Reactiile de hipersensibilitate

Toleranta periferica intraganglionara este un proces prin care se realizeaza inhibitia limf T autoreactive, aceste eventuale limfocite T ajungand in ggl, vin in contact cu APC profesionale, provenite din tesuturile locale inflamatorii si aceste APC prof in marea majoritate a situatilor sunt rep de catre macrofage. Aceste macrofage cu rol de PC prezinta la suprafata lor ..ag. in complex cu MHC2. Expunand diversi epitopi . La acestr nivel apar limf T AR de la nivelul actiunii, ce recunosc acesti epitopi la niv macrofagelor prin TCR. Aceste limfocite sunt defapt Th(CD4+) ele mai participand si prin receptorul caracteristic CD4 , aceste celulele spre deosebire de ce se intampla in tesuturi sunt protejate apoptotic, prin faptul ca aceste celule exprime pe suprafata lor CD28 care in acazul de fata poate sa fie stimulat de catre CD80 prezente la niv macrofagelor ( APC profesionale), aceste celule supravietuind, aceste celulele fiind activate, si au toate sansele sa se matureze si sa se expansioneze. Pericolul fiind cu atat mai mare cu cat sunt protejate intraganglionar.

Pentru a mentine aceste celule sub control, inhibate sau supresate, se realizeaza sub actiunea a mai multor categorii de celule cu rol inhibitor.

O prima categorie o rep LT regulatorii, acestea fiind celulele ce participa si ele la cooperare si anume , aceste celule recunosc si ele div frag din auto antigene, nu neaparat aceleasi, si recunosc prin TCR. Aceste limf T reg seamana foarte mult cu Th ele fiind de asemnea niste celule CD4+, ele prezentand pe suprafata lor recep CD4 ce recunoaste ca in cazul limf Th, domeniul monomorf al domeniului MHC. De aici aceste LT reg prezinta o serie de dif fata de Th, acestea exprimand pe supr. lor CD25 in cantitati foarte mari, aceste celulele fiind denumite celulele CD4+CD25+, si in plus aceste celuele pot expima pe suprafata lor un contraligand diferit pentru CD80, prin CTLA4(antigenul asociat limf T citotoxice), receptori care angajeaza legaturi cu CD80 , insa ac leg sunt de o afinitate extrem de mare, legaturile fiind stranse si de durata lunga.

Limf T reg nu exrpima CTLA4 in mod continuu, constitutiv, ci expresia acestora este inductibila, in urma activarii CD25 prin IL2, produsa si eliberata de Th autoreactive care la primul contacct sunt LTh p(producatoare de IL2)

Toti acesti stimuli dicand la scaderea marcata sintezei si expresiei a moleculelor MHC2 si CD80, rezultatul fiind diminuarea marcata a activarii limf Th autoreactive, deoarece IL2 nu mai poate sa fie utilizata autocrin pentru activare.

LT regulatorii se formeaza intratimic in paralel cu LTh, ele reprezentand o copie negativa a LTH. Formarea de Th inhibitor este sub controlul uunui set de gene genele AIRE (REGULATORUL AUTOIMUNITATII), aceste gene se activeaza strict doar in nucleul LT regulatorii, aceste lucruri find controlate de expresia exagerata de CD25, dar si de seinteza numeroaselor proteinkinze care intra in constitutia cailor de semnalizare ce fac legatura intre CD25(recep pentru IL2) si genele CTLA4.

O alta categorie este reprezentata de LT supresoare antigen specifice( cu specificitate pentru anumite tipuri de autoantigene) aceste recunosc div antigene prezentate in raport cu moleculele MHC 1 prin care pot sa fie prezentate fragmente din autoantigene si recunoasterea acestora se poate face prin TCR, dar si printr-un co-receptor CD8. LT supresoare exprima constitutiv, receptorul CTLA4, prin care angajeaza legaturi ferme cu CD80, aceste celule angajand legauri cu MHC 1 si CD80, aceste celulele induc generarea in citoplasma acestor macrofage, unor factori transcriptionali , ce poarta denumirea de ILT(INHIBITORUL LIMFOCITELOR T). Acesti inhibitori ajungand prin div mecanisme la aceleasi efecte, reducand atat expresia si productioa de IL2 dar si de CD80. Acestea ducand pana la o activare mult mai redusa.

