Reactiile de hipersensibilitate
Hipersensibilitatea clasica intarziata
Yüklə 389,91 Kb.
|
- Bu səhifədəki naviqasiya:
- Macrofage responsive
- Macrofage initiate (partial activate).
- Hipersensibilitatea granulomatoasa
- CURS 9 BOLILE AUTOIMUNE
- Diferentierea filogenetica
- R de recunoastere Ag asociativa
- Selectia pozitiva a LT Prin acest proces se asigura toleranta LT pentru moleculele MHC I II, vide
- Acesti stimuli au efect antiapoptotic invers proportional cu afinitatea TCR pentru MHC.
- Diferentierea functionala
- CURS 10 Boli autoimune- curs 2 Intro din cursul trecut
Hipersensibilitatea clasica intarziata Hipersensibilitate care apare secundar unor infectii cronice cu germeni cu habitat sau dezvoltare interculalara (TB, lepra, listeria, brucella, leishmania, etc.) care evolueaza cu aparitia unor leziuni necrotice sau necroticohemoragice in tesutul invadat microbian. Are loc constituirea unor infiltrare celulare foarte bofate limfo monocitare, macrofagele fiind pe primul plan. Etapa de inductie a HSC intarziata incepe cu prezenta agentilor etiologicici in spatiul tisular. Se activeaza complementul prin calea alterna => pe suprafata acestor bacterii apar cantitati mari de anafilotoxine, C3A si C5A, eliberarea de MVM => atragarea Monocitelor . Atrase in focar ele sunt si stimulate transformandu-se in Macrofage responsive. Acestea sunt stimulate suplimantar de catre o serie de factori derivati din metabolismul bacteria. Ca factori mai importanti sunt Trehaloza Dimicolat , Muramil Dipeptidul si Formil Metionil Leucil Phenilalanina. Sub actiunea acestor factori inflamatori, macrofagele rezidente se activeaza suplimentar si devin Macrofage initiate (partial activate). Au motilitate, chemotaxie, capacitate fagocitara si citotoxica mai crescuta. Unele raman local si continua sa se activeze si mai mult, fiind in contact continuu cu bacteriile. Devin astfel niste macrofage inflamatorii ( macrofagele furioase) . Astfel initiaza un proces inflamator acut care poate deveni cronic. Acestea modifica prin eliberare IL1, TNF, IFNg epiteliul din fata focarului. Altele migreaza in ganglionii locoregionali unde se stabilesc in paracortex unde incep sa functioneze ca niste APC ( produc si expun pe suprafata lor antigene) => LTHp devin LTH1 cu memorie. Acestea trec in circulatie si iar dau 2 ture prin organism pana cand gasesc epiteliul modificat ( mentionat mai sus) si trec intratisular unde se intalnersc cu Gashka de macrofage. => activare reciproca ( IL1 de la macrofage, IL2 catre macrofage). In final macrofagele initiate se transforma in MACROFAGE ACTIVATE = capacitate functionala foarte pronuntata=> exarcerbarea procesului inflmatator local. Stimuleaza foarte mult COX locala=> eliberare locala de TXA2. Stimuleaza de asemenea prin IL1, TNF, IFNg capacitatea procoagulanta =>
Rezulta o stare de hipercoagulabilitatate locala=> se constituie local dopuri fibrino plachetare care sunt obstrante => impiedicarea migrarii bacteriile dar si aparitia unor leziuni necrotice locale, avand consecinte functionale importante. Hipersensibilitatea granulomatoasa Determinat de incapacitatatea macrofagelor de a distruge microorganisemele facgocitate, care au anumita rezistenta ( cazul mycobacterium tuberculosis inhiba fuziunea lizozomilor cu fagozomii, leprae prezinta o capsula ce uneori poate rezista la atacul litic al enzimelo lizozomale, Legionella inhiba explozia respiratorie, Leishmania deprima activatatea NADPH oxidazei, etc.=> hranire si protectia impotriva imunitatii) => stimulare cronica si intensa a LTH1 => suprastimulare macrofage => se transforma in celule epiteloide = celule plate cu RER prezent, putini lizozomi si numeroase bacterii prezente in citoplasma,RER, REN si mitocondriile prezinte modifcari distrofice => stimularea continua=> celule epiteloide se transforma in celule multinucleata = celule rotunde de dimensiuni foarte mari, cu nuclei periferici si citoplasma bogata, cu leziuni severe ale organitelor, RER, REM, MItocondrii = celule multinucleata ( langerhans ) care mor odata cu invadatorii. Pe locul lor se instaleaza o zona de necroza care este inconjurata de staturi de celule epiteloide, macrofage si limfociteØ intregul focar sufera un intens proces de fibrozare , ceea ce permite localizarea si impiedicarea diseminarii bacteriene. CURS 9 BOLILE AUTOIMUNE Mecanismele generale care conduc la aparitia acestor boli: Toleranta imunologica Toata bolile autoimune (BAI) indiferent de natura lor (indiferent ca sunt niste RIU sau RIC autoreactive) se datoreaza de principiu ruperii sau alterarii tolerantei imunologice fata de autoantigene sau de Ag self. Ag self sunt Ag foarte importante si raspandite in organism. Caracteristici:
