A Directivele efns pentru managementul sclerozei laterale amiotrofice: ghidul de diagnostic şi atitudine terapeutic

Tabelul 8 Semne şi simptome de insuficienţă respiratorie la pacienţii cu SLA

Simptome	Semne
Dispnee la încercarea de a vorbi Ortopneea Trezirile nocturne frecvente Somnolenţa diurnă excesivă Fatigabilitate diurnă Dificultatea de a elimina secreţiile Cefalee la trezire Nicturie Depresie Apetit scăzut Scăderea capacitaţii de concentrare şi/sau a memoriei	Tahipnee Folosirea musculaturii respiratorii auxiliare Mişcări paroxistice ale abdomenului Scăderea mişcărilor toracice Tuse uşoară Transpiraţie Tahicardie Scădere în greutate Confuzie, halucinaţii, ameţeală Edem papilar (rar) Sincopa Uscăciunea gurii

Tabelul 9 Criteriile propuse pentru VNIPP (modificate după Leigh et al., 2003)

1. Simptome legate de epuizarea musculaturii respiratorii, cel puţin unul dintre următoarele: A Dispnee B Ortopnee C Tulburări de somn ce nu apar din cauza durerii D Cefalee în cursul dimineţii E Scăderea capacităţii de concentrare F Pierderea apetitului G Somnolenţa diurnă excesivă (ESS>9) 2. Semne şi simptome de epuizare a musculaturii respiratorii (CV fortata<80% sau SNP<40 cm H2O) 3. Existenţa a uneia dintre urmatoarele: A Desaturare nocturnă semnificativă evidenţiată prin oximetrie nocturnă, sau B Gazele sanguine în cursul dimineţii pCO2>6,5 Kpa

Tabelul 10 Avantajele şi dezavantajele ventilaţiei invazive prin traheostoma

Avantaje Previne aspiraţia Interfaţă ventilator-pacient mai sigură Capacitatea de a asigura presiuni mai mari de ventilaţie Dezavantaje Generează mai multe secreţii Tulburări de deglutiţie Creşte posibilitatea de aspiraţie Risc crescut de infecţii Fistula traheoesofagiană Stenoza traheală şi traheomalacie Costurile Asistenta medicală pe 24 ore

8. Nutriţia enterală la pacienţii cu SLA
Management-ul iniţial al disfagiei la pacienţii cu SLA presupune consiliere asupra dietei, modificarea consistenţei alimentelor şi lichidelor ( amestecarea alimentelor, adăugarea de agenţi care diminuă consistenţa lichidelor), prescrierea suplimentelor alimentare bogate în proteine şi calorii precum şi educarea pacientului şi a celor care îi oferă îngrijire în ceea ce priveşte tehnicile de înghiţire şi hrănire, cum ar fi înghiţitul supraglotic şi modificările posturale (Miller et al., 1999; Desport et al., 2000; Heffernan et al., 2004). Flectarea gâtului înainte şi inghiţitul în acest timp pentru a proteja căile aeriene (manevra de ascundere a bărbiei) poate fi folositoare. Unii pacienţi care au dificultăţi la înghiţirea apei plate pot folosi apa carbogazoasă sau lichide reci sau calde. În mod empiric, acesta este în mod particular cazul pacienţilor cu disfagie spastică.

Aportul suficient de lichide este de asemenea important pentru a îmbunătăţi exprimarea, pentru a menţine o igiena orală corespunzătoare şi pentru a reduce riscul de constipaţie. Pe masură ce disfagia progresează aceste măsuri devin ineficiente şi este necesară introducerea unui tub pentru hrănire.

Trei proceduri preîntâmpină necesitatea pentru intervenţii chirurgicale majore şi anestezie generală: gastrostoma endoscopică percutană (GEP), gastrostoma radiologică percutană (GRP sau GIR, gastrostoma introdusă radiologic) şi sonda nazo-gastrică. GEP este procedura standard pentru nutriţie enterală în SLA şi este disponibilă la scara largă (Despot et al., 2000; Heffernan et al., 2004). Procedura necesită sedare uşoară şi este, din această cauză, primejdioasă la pacienţii cu disfuncţie respiratorie şi/sau într-un stadiu avansat al bolii (Miller et al., 1999; Despot et al., 2000; Heffernan., 2004). Ventilaţia non-invazivă pe parcursul procedurii PEG poate fi convenabilă în cazul pacienţilor cu SLA, care prezintă şi tulburare respiratorie (Heffernan et al., 2004). Momentul în care se practică GEP, este în principal bazat pe simptomatologie, statusul nutriţional şi funcţia respiratorie (Miller et al 1999; Heffernan et al., 2004). Pentru a minimaliza riscurile, datele existente sugerează că GEP trebuie să fie efectuată înainte că CV să scadă sub 50% din valoarea prezisă (Mathus-Vliegen et al., 1994).