Tot la actiunea inhibitorie mai participa 2 tipuri de celule, Th3 care produce si elibereaza cantitati destul de mari de TGFβ si ar mai fi LTR1, care produce si elibereaza local IL10 , acestea avand un rol inhibitor fata de cooperarea celulara.

Mecanismele de principiu ale ruperii tolerantei imunologice

In principiu exista 2 mecansime mari, in primul rand, alterarea tolerantei centrale si periferice a limfocitelor T si in al 2-lea rand supraactivarea limf T autoreactive.

Ruperea tolerantei centrale

Acesta posibilitate este doar teoretica, ruperea tolerantei centrale a limf T este legata in realitate de functia si str TCR. “tcr este format din 2 lanturi alfa si beta, prezinta un situs combinativ pentru Ag, cu o port pliata, unde formeaza o cavitate. Prezinta regiuni determinate ale complementaritatii CDR1, 2, 3. 3 pe o parte 3 pe alta. In raport cu numarul de contacte antigenice acesti stimuli pot sa fie activatori, sau pro apoptotici. Acest lucru se poate intampla in cursul celor 2 etape de la niv timic, sel pozitiva si sel negativa.

In etapa de selectie pozitiva se realizeaza indictia tolerantei fata de moleculele MHC 1 sau 2 vide sau goale, fara epitopi, este realizand doar 2 contacte prin CDR1 si CDR2 ce recunosc domeniile polimorfe ale MHC(vide sau goale). Cand sunt angajate doar 2 legaturi din cele 3 stimulii declansati sunt stimuli pozitivi, anti-apoptotic, protectori.

In cursul selectiei negative se verifica afinitatea LT fata de autoantigene, in acest caz limf T realizeaza 3 contacte pentru fiecare lant, 2 pentru MHC si al 3-lea pentru epitopi. Acestia fiind atat simuli protectori cat si pro apoptotici.

Pot sa existe defecte ale tolerantei periferice intra tisulare, alterarea ac toleranta poate sa aiba 2 cauze mai imp: 1-defecte str sau functionale a moleculelor FAS, in cazul bolilor autoimune sistemice, in LES SI PAR,2- de asemenea aceasta toleranta poate sa fie exprimata prin modificari ale FAS Ligand, in cazul unor boli autoimune organo specifice.

3-alterarea tolerantei periferice intraganglionare, 1)prin defecte cantitative si calitatitve CTLA4( in DZ de tip 1),2) sau absenta /diminuarea LT regulatorii, cauza fiind dovedita, prin alterarea structurala a genelor AIRE. O a 3-a cauza o reprezinta imbalanta Lth care sunt mai numeroase si mai activate, si limf T supresoare. Printre aceste Lth pot sa fie limf T h autoreactive.

Prin inductia tolerantei limf T rezulta si toleranta limfocitelor B pentru antigenele timo dependente care sunt majoritare. Limfocitele b dev tolerante si prin mecansim propriu prin inductia tolerantei lor prin maduva hematogena

CURS 11

Al doilea mecanism care conduce la ruperea tolerantei LT pentru autoantigene il reprezinta supraactivarea LT ar remanente (care reactioneaza fata de self si care au ramas in circulatie) sub actiunea super Ag. Super Ag, contrar titlului pe care il poarta ele nu sunt Ag, desi poarta aceasta titulatura. Ele nu pot fi considerate Ag pentru ca in primul rand, nu pot fi recunoscute nici de catre Ac nici LT nici LB. Aceste structuri nu au proprietatea fundamentala – nu au specificitate (proprietatea Ag de a fi recunoscuti de anumiti receptori). Desi nu au aceasta proprietate fundamentala, ele pot declansa raspunsuri imune.