Rezulta ca aceste autoAg seamana extrem de mult cu Ag non self. Sistemul imun cu toate componentele lui se afla intr o foarte mare dilema, in conditiile in care are de a face cu un Ag, pentru ca el nu stie niciodata cu cine are de a face. Astfel, el trebuie sa fie reactiv fata de Ag non self, sa le indeparteze si in schimb trebuie sa fie tolerant fata de propriile Ag astfel incat sa fie asigurata integritatea structurilor noastre. De principiu, ca RI sa fie corect (reactiv fata de Ag non self si tolerant fata de Ag self), SI trebuie sa realizeze 2 lucruri:
Diferentierea filogenetica Def: Proces prin care sis. imun stabileste originea strict bacteriana a Ag non self. Acest proces se realizeaza de catre APC in etapa de initiere a RI. APC (MF) realizeaza aceasta etapa doar cu ocazia captarii Ag bacteriene. Bacteriile prezinta pe suprafata lor diversi determinanti Ag conformationali. Aceste bacterii sunt captate de catre MF dupa ce ele au fost opsonizate (C3b, IgG) care recunosc determinantii Ag de suprafata. Captarea este realizata prin intermediul receptorilor opsoninici (CR – receptor pt complement, FcgamaR – receptor pt IgG). In paralel, MF, care expun la randul lor structurile Ag de suprafata si capteaza acesti determinanti Ag, ei sesizeaza si originea bacteriana a acestora, pentru ca diversele bacterii exprima pe suprafata lor o serie intreaga de structuri foarte diferite intre ele inalt conservate pe scara evolutiva (structuri arhetipale – structuri foarte vechi care au ramas aceleasi de la aparitia bacteriilor pe pamant pana in zilele noastre). Aceste structuri arhetipale sunt reprezentate de LPS (lipopolizaharide), proteoglicanii (zimozanul, acidul lipoteicoic, lipoarabinamul, flagelinele). Aceste structuri arhetipale care reprezinta timbrul de recunoastere pentru APC, sunt recunoscute de catre o serie intreaga de receptori diferiti care contacteaza aceste structuri si care poarta denumirea generala de PRR (receptorii de recunoastere ai patternurilor). Dupa baza acestei structuri, MF “isi da seama” ca determinantii Agenici apartin unui suport bacterian. PRR sunt reprezentati de TLR (Toll Like Receptor). Ca urmare a recunoasterii acestor structuri de catre Receptorii PRR => activarea lor. Ca urmare a activarii lor:
Se face astfel o distinctie destul de importanta intre SELF si NON SELF (bacterian). A doua posibilitate o reprezinta inductie tolerantei. De ce este necesara aceasta? P[entru ca i n cadrul Ag non self, sunt destul de multe (virale, parazitare etc) care port semana cu selful. Toleranta, de principiu, se poate realiza prin 2 mecanisme:
Toleranta aceasta fata de autoAg este foarte importanta pentru ca epitopii prezentati pe membranele APC pot sa provina la fel de bine atat din Ag non self cat si din Ag self. Aceste 2 mecanisme nu sunt perfecte, motiv pentru care apar bolile autoimune, insa reprezinta un mecanism de siguranta. Toleranta LT Toleranta LT este de mai multe tipuri:
Toleranta – se desfasoara strict intatrimic si consta in:
Procesul se desfasoara in timus. Timusul este un organ limfoepitelial derivat din endodermul celui de al 3lea arc brahial si este format din 2 lobi, fiecare din acestia fiind constituiti din mai multi lobuli. Acestia ne intereseaza pentru ca reprezinta unitatea functionala a timusului. Lobulul timic este alcatuit dintr un parenchim cu 2 zone f diferite: zona corticala aici are loc maturare precursiorilor limfocitari proveniti din maduva hematopoetica, si medulara timica, in care are loc inductie tolerantei imunologice. Maturarea precursorilor limfocitari Chiar din perioada fetala, aceasta locatie este populata de CSU (celule stem unipotentiale). Popularea cu CSU este foarte mult influentata de atractia acestor celule sub influenta unor factor chemotactici: timozina (hormon timic), timotaxina, beta2microglobulina (provine din moleculele MHC I, timusul avand celule foarte bogate in molecule MHC I). CSU sunt celule primitive, de dimensiuni mari, cu aspect neregulat, citoplasma bazofila (caracteristic pt celulele primitive), nucleu foarte mare cu aspect neregulat. (descriere mai putin importanta). Aceste celule exprima pe suprafata lor o serie intreaga de receptori:
Ca urmare a maturarii lor, CSU se transforma in propre-LT care sunt tot niste celule primitive.