GRP este o alternativă nouă la GEP la pacienţi cu SLA (Chio et al., 2004b; Heffernan et al.,2004; Shaw et al .,2004). Un avantaj major al GRP este acela că nu necesită sedare astfel fiind mult mai potrivită la pacienţi cu tulburare respiratorie sau aflaţi într-o stare alterată. Rata de suces al procedurii este mai mare decât în cazul GEP (Thoron et al.,2002; Chio et al ., 2004B). Însă aceasta procedură, nu este disponibilă la scară largă şi este mai puţin documentată decât GEP.

Introducerea SNG este o procedură minoră şi non-invazivă care poate fi efectuată în cazul tuturor pacienţilor cu SLA însă prezintă numeroase dezavantaje care îi limitează uzul (Scott and Austin,1994; Heffernan et al .,2004). Prezenta SNG duce la creşterea secreţiilor orofaringiene şi este asociată cu disconfort nazofaringian, durere şi chiar ulceraţie .
Indicţii de practică clinică corectă

1. Disfuncţia bulbară şi statusul nutriţional, sau cel puţin greutatea corporală trebuie verificate la fiecare vizită.

2. Pacientul şi soţul/soţia acestuia trebuie îndrumaţi către un dietetician îndată ce a apărut disfagia. Un terapeut specializat poate sfătui pacientul în ceea ce priveşte tehnicile de înghiţire .

3. Momentul potrivit pentru GEP/GRP depinde de o abordare individuală luându-se în considerare simptomatologia bulbară, malnutriţia (scadere în greutate mai mult de 10%), funcţia respiratorie şi starea generală a pacientului. Totuşi intervenţia precoce este recomandată.

4. Când GEP este recomandată, pacientul şi insoţitorii acestuia trebuie informaţi despre: (i) beneficiile şi riscurile procedurii; (ii) faptul că se va hrăni pe cale bucală atâta timp cât este posibil; (iii) faptul că GEP efectuată în stadii avansate ale bolii poate creşte riscul procedurii.

5. Gastrostoma radiologică percutană (GRP ;GIR) este o alternativă corespunzatoare la GEP . Aceasta procedură poate fi folosită că alternativă la GEP în cazul în care aceasta este primejdioasă.

6. Tuburile cu diametrul relativ mare (Ex.18-22 Charriere) sunt recomandate atât în cazul GEP cât şi în cazul GRP pentru a preveni obstrucţia tubului.

7. Tratamentul profilactic cu antibiotice în ziua intervenţiei poate reduce riscul de infecţie.

8. SNG poate fi folosită pentru alimentaţia pe termen scurt când GRP sau GEP nu sunt adecvate.
9. Comunicarea în cazul pacienţilor cu SLA.

Cele mai mari dificultăţi în comunicare la pacienţii cu SLA sunt rezultatul dizartriei progresive, limbajul ramânând intact însă uneori pot apare şi tulburări de limbaj mai ales la pacienţii cu tulburare cognitivă de tip frontal. Aceasta debutează cu scăderea fluenţei verbale, în cazuri rare ducând la mutism, scăderea abilităţii de a silabisi, dificultate în găsirea cuvintelor şi înţelegerea unor construcţii lexicale complexe (Bak and Hoges, 2004). În cazul altor pacienţi aceste deficienţe sunt subtile şi apar numai în cazul testărilor formale (Cobble,1998). Tulburarea de limbaj poate avea efecte dăunătoare asupra calităţii vieţii pacientului şi asupra celor din jur şi poate face managementul clinic al pacientului, dificil (Cobble 1998; Murphy, 2004).

Limbajul trebuie evaluat periodic de un logoped. Scopul managementu-lui tulburărilor de comunicare la pacienţi cu SLA este să optimizeze eficacitatea comunicării pentru cât mai mult timp şi să se concentreze nu numai asupra pacientului ci şi asupra comunicării personale de la partener la partener.

Când dizartria progresează utilizarea unui sistem de comunicare alternativă este necesară.

Tratamentele de protezare (ridcarea palatului şi/sau augmentarea palatină cu proteza) pot fi folositoare în reducerea vocii nazonate şi îmbunătăţirea articulării. Pentru pacienţii ventilaţi, dispozitivele de comunicare de înaltă tehnologie sunt folositoare.

Interfeţele computer –creier, metodele EEG & EP (SCP) prin dispozitive de traducere pot fi folosite ca noi modalităţi de comunicare.