Super Ag sunt proteine cu GM mica/foarte mica – 20-30 kDa. Spre deosebire de Ag, ele nu sunt glicozilate niciodata. Sunt produse de: bacterii (lansate in mediu prin exocitoza);virusurile (spre deosebire de bacterii nu produc direct super Ag, ci acestea sunt produse indirect, de catre celula colonizata viral, ca urmare a faptului ca virusurile isi includ propriul genom in genomul celulei gazda si ulterior, dupa un anumit interval de timp celulele gazda produc super Ag virale, dupa codul inserat , ca niste proteine prorpii care in realitate sunt de origine virala).

Organizare

Toate super Ag sunt constituite din 2 domenii. Acestea au afinitate foarte mare pe de o parte pentru moleculele MHC si celalalt domeniu avand afinitate pentru TCR. Astfel Super Ag angajeaza legaturi cu domeniul monomorf al moleculelor MHC – alfa 3 (pentru MHC I) si alfa 2 (pentru MHC II); legaturi cu afinitate si aviditate foarte mari. Cu alte cuvinte, Ag se fixeaza pe fata externa a acestor molecule, la nivelul domeniului monomorf al acestora. Super Ag, in schimb, nu sunt prezentate p-zis, ele nu sunt expuse in situsul prezentator pentru Ag, asa cum e cazul Ag. Celalalt domeniu al super Ag angajeaza de asemenea legaturi cu TCR angajand legaturi cu domeniul V beta – domeniul variabil al lantului beta care intra in constitutia TCR. Supper Ag se fixeaza de fata externa a receptorului. Rezulta defapt ca super ag, spre deosebire de Ag, nu sunt nici prezentate si nici recunoscute ci defapt, super Ag se comporta ca niste punti de legatura intre MHC si TCR pe fata externa. In mod obisnuit, Super Ag se fixeaza initial de fata externa a moleculelor MHC pe suprafata APC. Aceste Super Ag, angajand insa legaturi si cu TCR, doar intr o a doua etapa, cu ocazia prezentarii si recunoasterii Agenice. Acest proces de prezentare si recunoastere Agenica, avand loc intraggl. Aici patrund foarte multe LT naive, care vin obligatoriu in contact cu APC. In realitate, indiferent daca APC prezinta sau nu un Ag, au loc contacte in mod continuu intre LT si APC, LT in ggl controland APC daca prezinta sau nu un AG. In acest caz, LT li se prezinta o pacaleala. In felul acesta, pentru ca legaturile sunt si avide si cu afinitate foarte mare, LT raman fixate de aceste APC, indiferent daca ele prezinta sau nu un Ag. In felul acesta se pot angaja legaturi intre APC si orice tip de LT, la intamplare. Pot fi fixate pe suprafata APC diverse LT anti non self (LT non autoreactive-care asigura o protectie antibacteriana/antivirala, care pot fi fixate in mod aleator) si LT autoreactive naive (nu au recunoscut Ag pe care sunt preprogramate genetic sa il recunoasca). Daca se activeaza LT non self, e ok, nu se intampla nimic pentru ca nu isi vor gasi Ag niciodata. In schimb, daca se activeaza LT autoreactive, fiind LT anti self, ele vor conduce la alterarea structurilor self si astfel, apar diverse procese autoimune. Deci, aceste Super Ag sunt foarte importante pentru ca reprezinta o cauza directa a ruperii tolerantei imunologice. Prezenta bolilor autoimune se explica prin contacte virale sau bacteriene de acest fel.

Procesul de baza il reprezinta toleranta LT. Toleranta LT este importanta pentru ca creeaza chiar toleranta acestor celule, dar in mod secundar acest lucru duce la o toleranta a LB pentru auto Ag, acest lucru intrucat toate auto Ag sunt defapt in realitate niste Ag timodependente, deci cu alte cuvinte, eventuala activare a LB tine de LTh si vice versa, insa LB devin tolerante si printr un proces propriu.