In citoplasma se evidentiaza si R de recunoastere Ag asociativa, prezenti doar intracitoplasmatic:
De aceea, aceste celule se mai numesc si cu titlul de celule triplu negative – au inceput sa sintetizeze cei 3 R, dar nu ii exprima deocamdata. Aceste celule, sub actiunea unor stimuli foarte variati, se mai matureaza si se transforma in pre-LT. Aceste celule incep deja sa semene morfologic cu LT din periferie. Aceste celule incep sa exprime cei 2 coreceptori de recunoastere Ag care sunt reprezentati de CD 4 si CD 8 care, in acest moment sunt sintetizati in cantitati mari si exprimati pe suprafata acestor celule. Sinteza TCR este inca in curs. Aceste celule, sub actiunea unor stimuli, se transforma in corticala in LT imature. LT imature sunt celule cu aspect foarte asemanator cu ale LT din periferie. Au citoplasma abundenta, nucleu limfocitoid. Aceste celule se char prin prezenta tuturor R mentionati anterior, exceptie facand CD 117 care nu mai este prezent. In plus, fata de CD4 si CD8 mai este exprimat si TCR. Pentru ca aceste celule au 2 seturi (TCR-CD8 si TCR-CD4) se numesc celule dublu pozitive. Se numesc asa pentru ca pot evolua catre Helper (TCR-CD4) si catre Citotoxice (TCR-CD8). Aici se incheie astfel evolutia precursorilor de origine medulara in corticala. La finele acestui proces, rezulta generarea unei infinitati de clone de LT (clone atat de diversificate si numeroase incat pot recunoaste o infinitate de Ag). Acest lucru este util pentru ca: pot fi recunoscute toate Ag non self; dar inutil pentru ca: aceste clone pot recunoaste o varietate foarte mare de Ag self. Atunci, acest proces trebuie sa fie corectat. Corectia se realizeaza in alta zona a timusului, in medulara. Aici, de principiu, sunt indepartate toate LT autoreactive (toate LT ce ar putea recunoaste Ag self). In medulara se realizeaza Toleranta imunologica a acestor LT. Toleranta imunologica
Prin acest proces se asigura toleranta LT pentru moleculele MHC I & II, vide(care nu prezinta niciun fel de epitop). Acest lucru este absolut esential pentru capacitatea de RI a limfocitelor. De ce? Pentru ca, am mentionat anterior, aceste Ag timodependente, self & non self, sunt captate de APC si prezentate sub forma de fragmente pe moleculele MHC. Acesti epitopi sunt recunoscuti ulterior de LTh, care daca se activeaza dau un RIU prin LB sau RIC pri LTC. Totul trece astfel prin prezentarea epitopilor pe moleculele MHC. Daca acest lucru este corect realizat, apare un RI. LTh trebuie sa realizeze 2 lucruri contrarii in timpul cooperarii: sa recunoasca epitopul prezentat si sa raspunda la el prin generaera unui RIU/RIC si sa recunoasca moleculele MHC si sa nu raspunda fata de ele. LTh aflat in prima etapa a cooperarii oricarui RI trbuie sa fei respoonsiv fata de epitopii prezentati si tolerant fata de moleculele MHC. De aici rezulta ca defapt, imunitatea depinde foarte mult de toleranta LT fata de moleculele MHC. Daca nu exista aceasta toleranta, dispare imunitatea. Prin acest proces de selectie pozitiva, se realizeaza 2 lucruri:
Exista unele LT care au TCR ce nu angajeaza niciun fel de legaturi cu MHC, pentru ca TCR are o conformatie spatiala neadecvata pentru a angaja legaturi cu MHC. In aceste situatii, stimulii anti apoptotici declansati pe calea TCR lipsesc. Aceste celule, la randul lor fiind insa supuse efectului pro apoptotic exercitat de catre glucocorticoizi. Atunci, acestea sunt distruse sau deletate in situ. Indepartarea lor este un efect foarte favorabil pentru ca daca ele ar fi fost lasate in viata, pentru ca nu recunosc moleculele MHC, nu ar fi putut participa niciodata in cazul cooperarilor celulare si atunci nu ar putea contribui la performarea niciunui RI. Exista celule ce prezinta TCR care recunoaste moleculele MHC dar in acelasi timp realizeaza legaturi extrem de stranse si pe durate foarte lungi cu acestea. Celulele sufera efectul proapoptotic al glucocorticoizilor, dar pentru ca TCR are afinitatea prea mare pentru moleculele