem pe ideea ca avem de a face cu niste Ag corpusculate. Captarea se face de niste APC locale, reprezentate in cazul HS IV in special de MF rezidente. Captarea de catre acestea este favorizata in cazul Ag corpusculate de opsonizarea lor prin C3b si IgG. Rezultatul captarii consta in activarea a MF locale (care au venit in contact cu Ag). O data activate, aceste MF la randul lor, se impart in 2 grupari celulare, si de aici apar diverse efecte. Unele dintre aceste MF devin MF migratorii (ele in final vor parasi tesutul Agenic, nu raman acolo niciodata) sau MF non-migratorii (MF ce raman pe loc in tesutul Agenic si raman in contact prelungi cu Ag declansator, patruns local). Din ceea ce fac cele 2 categorii de MF rezulta alte 4 subetape.
   
2. 
   Transportul Agenellor catre ggl. Locoregionali de catre MF migratorii. In final, aceste MF migratorii se stabilesc in paracorticala ggl. Locoregionali, si il transporta aici. Aceste MF migratorii stationeaza aici un timp indelungat, in care prelucreaza Ag si in final prezinta pe membranele sale in complexul MHC mici fragmente Agenice (diversi epitopi).
   
3. 
   Generarea memoriei imunologice. Ea consta concret in formarea de LT cu memorie. Acest lucru se realizeaza astfel: Aceste Mf prezinta Ag doar LT care tranziteaza in mod obisnuit ggl locoregionali. Singurele LT care tranziteaza curent ggl locoregionali sunt LT naive, aflate in circulatie si care dpdv functional, acestea sunt in principal LTh, LTc, LTs, celule care nu au mai avut un contact cu Ag declansator. Aceste celule trec din vasele sanghine locale in ggl locoregionali pentru ca aceste celule iau obligatoriu calea arteriolelor aferente si in felul acesta, ajung in capilarele vaselor glomerulare, si de aici mai departe, lee trec din capilarele locale in paracorticala, iar aici ele vin in contact cu MF migratorii care sunt prezente in paracorticala. Daca se intampla ca aceste LT sa recunoasca epitopul prezentat, aceste LT naive, se activeaza in situu, in contact cu MF si devin niste LT cu memorie care sunt evident H, C, S care in acest caz au macar un singur contact cu Ag declansator, si stfel zicem ca au memorie. LT cu memorie o data formate, ele nu mai raman in ggl, ci parasesc rapid ggl luand calea limfaticelor eferente. PE calea limfaticelor eferente, aceste LT cu memorie ajung in final in circulatia sanghina ca niste LTM. LTM provin din cele naive, si au aceeasi specificitate Agenica (ce recunosc cele naive, recunosc si cel cu memorie).
   
4. 
   Activarea MF non migratorii: produc o serie intreaga de factori proinflamatori datorita faptului ca au stat lug timp in contact cu Ag: eicosanoizi in abundenta, radicali liberi de O2, diverse IL. Atunci, in functie de situatie si de cand se activeaza aceste celule, este declansat un proces inflamator, care daca initial este unul acut, el poate deveni cu timpul si cronic, daca stimularea Agenica persista.
   
5. 
   Aceste MF non migratorii, prin IL pe care le produc, modifica foarte mult fenotipul de suprafata al EVP, aflate strict in fata focarului Agenic. Este vorba de diverse tipuri de IL (IL 1, TNF, IFNgama) care cresc expresia de receptori de adeziune pe suprafata celulelor endoteliale. Acestia sunt foarte diversificati, dar intotdeauna ii pomenim pe ICAM si VCAM. Aici se incheie defapt, etapa de inductie a HS IV la finele careia sunt induse 2 lucruri favorabile:
   

1. 
   Memoria imunologica a
   
2. 
   Modificarea fenotipica a EVP
   

Etapa de derulare a ?? . LT cu memorie ajung si in vasele locale. Ajunse aici, LT cu memorie recunosc modificarea fenotipica locala a EVP, pe cand LTn nu recunosc nimic, ele trec mai departe. Se realizeaza astfel 2 lucruri importante:

1. 
   LTm trec prin diapedeza, intratisular si se concentreaza local
   
2. 
   Aceste LT cu memorie vin in contact cu MF non migratorii si cele 2 celule incep sa coopereze non cognitiv (nu prin contact direct, nu prin stabilirea de legaturi prin receptor contrareceptor ci doar prin IL).
   