Toleranta LB – proces independent de toleranta LT

Este indusa in MOH, unde de altfel sunt si produse aceste LB, spre deosebire de LT, produse in realitate din precursori medulari in timus.

Toleranta LB, incepe cu maturarea precursorilor de baza (CSU – celule stem angajate in evolutie pe linie limfocitara B). Aceste CSU, trec prin mai multe stadii intermediare ca si in cazul LT (cam prin aceleasi stadii intermediare, deci se foloseste aceeasi denumire). Celulele CSU incep sa se matureze si se transforma in PROPRE-LB. Aecstea sunt celule primitive si ele expun pe suprafata lor diversi receptori (receptori caracteristici pentru CSU – CD 117). Aceste celule, incep sa elaboreze o seirie intreaga de R caracteristici pentru LB:

1. 
   R CD 79a/CD79b – sunt receptori implicati in activarea LB. Se mai numesc si cu titlul de Igalfa/Igbeta. Acesti R sunt asociati la BCR (in aceasta etapa BCR nu este elaborat si expus) si se prezinta sub forma a doua lanturi transmembranare. Functia de baza a CD 79a/CD 79b este aceea de transmitere a semnalelor activatoare generate in PCR. Defapt Igalfa/Igbeta functioneaza similar complexului CD3 din cadrul LT.
   

Celulele se matureaza si ajung la statdiul de Pre-LB. Acestea pierd R CD 117, in schimb acestea incep sa exprime pe suprafata lor BCR, a carui sinteza este practic finalizata in acest moment. La el se asociaza CD 79a/CD79b. In acest moment, recombinarea genelor CDJ este completa (codifica pentru situsurile combinative pentru Ag). Celulele se matureaza si devin in final LB imature. Seamana morfologic cu Limfocitele din periferie, sunt insa putin mai mari si prezinta pe suprafata lor toti R importanti functiei LB. In aceasta etapa, isi fac aparitia si R de adeziune intercelulara reprezentati in cazul LB in special de LFA1 si Receptorii de captare ai Ag pentru LB reprezentati de FcgamaR-pentru IgG si CD21/CD19 – pentru C3b. In final rezulta generarea unui numar foarte mare si diversificat de clone limfocitare B. Prin aceasta varietate extraordinara gasim foarte numeroase clone limfocitare B anti non self ( LB care ne asigura o protectie fata de Ag bacteriene si virale) dar de asemenea in cazul acestei diversitati extrem de mari de clone, gasim si multe clone limfocitare autoreactive, care sunt periculoase pentru ca pot recunoaste diversele auto Ag. In paralel, are loc si un proces de inductie a tolerantei realizat prin punerea in contact a LB cu diverse Ag self solubile provenite din intregul organism. Fiind solubile, au acces usor la aceste celule care se afla inca in maduva hematogena. Prin acest proces de toleranta care rezulta, se realizaeaza practic indepartarea marii majoritati a LB autoreactive lee fiind deletate prin apoptoza in urma contactului lor cu deiverse auto ag self, deci are loc indepartarea acestor LB autoreactive. Desi procesul este eficient, el nu e si perfect, aceasta pentru ca nu toate auto Ag pot avea contact cu LB, si rezulta ca in circulatie mai raman insa LB autoreactive nedeletate in maduva hematogena. Maduva hematogena va lansa in circulatie in prmul rand LB anti non self dar din nefericire lanseaza si putine clone de LB autoreactive.

Mecanismul ruperii tolerantei LB

Toleranta LB poate fi alterata numai printr un singur mecanism: suprastimularea acestora, ce poate fi de 2 tipuri