MHC, stimulii anti apoptotici sunt de intensitate redusa. Aceste celule sunt si ele deletate. Indepartarea acesotra este si ea utila, pentru ca daca ar fi fost lasate in viata, aceste celule, recunoscand moleculele MHC si angajand legaturi foarte stranse cu aceastea, in final ar reactiona fata de aceste molecule MHC si implicit ar reactiona fata de purtatorii acestor molecule, distrugand APC. Mai exista LT cu TCR care recunosc MHC si realizeaza contacte cu afinitate medie. Aceste celule sunt pastrate in viata pentru ca, desi sunt supuse actiunii pro apoptotice, pe calea TCR sunt declansati stimuli anti apoptotici eficienti care fac ca celula sa supravietuieasca desi vine in contact cu glucocorticoizii, aceste celule fiind singurele care sunt conservate intratimic si se realizeaza astfel o selectie pozitiva, a celulelor care au rol pozitiv.
LT imature sunt celule dublu pozitive (exprima CD4 si CD8). Aceste elule se angajeaza in evolutie in functie de afinitatea medie a TCR fata de una din cele 2 categorii de molecule MHC: Daca se intampla ca LTi au o afinitate adecvata pentru moleculele MHC II, pe calea TCR sunt declansati stimuli care favorizeaza expresia de CD 4 pe suprafata aestor celule si in schimb inhiba expresia de CD 8 pe suprafata lor. Avand TCR-CD4 ele vor evolua de acum inainte pe linia LTh. Daca se intampla ca aceste celule sa aiba TCR pe suprafata lor cu afinitate medie pentru MHC I, atunci rezulta stimuli declansati pe calea TCR care inhiba productia si expresia de CD 4 in schimb favorizeaza expresia si productia de CD8 ce sunt exprimate pe suprafata acestor cellule. Ulterior vor evolua catre LTc & LTs.
Prin acest proces sunt deletate LT care pot recunoaste diverse autoAg transportate local de catre MF. Acest proces se realizeaza in perioada embriofetala a existentei noastre. Aici sunt aduse ddiverse autoAg de catre MF provenind din diverse tesuturi, MF ce le prezinta sub forma de epitopi pe MHC. Acesti epitopi sunt recunoscuti de LT, recunoasterea fiind realizata prin TCR. Se poate realiza aceasta cooperare cognitiva pentru ca LT deja au devenit tolerante fata de MHC, si deci pot recunoaste un epitop prezentat pe moleculele MHC. Insa, TCR, spre deosebire de prima etapa, pentru ca recunoaste de aceasta data molecule MHC incarcate cu epitopi si nu vide, isi pierde capacitatea de protectie antiapoptotica, deci sunt distruse. Acest proces se intampla si in periferie, doar ca acolo, LTi ar putea fi protejate antiapoptotic cu ajutorul unui cupru receptorial reprezentat de CD 28(pe suprafata LT) si CD 80 (pe suprafata MF) insa acest lucru nu se intampla! Pentru ca LT cat si MF sunt ambele celule imature, si astfel ele nu exprima pe suprafata lor acesti receptori care ar putea sa asigure protectia anti apoptotica, acest lucru inamplandu se mai tarziu, cand devin mature. Lipseste orice posibilitatea de protectie antiapoptotica, aceste celule urmand sa moara fiind distruse in situ. Astfel sunt indepartate LT autoreactive. Acest proces de indepartare de LT autoreactive nu este insa perfect. Acest lucru se intampla pentru ca aici nu pot fi prezente chiar toate Ag, pentru ca timusul nu e Gara de Nord. Inseamna ca raman in viata, destul de multe clone limfocitare autoreactive si deci ca atare, noi toti avem in circulatia noastra si LT autoreactive. Procesul acesta trebuie sa fie perfectat prin cealalta toleranta, toleranta periferica, prin care limfocitele autoreactive scapate incirculatie sunt distruse fie in tesuturi fie in ggl. CURS 10 Boli autoimune- curs 2 Intro din cursul trecut Toleranta periferica intra tisulara, acest proces are loc in tesuturi, insa nu in orice tip de tesuturi, insa aceasta toleranta are loc la niv tesuturilor unde exista focare inflmatorii cronice severe. In acest caz exista un foarte bogat infiltrat celular pro-inflamator(leucocite, dar mai ales monocitele si macrofagele) , cu ocazia acutizarilor local se acumuleaza in cantitati mari si neutrofilele. Aceste produc o serie intraga de