Rezulta ca aceste MF se activeaza si devin in 2 etape MF inflamatorii/furioase si ca urmare a acestei cooperari care dureaza mai mult, in final ele devin MF complet activate si atunci R. inflamatorie locala este foarte intensa, incat poate realiza leziuni locale. In cadrul acestei cooperari, LTm se activeaza foarte intens si in final ele pot in cele din urma sa indeparteze Ag declansatoare.

LT care sunt foarte implicate sunt dublu activate: o data intraggl, o activare cognitiva si non cognitiva, si inca o data activate intratisular, numai non cognitiv. Datorita acestui lucru, ele sunt si foarte active.

Clasificarea HS IV

Prezinta 4 subvarietati in fct de criteriul timp:

1. 
   HS Jones-Mote , dupa 48 h de la contactul Agenic.
   
2. 
   HS de contact: Se caracterizeaza prin diferite tipuri de leziuni ce apar dupa 72 h de la contactul Agenic
   
3. 
   HS clasica intarziata ce se caracterizeaza prin aparitia diferitelor tipuri de leziuni ce apar dupa saptamani de la contactul Ag
   
4. 
   HS zisa granulomatoasa. Se char prin leziuni care apar dupa o lunga evolutie de luni de zile.
   

Hs de contact si cea clasica intarziata sunt primele care au fost distinse initial in cadrul HS IV. Celelalte 2 sunt forme intermediare in sensul ca, Jones-Mote este o forma benigna, minora demanifestare a HS de contact. HS granulomatoasa este forma cea mai grava de manifestare a oricarei Hs clasice intarziate, indiferent de etiologie.

HS Jones-Mote

Def. HS Jones-Mote este o dermatita acuta caracterizata prin aparitia unor leziuni papulo-eritemato-veziculoase ce se instaleaza dupa 48 h de la contactul tesutului cutanat cu Ag proteice solubile.

Aceasta definitie subliniaza defapt ca tesutul unde se desfasoara aceasta HS este cutanat. Unicele Ag sunt deci cele proteice solubile, care pot declansa acest tip de HS.

Tesutul cutanat este format din 3 straturi: epiderm, derm, hipoderm. In hipoderm exista vase sanghine, la care reprezentam si endoteliile, pentru ca sunt f importante in derularea procesului. In stanga este reprezentata etapa de inductie, iar in dreapta etapa de desfasurare.

Ag are declanseaza aceasta HS sunt Ag proteice obligatoriu solubile. Sunt foarte variabile, si deci apar diferite variatii, insa discutia are loc la modul generic. Ag proteice solubile sunt reprezentate sub forma de taitei gen, subliniind 2 particularitati imp are acestor Ag:

1. 
   Au structura complexa, fiind molecule de talie mare
   
2. 
   b) Sunt molecule cu GM mare
   

Dintre toate aceste Ag, doar foarte putine pot patrunde in tesutul cutanat, respectiv sa penetreze stratul epidermic care are o structura foarte densa. Foarte putine pot ajunge in straturile bazale ale epidermului. Acele putine Ag care ajung in straturile bazale ale epidermului sunt preluate de catre celulele Langerhans prezente din abundenta la nivelul limitei dermoepidermice. Aceste celule Langerhans formeaza un strat aprpape continuu de celule, situate la limita dermo-epidermica.