1. 
   Suprastimulare antigenica – realizata chiar in urma contactului lor in periferie cu auto Ag
   
2. 
   Suprastimulare non antigenica
   

Stimularea Antigenica a LB autoreactive remanente

Stimularea LB de catrediverse auto Ag este foarte posibila pentru ca in circulatie avem LB autoreactive, ramase nedeletate in maduva si deci lansate in circulatie, iar pe de alta parte avem si o alta importanta sursa de auto Ag reprezentata de celulele somatice care produc in mod continuu cantitati foarte mari de auto Ag, iar raportat la organism, cantitatea de auto Ag astfel produsa este enorma pentru ca si masa de celule somatice e enorma. La normal, aceste auto Ag produse in mod permanent de catre celulele somatice, sunt sechestrate/limitate, in special de catre membranele celulare. Acestea, desi exista, nu pot fi eliberate si deci ele nu pot avea un contact cu LB autoreactive care sunt prezente peste tot. In mod normal, acestea cel mul pot fi eliberate in cantitati extrem de mici, ca urmare a mortii fiziologice a celulelor somatice, acestea murind parcelar. Ele vor elibera cantitati foarte mici de auto Ag, iar acestea sufera si efectul de dilutie pentru ca sunt lansate in LI. Practic nu pot fi eficient stimulate LB pentru ca conc de Ag este mica, iar la aceasta cantitate reduse de Ag sunt stimulate LT supresoare care sunt foarte sensibile la concentratii foarte mici de auto Ag si se activeaza foarte rapid, mult inaintea altor celule, ele inhiba orice raspuns acare ar putea sa apara. LB pot fi activate prin 2 mecanisme:

1. 
   Desechestrarea auto Ag – proces in care concentratia de auto Ag creste foarte mult, intr un interval de timp scurt
   
2. 
   Eliberari limitate a auto Ag, caz in care concentratia de auto Ag este relativ scazuta si mentinuta in felul acesta pe un interval de timp mai mare, astfel incat sa permita activarea LB
   

Desechestrarea auto Ag

1. 
   Desechestrarea non imunologica – se intampla ca urmare a leziunilor membranare celulare severe care permit exodul masiv a auto Ag. Acestea pot fi induse de ischiemiile grave, de necrozele celulare, citolize. In aceste conditii, auto Ag in conc mari, pot activa LB autoreactive – bolnavii cu IM, mai ales daca acesta este intins, ulterior poate aparea o miocardita autoimuna post infarct miocardic – sindromul Dressler. Asa ceva nu apare decat la subiectii care, intamplarea face sa aiba in circulatia lor, LB autoreactive fata de Ag miocardice. Aceasta miocardita care apare este un proces autoimun secundar, provocat de o afectiune bine cunoscuta.
   
2. 
   Desechestrarea imunologica – exista 3 cauze mai importante:
   

1. 
   Deficitul de sinteza a factorilor de protectie anticomplement. Factori prezenti ubicuitar la suprafata celulelor somatice din organism care impiedica depozitarea complementului pe suprafata celulelor self, deci impiedica activarea intamplatoare, aleatorie a complementului pe suprafata celulelor Self. Factorii care asigura aceasta protectie sunt : MCP (cofactorul proteic membranar), DAF (factorul de accelerare a disocierii), HRF (C8bp – binding protein). Acesti 3 factori, impiedicand depozitarea pe membranele self a factorilor zisi atasabili ai complementului. Acesti factori atasabili sunt reprezentati de factorul C3b si C4b, ambii fixandu se de membranele celulare prin gruparile tiol-esterice pe care le au in structura lor. Un alt factor atasabil este si C8 care se poate atasa de membrana non self prin intermediul C7. Asa ceva este important in special in cazul infectiilor bacteriene/virale. In infectiile bacteriene, este intotdeauna declansata cascada complementului, pentru ca bacteriile prezinta pe suprafata lor determinanti Agenici conformationali de suprafata care sunt recunoscuti de catre IgG si rezulta, prin depozitarea de IgG, opsonizarea/invelirea bacteriilor cu Ac de tip IgG. De principiu, densitatea complexelor imune care se formeaza este mare (densitatea determinantilo Agenici e mare) rezultand activarea C1q (componenta de recunoastere a complememntului) si incepe declansarea pe suprafata bacteriei a caii clasice a complementului. Prin desfasurarea caii clasice al complementului, in LI se elibereaza intr un intervalfoarte scurt de timp, factorii atasabili ai complementului : C3b, C4b, C8. Acestia se depoziteaza pe suprafata membranei bacteriene, rezultand activarea completa a complementului pe suprafata membranei non self si in final rezulta generarea de MAC numai pe suprafata bacteriilor si deci mai departe distrugerea acestor bacterii sub actiunea complementului. Asta se intampla la normal, in conditii de patologie insa, in cazul in care sinteza de MCP, DAF, HRF este scazuta (1 sau 2 din ele) scade si capacitatea de protectei anti complement a membranelor self si rezulta astfel depozitarea factorilor atasabili (C3b,C4b,C8) nu numai pe suprafata bacteriana ci in aceeasi masura si pe suprafata celulelor somatice vecine si rezutla generarea MAC si pe suprafata celulelor somatice locale, rezultand distructia acestora si procesul se desfasoara nu parcelar ci in masa. Ca urmare a gravelor leziuni membranare, rezulta eliberarea in cantitati mari a auto Ag, care fiind substante solubile pot fi foarte usor recunoscute de catre LB prezente in ggl. Locoregionali unde stimuleaza LB autoreactive.
   