Indicaţii de practică clinică corectă

1.Este recomandată evaluarea periodică (la fiecare 3-6 luni) a comunicării de către un logoped.

2. Folosirea unor sisteme de comunicare potrivite (începând de la tabele cu cifre şi cuvinte, până la sintetizatorii computerizaţi) trebuie să fie asigurată.

9. Ingrijirea paliativă şi în stadiul terminal

Abordarea îngrijirii paliative trebuie înglobată într-un plan de asistenţă medicală pentru pacient şi cei din jur, încă de la momentul diagnosticului (Borasio etal., 2001b; recomandare de clasa III). Îndrumarea precoce a pacientului spre o echipă specializată în asistenţă medicală paliativă este de obicei adecvată. Îngrijirea paliativă în comunitate sau prin intermediul unităţilor specializate poate continua într-un parteneriat cu asistenţa medicală multidisciplinară neurologică. Scopul asistenţei paliative este să crească calitatea vieţii pacientului şi a familiei acestuia prin ameliorarea simptomatologiei, precum şi de a asigura suportul emoţional, psihologic şi spiritual dacă este necesar, îndepărtând obstacolele către un sfârşit liniştit şi sprijinind familia îndurerată (Oliver et al., 2000). Alte aspecte ale asistenţei medicale în stadiul terminal al bolii au fost dezbătute în sectiunile 5,7,8 şi 9.

Indicaţii de practică clinică corectă

1. Oricând este posibil, oferiţi pacientului informaţii despre îngrijirea paliativă şi îndrumaţi-l pe parcursul bolii către o echipă specializată în domeniu.

2. Deschideţi discuţia despre deciziile din stadiul terminal al bolii de fiecare dată când pacientul doreşte acest lucru

3. Discutaţi opţiunile în ceea ce priveşte suportul respirator şi problemele ce apar în stadiul terminal al bolii, în cazul în care pacientul a prezentat dispnee, alte simptome de hipoventilaţie ( Tabelul 8) sau CV forţată <50%.

4. Informaţi pacientul asupra situaţiei legale şi a deciziilor ce trebuie luate precum şi despre numirea unui împuternicit.

5. Rediscutaţi cu pacientul despre modalităţile de menţinere în viaţă la fiecare 6 luni.

6. Indrumarea precoce a pacientului către unităţi specializate în îngrijirea pacientului sau către echipe specializate în îngrijiri la domiciliu, înainte de stadiul terminal al SLA.

7. Luaţi în considerare importanţa problemelor spirituale în ceea ce priveşte calitatea vieţii şi opţiunile de tratament.

8. Pentru tratamentul simptomatic al dispneei şi/sau durerii rezistente folosiţi opioizi sau combinaţii ale acestora cu benzodiazepine dacă pacientul prezintă şi anxietate. Titrarea dozelor în pofida simptomatologiei clinice, nu va avea aproape niciodată ca rezultat depresie respiratorie ameninţătoare de viaţă (Sykes and Thorns, 2003, recomandare de clasa IA).

9. Pentru tratarea oboselii şi confuziei datorate hipercapniei din stadiile terminale, pot fi folosite neuroleptice (clorpromazina 12,5 mg la 4-12 ore po, iv, ir).

10. Se va folosi oxigenoterapie doar dacă este prezenta hipoxia.

Evoluţia ulterioară
Fiind un sindrom cu incidenţă scăzută şi supravieţuire scurtă, cele mai multe recomandări sunt indicaţii de practică clinică corectă bazate pe consensul experţilor în domeniu. Sunt de preferat studiile clinice randomizate dublu-orb şi acestea sunt necesare urgent pentru a îmbunătăţi managementul SLA.
Recomandări de cercetare

1. Sunt necesare studii suplimentare pentru a depista mijloace de diagnostic specifice, mai ales în ceea ce priveşte legătura cu mielopatia cervicală, miozita cu incluziuni şi neuropatiile motorii.

2. Nu există date în ceea ce priveşte efectul clinicilor multidisciplinare asupra calităţii vieţii sau a povarei asupra asistenţei medicale.

3. Sunt necesare studii suplimentare pentru a confirma beneficiile clinicilor multidisciplinare şi care să identifice factorii care influenţează rezultatul.

4. Studii suplimentare sunt necesare pentru a optimiza tratamentul simptomatic, în special tratamentul crampelor musculare, sialoreei şi al secreţiilor bronşice.

5. Sunt necesare urgent criterii mai riguroase pentru folosirea GEP si GRP, VNIPP şi VT.

6. Studii suplimentare care să evalueze efectele GEP/GRP, dispozitivelor de asistare a tusei şi suportului ventilator asupra calităţii vieţii şi supravieţuirii.