Celulele Langerhans preiau aceste Ag doar dupa ce ele au fost recunoscute de catre extrem de putinele IgG prezente in tesutul cutanat, si mai ales in straturile profunde ale epidermului (Ac de tip IgG sunt Ac forme monomere si trec relativ usor extravascular, dar in tesutul cutanat si mai ales in epiderm, acesta avand o structura f densa, se gasesc f putine molecule IgG). IgG recunosc aceste Ag si se formeaza complexe imune solubile(aceste CI nu conduc la formarea de leziuni, pentru ca se formeaza cantitati f mici). Celulele Langerhans reusesc sa capteze foarte rapid aceste Ag sub forma de CI, ca atare deci aceste celule elimina total Ag.

Captand aceste Ag, Celulele Langerhans se activeaza si se impart in 2 contingente: O parte din ele raman pe loc, dar trec usor intradermic si raman ca niste celule Langerhans non migratorii. Ele realizeaza 2 lucruri:

1. 
   realizeaza o schita de proces de inflamatie
   
2. 
   prin IL1, TNF, IFNgama, modifica fenotipul de suprafata al EVP aflate in fata focarului Agenic
   

A doua categorie de celule Langerhans o reprezinta celulele migratorii, care parasesc tesutul cutanat care patrunde in limfaticele aferente locale, si se transforma morfologic aici, devenind niste CDV (celule dendritice valuroase) care doar transporta fizic Ag.

In final, aceste CDV patrund in final in ggl locoregionali, unde se stabilesc pentru un lung interval de timp in paracorticala, unde celulele isi modifica aspecutl morfologic, si devin niste IDC (celule dendritice inderdigitate). Acestea prezinta fragmente din Ag transportat pana la nivelul ggl. Locoregionali. Se realizeaza astfel o stimulare Agenica. Aceasta stimulare agenica care are loc in ggl este de intensitate foarte mica si de scurta durata, pentru ca local sunt prezentate cantitati extrem de mici de Ag, datorita evenimentelor care au precedata acest lucru, din cantitatea mare de ag cu care venim in contact la nivelul tesutului cutanat, vin putine, dintre acestea sunt recunoscute si mai putine, si astfel sunt prezentate foarte putine. La aceasta sitmulare Agenica de intensitate mica, de regula raspund 2 tipuri de celule: LTs – ele avand ca particularitate faptul ca sunt extrem de sensibile la cantitati mici de Ag, LThp (naive). Nu participa niciodata LTc,acestea avand nevoie de cantitati mai mari de Ag. LTs sunt stimulate primele si produc uni factori inhibitori pentru LTh. Principala cooperare dintre IDC si LTh este de scurta durata, si intensitate mai redusa. Rezultatul consta in maturarea incompleta a LTh, ele avand nevoie de un timp mai indelungat si doze mai mari de Ag sa se matureze. LTh se matureaza in 2 forme, LTh1 si LTh2, insa aici acestea nu se matureaza complet ci intermediar, foarte putin. Sunt generate astfel niste celule, nematurate complet, LTh1/2 (au ceva caractere de LTh1 si LTh2). Ele sunt niste celule cu memorie pentru ca au avut un contact cu Ag (nu conteaza cat a durat, sau cat de intens a fost). Aceste LTh1/2 parasesc ggl locoregionali si sunt lansate in circulatia sistemica si dau o tura 2 prin organism , in final nimeresc si vasele locale. Ajunse aici, LTh1/2, fiind celule cu memorie, recunosc usor modificarea fenotipica a EVP si adera intens la acesta. Aici practic, se incheie prima etapa, cea de inductie, a HS Jones-Mote, la finele careia rezutla 2 lucruri:

1. 
   generarea de LT cu memorie
   
2. 
   modificarea fenotipica a EVP
   

Etapa a doua, de desfasurare a HS Jones Mote.