2. 
   mimetismul molecular – in principiu este vorba de o serie intreaga de asemanari structurale intre diverse Ag (nu autoAg) bacteriene, virale si unele structuri de suprafata expuse pe mb celulelor somatice, astfel incat poate aparea o reactie fata de acestea. Presupunem ca avem de a face cu o infectie bacteriana, si se poate intampla ca aceasta sa expuna pe suprafata sa determinanti Agenici conformationali ce au o structura destul de asemanatoare structurilor de suprafata ale celulelor somatice. Bacteria poate declansa un RIU specific tradus in final prin generare de Ac specifici. Acestia sunt Ac care prezinta situsuri combinative pentru Ag capabile sa angajeze legaturi cu structurile agenice de la suprafata bacteriana si are loc opsonizarea bacteriei, activarea cascadei complementului si are loc liza bacteriei. Acesti Ac in cazul de fata pot da si o reactie incrucisata, interactionand nu numai cu Ag bacteriene ci si cu structurile de suprafata ale celulelor somatice, structuri care nu sunt auto Ag doar ca din nefericire seamana cu Ag bacteriene. Acesti Ac se depoziteaza si pe suprafata celulei somatice si are loc opsonizarea acestor celule somatice prin Ac care declanseaza cascada complementului pe calea clasica cu rezultarea MAC care contribuie la distrugerea celulelor somatice, care are loc in masa si rezulta cresterea concentratiei locale de auto Ag intr un interval foarte scurt de timp. Exista asemanari structurale intre Ag streptococice si unele structuri miocardice, auto Ag miocardice. Exista asemanari intre Ag ale Coxsakie si unele Ag pancreatice. Ag EBV si unele componente ale proteinei bazice majore. Ag herpetice si structuri corneene.
   
3. 
   HS de tip III – bolile prin complexe imune. Cazul bolii reumatismale post streptococice, caz in care complexele imune care se formeaza se pot depozita la nivelul valvelor miocardice, datorita faptului ca acolo exista un regim circulator turbulent, rezulta local generarea unui proces inflamator acut care contribuie la aparitia unor modificari structurale ale valvelor locale cu debutul valvulopatiei. Insa procesul inflamator local este mai intens, el poate conduce la aparitia unei desechestrari locale prin leziunile miocitare mai severe [e care le creeaza si astfel local este posibil sa se elibereze cantitati mai mari de auto Ag care ulterior stimuland LB autoreactive, sa conduca la generarea unui PAI (proces autoimun) secundar foarte intens care in final sa conduca in final la inflamatia foarte severa.
   