leziuni atat ale celulelor somatice locale prin radicali de oxigen liber si enzime, dar si la aparitia de leziuni endoteliale suficient de evidente cu consecintele de rigoare. Celulele din infiltratul inflamator mentionat, produc diverse IL pe care le lanseaza local, (IL1, TNF-duce la leziuni tisulare alaturi de Rad de O si TFN, IFNγ) , ....Celulele prin stimulare de catre IL1 si IFN o sa functioneze ca un pseudo APC, prin expunerea pe suprafata lor in cantitati foarte mari de molecule MHC. Celulele somatice expun pe membrana lor molecule MHC 1, dar de data aceasta sunt expuse cantitati foarte mari. De asemenea sub actiunea IL 1 si IFN incep sa exprime si MHC 2 in cantitati mari, asa cum se intampla si pentru MHC 1. Prin expresia crescuta de molecule MHC 1 si MHC 2 se realieaza aducerea la suprafata si a unor auto antigene care altfel ar fi ramas sechestrate intracelulalar. Aceste auto antigene pot sa fie recunoscute de diversele limf T autoreactive(remanente) care pot sa patrunda aleatorin acest focar, ca urmare a existentei leziunilor endoteliale ce sunt determinate de evolutia procesului inflamator. LT ce se gaseau intravascular, o sa treaca intratisular unde pot sa vina in contact cu celulele somatice, care functioneaza ca niste pseudo APC si este posibil ca aceste auto antigene sa fie recunoscute de catre aceste Limfocite prin TcR, in aceste conditii ar fi de asteptat ca limfocitele T sa se activeze pentru ca are loc recunoasterea acestor antigene, acest lucru insa nu se intampla ci dimpotriva, aceste limf T sunt distruse printru-un proces de apoptoza. Ele sunt distruse prin primirea de semnale pro apoptotice, o parte din acestea sunt transmise in TcR . In urma recunoastereii ag prin TCR rezulta 2 semnale total diferite, aceste semnale ducand la activarea limfocitelor T care este urmata de maturarea functionala a acestor celule si de proliferarea lor, dar aceste semnale sunt si semnale pro apoptotice ce duc la distrugerea acestor celule. Acesta apoptoza fiind un tip de apoptoza mediata activ de catre activarea limfocitelor T, aceasta apoptoza este importanta pentru ca limiteaza foarte mult expansiunea clonala exagerata fiind distruse apoptotic mai ales limfocitele T cu afinitate redusa pentru Ag. Cand afinitatea TCR pentru Ag e mare predomina functia lor, cand afinitatea e mica predomina apoptoza. A doua categorie o reprezinta stimulii pro apoptotici pe calea FAS, acesta fiind un receptor de suprafata al limf T( CD95) . FAS=familia de substante(receptori) asocitate apoptozei, FAS fiind exprimat pe toate limf T. Prin intermediul acestui receptor limfocitar, angajeaza legaturi cu un contraligand prezent pe suprafata tuturor celulelor somatice din organism acest contraligant purtand denumirea de ligand pentru FAS, iar in sistem CD= CD95L. Prin intermediul angajarii de legaturi apari semnale proapoptotice sau distructive ce se transmit catre limf T. De principiu limf T ar putea sa fie protejat anti apoptotic de catre semnale transmise pe calea CD 28, acesta jucand un rol imp in sinteza unor IL, CD28 declansand si stimuli anti apoptotice. CD80 fiind rep de contraligandul lui cd 28. Celulele somatice Nu au asemenea receptori, cd80, acestia fiind exprimati doar pe suprafata APC profesionale, iar in momentul in care apar stimuli apoptotici, ei nu pot sa realizeze stimuli anti apoptotici prin cd80, ele fiind distruse intratisular. Acest proces este foarte eficient si contribuie la indepartarea unui proces mare de limfocite reactive. Insa nici acest proces nu este nici el perfect, existand riscul ca unele din limf T autoreactive care au patruns intratisular sa scape deletiei, atunci aceste limf T , ele pot lua calea limfaticelor aferente, si de aici mai departe pot ajunge intraganglionar, in ganglion existand riscul ca aceste limf T sa vina in contact cu APC, si sa se activeze, de accea acest proces este continuat in a 2-a etapa prin toleranta periferica intraganglionara.
Yüklə 389,91 Kb. Dostları ilə paylaş:
|