LTh1/2 trec prin diapedeza, foarte usor in tesutul cutanat si se acumuleaza intradermic. Aici vin in contact cu celulele Langerhans non migratorii. Aceste 2 celule incep sa coopereze: Langerhans produce IL, LTh1/2 produc IL si astfel coopereaza non cognitiv si in final rezulta activarea completa a acestor LTh. Fiind foarte activate, aceste LTh1/2 produc si elibereaza anumite tipuri de IL, rezultand diverse efecte locale, care in final culmineaza cu aparitia de leziuni. LTh1/2, produc unele IL caracteristice pt LTh1 si unele pt LTh2. Sunt produse anumite cantitati de IL3 iar singurele celule care raspund la actiunea IL3 sunt doar mastocitele (M) pt ca dintre toate celulele prezente local, doar ele au R pt IL3. IL4 produsa de LTh1/2, local, poate avea o singura actiune: sa stimuleze M/B din vas, pt ca doar ele au R pentru asa cv. LTh1/2 produc si factori proprii lor:HCSF (factorul stimulant al celulelor histamino formatoare, deci M/B), HRF (factorul eliberator al histaminei, activeaza M/B). De aici rezulta stimularea intensa a M perivasculare in ciuda faptului ca stimularea Agenica este mica. M produc si elibereaza local cantitati mari de: mediatori vasomotori in cantitati mari, care sunt atat preformati cat si neoformati. Rezulta o vasodilatatie intensa realizata pe arii intinse, aparand primul semn caracteristic acestei HS, deci eritemul local. In al doilea rand, mediatorii vasomotori provoaca si cresterea permeabilitatii vasculare, deci creeandu se gap uri intre cel. Endoteliale, si apa trece din vas in tesut, acumulandu se intra dermic. Ca atare apare edem local. Acest edem prezinta papule, ridicaturi caracteristice acestor leziuni. In fine, M/B produc si elibereaza local si cantitati mari de enzime, cea ce nu realizeaza ele in mod obisnuit cand sunt stimulate obisnuit : triptaze, chimaze, hidrolaze. Acestea produc leziuni ale celulelor locale, cele mai afectate fiind celulele epidermice, celelalte fiind mai rezistente oarecum la actiunea acestor enzime. Celulele epidermice sunt oricum pe cale de excuamare si sunt lizate foarte rapid de aceste enzime, si ca urmare a mortii lor, apar in epiderm spatii libere care poarte denumirea de spatii de spongeoliza. Aceste spatii goale, nu raman asa, ci se umplu cu serozitate si atunci fiind pline cu lichid, devin vezicule. In final se constituie leziunile (E, V, P) care se pot suprainfecta.

Discutia a fost dusa de la Ag, la RI si pana la leziuni. Insa leziunile sunt rezultatul unui RIC. De ce nu un RIU? Nu este un RIU pentru ca Ag native nu au niciodata acces in cazurile de fata, la LB. Acestea ar trebui sa se afle in corticala ggl. Aceste Ag nu au acces la Lb pentru ca pe parcurs sunt transformate in CI, iar pe de alta parte sunt preluate de Langerhans, si de aici mai departe acestea stimuleaza IDC, in niciun caz nu au acces la LB. Daca ar fi fost stimlate de LB de Ag native, ar fi fost prezent un RIU. Nefiind activate niciodata LB, atunci Rasp este Celular.

La fiecare HS trebuie precizata celula efectorie, pentru ca manifestarile clinice pot fi asemanatoare. In cazul de fata celula efectorie este reprezentata de Mastocit, pentru ca prin produsele sale el contribuie la aparitia leziunilor tisulare. De aceea, aceasta HS o veti intalni si sub forma de HS mastocitara/bazofilica. Boala se poate manifesta si difuz – mastocitoza.

CURS 8

HIPERSENSIBILITATEA DE CONTACT

Este de fapt o dermatita acuta ce se caracterizeaza prin aparitia unor leziuni papulo eritemato veziculoase ce se instaleaza dupa 72 de ore de la contactul tesutului cutanat cu antigene incomplete sau haptene. Dpdv clinic asemanator cu HS de tip Jones Mote

Hipersensibilitatea de contact trece prin 2 etape

1. 
   De inductie = limfocite cu memorie si modificarea fenotipului de suprafata a Endoteliului Vascular Plat afalt chiar in fata focarului antigenic.
   