Eliberarea limitata a auto Ag

Auto Ag sunt eliberate, ele nu se afla in concentratii chair foarte mari asa cum se intampla in cazul desechestrarii, dar acest lucru se realizeaza intr un interval de timp foarte indelungat, astfel procesul persistand in timp creeaza sansa activarii LB autoreactive. Asa ceva se intampla in 2 cazuri mai importante:

1. 
   Cazul deficitului de sinteza a factorilor din calea clasica a complementului. Exista cazuri in care diferitele celule somatice, pentru inceput nu elibereaza auto Ag ci doar le expun in membrana celulara. Atunci, acestea sunt atasate membranei celulare. Prin prezenta acestor structuri auto ag se produce declansarea unui RI prin secretia unor Ac specifici care recunosc structurilor de suprafata si astfel se realizeaza formarea de CI pe suprafata celulei. Rezulta activarea C1q si de aici exista sansa activarii complementului pe calea clasica, in final rezultand generarea hipersensibilitatii II (r. citotoxica) ce trece prin 3 etape: activarea CCC; generarea unui proces inflamator acut; distrugerea celulelor tinta in special prin procesul de ADCC; Prin declansarea unei HS II rezulta in final distrugerea completa a acestora, deci rezultand eliminarea rapida, totala a acestor celule si potential rezulta defapt si evitarea activarii LB autoreactive care ar putea rezulta din eliberarea auto Ag produse de aceasta celula. Oarecum HS II ar putea avea un efect de protectie fata de declansarea unui proces autoimun. Acest lucru estedovedit in cazuri patologice atunci cand scade sinteza unor factori din calea clasica a complementului. Exista deficite de sinteza de C1, C4 si C2. Rezulta astfel un deficit major de HS II, un deficit major de Reactie inflamatorie acuta, deficit major de ADCC. Aceste celule self pot persista mult in tmip si pe masura ce supravietuiesc pot sa sie elibereze cu timpul cantitati destul de mari de autoAg ceea ce ar creea posibilitatea recunoasterii acestor auto Ag de catre deiversele LB autoreactive daca ele n au fost deletate de maduva hematogena.
   
2. 
   Expresia crescuta a receptorilor de captare Agenica a LB, indiferent care ar fi ele. In mod caracteristic, LB, inainte de a recunoaste Ag, il capteaza. Captarea diverselor Ag, mai ales solubile, se realizeaza prin 2 categorii importante de receptori: FcgamaR (R pentru opsonina IgG – CD32 – recunosc Ag solubile recunoscute initial de IgG); CD21/CD19 – recunosc Ag solubile dar si foarte mici fragmente membranare rezultate din fragmentarea diverselor celule. Aceste mici fragmente membranare, fiind ca in toate situatiile, opsonizate prin C3b. Initial, capteaza aceste Ag si mai apoi le recunosc. Recunoasterea se realizeaza astfel: Dupa ce Ag au fost captate, R de captare leaga local si BCR, care, ca si TCR, migreaza prin membrana celulara. Deci se concentreaza local cantitati mari de BCR care recunoaste Agenica fixata. In cazurile acestea, ca urmare a unor mecanisme genetice, LB exprima pe suprafata lor in cantitati foarte mari R de captare Agenica. Atunci rezulta ca va fi fixata o cnatitate mare (in timp crescut) de Ag, indiferent de natura acestuia pe suprafata LB, si in consecinta, la locul fixarii Agenului va fi concentrata o cantitate mare de BCR. Aceste celule pot sa recunoasca Ag. Daca il recunosc, aceste celule se activeaza foarte intens si poate rezutla un raspuns specific. Are loc o supra activare a LB pentru ca fixeaza cantitati mari de Ag pe suprafata si activeaza cantitati mari de BCR. Dintre LB anti non self si anti self singurele care se supra activeaza sunt doar Lb anti self, pentr ca doar ele sunt capabile sa recunoasca aceste augo Ag fixate in cantitati mari pe suprafata acestor celule, pe cand LB anti non self, desi fixeaza in acantitat imari aceste auto Ag pe suprafata lor (au R de captare exagerat exprimati) nu pot fi activate pentru ca au un BCR ce nu poate sa recunoasca auto Ag. Ele recunosc Ag non self. Rezulta astfel, generarea unui proces autoimun cu tot ceea ce rezulta ulterior. Poate fi de asemenea toleranta acestor LB.