2. 
   De derulare = proces intratisular = aparitia leziunilor cutanate
   

1. 
   HS de contact este initiata de Haptene ( ag incomplete, care in mod obisnuit nu s capabile sa declanseze un anumit raspuns). Aceste haptene au greutati moleculare mici si structura simpla. Ex.:
   
   1. 
      metalele grele continute in bijuterii si ornamente ( Crom, Nichel, Cobalt, Vanadium, etc.) ;
      
   2. 
      unele substante medicamentoase folosite sub forma de unguente ( anestezice locale care contin benzocaina, antipruriginoasele care contin fenotiazina sau lanolina si neomicina) ;
      
   3. 
      acrilatii din materialele plastice continute in tesaturi; diverse substante care sunt continute in parfumuri sau deodorante.
      

Acestea patrund puternic intradermic ( fiind mici) , patrund catre straturile profunde ale epidermului de unde urmeaza 2 cai:

• 
  Nu se cupleaza cu proteinele solubile ci se cupleaza cu proteinele membranare, proteine care intra in structura celulelor epidermice => fixare nespecifica => Internalizarea haptenelor => activarea celulelor epidermice => re-expunerea haptenelor internalizate in complex cu MHC I ( Celulele epidermice incep sa functioneze ca un pseudo APC => devin din self non-self!!! => tinta unui RASPUNS IMUN
  
• 
  cuplare cu anumite proteine solubile aflate la limita epiderm – derm => antigene complete (haptena propriu zisa si proteina solubila care functioneaza in acest caz ca un carrier )=> raspuns imun
  
  • 
    acestea sunt captate rapid de catre celulele Langerhans aflate la limita dermo epidermica dupa ce Antigenele au fost recunosctue de catre moleculele IgG din tesutul cutanat => activarea celulelor Langerhans => 2 contingente celulare:
    
    • 
      Unele raman local, celulele Langerhans nemigratorii, pozitionate intra dermic. Acestea produc local cantitati mici de anumite interleukine ( IL1, TNFa, IFNg) => cresterea expresiei de EVP din fata focarului antigenic
      
    • 
      Alte celule Langerhans parasesc tesutul cutanat, iau calea limfaticelor aferente si patrunzand in aceste limfatice aferente ele se transforma si devin Celule Dentritice Valuroase a caror functie este de a transporta Ag.=> stabilirea la nivelul ggl. Limfaticelor, in paracorticala => devin Celule Dentritice Interdigitate => stimulare antigenica ( intensa si de lunga durata)=> activarea LTHp si LTCnaive => se matureaza complet=> LTH1 & LTCmature lansate in circulatie ( primele care ajung sunt LTH1( sunt mai numeroase decat LTC) )=> LTH1 dau 2 ture prin organism si ajung in vasele locale unde recunosc EVP si adera=> trecere intratisulara(masiv). Aici se incheie etapa de inductie. De aici activeaza celulele Langerhans prezente intradermic=> cooperare non cognitiva prin IL. (Langerhans stimuleaza LTH1 prin IL1 si LTH stim Langerhans prin IL2 => activare completa intratisulara => eliberare masiva de interleukine ( IL3 – activeaza mastocitele perivasculare => cantitati semnificative de mediatori vasomotorii ( preformati si nou formati)=> LTC legate de EVP stimulate intra intratisular , ajung la nivel hipodermic, recunosc prin TCR antigenele prezentate prezentate in complex cu moleculele MHC1=> recunosc celulele epidermale => activare si eliberarea mediatori citotoxici ( Perforine si granzine)=> distrugerea celulelor epidermice => spatii de SPONGIOLIZA=> aparitia veizculelor pe un substrat eritematos.
      
    • 
      LTH1 elib IFNg=> modificarea monocitelor in macrofage => distrugerea celulelor locale si eliminarea detrisurilor celulare( curatarea rapida duce la formarea unor spatii mari de endodermoliza ) prin 2 mecanisme:
      
      • 
        Citotoxicitatea O2 dependenta => productie crescuta de radicali liberi de oxigen
        
      • 
        Eliberarea de hidrolaze& proteaze