7. Sunt necesare studii suplimentare care să evalueze tulburarea de limbaj şi tratamentul acesteia la pacienţii cu SLA.

8. Sunt necesare studii asupra impactului medico-economic al multor proceduri costisitoare (VNIPP, VP, dispozitive de asistare a tusei, echipamente avansate de comunicare)

Aceste ghiduri vor fi actualizate când va fi necesar, dar în nici un caz în mai puţin de 3 ani de la publicare

Conflicte de interes.
Ghidurile prezente au fost redactate fără sprijin financiar extern. Nici unul dintre autori nu a raportat existenţa conflictelor de interes.
Material suplimentar

Următorul material este diponibil online la http:// www. Blackwell-synergy.com

Tabelul S1 Bolile care pot mima SLA/BNM

Tabelul S2 Factori care influenteaza reprezentarea cazurilor de SLA familială.

Tabelul S3 Penetranta bolii în cazul SLA asociată cu mutaţia genei SOD1

Tabelul S4 Mutaţia genei SOD1 raportată în cazurile de SLA aparent sporadică.

Tabelul S5 Timpul de supravieţuire în cazul mutaţiei genei SOD1 (fără ventilaţie artificială; het, heterozigoti; hom, homozigoti)

Tabelul S6 Mutaţia genei SOD1 asociată cu trăsături atipice pentru SLA (sindromul de durere neuropatică, tulburări ale vezicii urinare)

Tabelul S7 Ghidurile pentru testarea genetică presimptomatică în SLA.
Bibliografie

Abrahams S, Goldstein LH, Kew JJ et al. (1996). Frontal lobe dysfunction in amyotrophic lateral sclerosis. A PET study.Brain 119:2105–2120.

Ackerman GM, Oliver D (1997). Psychosocial support in an outpatient clinic. Palliat Med 11:167–168.

Aggarwal A, Nicholson G (2002). Detection of preclinical motor neurone loss in SOD1 mutation carriers using motor unit number estimation. J Neurol Neurosurg Psychiatry 73:199–201.

Andersen G, Vestergaard K, Riis JO (1993). Citalopram for post-stroke pathological crying. Lancet 342:837–839.

Andersen PM, Forsgren L, Binzer M et al. (1996). Autosomal recessive adult-onset ALS associated with homozygosity for Asp90Ala CuZn-superoxide dismutase mutation. A clinical and genealogical study of 36 patients. Brain 119:1153–1172.

Andersen PM, Nilsson P, Kera¨nen M-L et al. (1997). Phenotypic heterogeneity in MND-patients with CuZn superoxide dismutase mutations in Scandinavia. Brain 10:1723–1737.

Andersen PM, Gronberg H, Franzen L, Funegard U (2001). External radiation of the parotid glands significantly reduces drooling in patients with motor neurone disease with bulbar paresis. J Neurol Sci 191:111–114.

Andersen PM, Sims KB, Xin WW et al. (2003). Sixteen novel mutations in the gene encoding CuZn-superoxide dismutase in ALS. Amyotrop Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 2:62–73.

Annane D, Chevrolet JC, Chevret S, Raphael JC (2000). Nocturnal mechanical ventilation for chronic hypoventilation in patients with neuromuscular and chest wall disorders. Cochrane Database Syst Rev (2):CD001941.

Bak TH, Hodges JR (2004). The effects of motor neurone disease on language: further evidence. Brain Lang 89:354–361.

Battistini S, Giannini F, Greco G et al. (2005). SOD1 mutations in amyotrophic lateral sclerosis: results from a multicenter Italian study. J Neurol 252:782–788.

Belsh JM, Schiffman PL (1990). Misdiagnosis in patients with amyotrophic lateral sclerosis. Arch Intern Med 150:2301–2305.

Bensimon G, Lacomblez L, Meininger V et al. (1994). A controlled trial of riluzole in amyotrophic lateral sclerosis. ALS/Riluzole Study Group. N Engl J Med 330:585–591.

Bobowick AR, Brody JA (1973). Epidemiology of motorneuron diseases. N Engl J Med 288:1047–1055.

Borasio GD, Sloan R, Pongratz DE (1998). Breaking the news in amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol Sci 160(Suppl.1):S127–S133.

Borasio GD, Shaw PJ, Hardiman O, Ludolph AC, Sales Luis ML, Silani V, for the European ALS Study Group (2001a). Standards of palliative care for patients with amyotrophic lateral sclerosis: results of a European survey. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 2:159–164.

Borasio GD, Voltz R, Miller RG (2001b). Palliative care in amyotrophic lateral sclerosis. Neurol Clin 19:829–847.

Boukaftane Y, Khoris J, Moulard B et al. (1998). Identification of six novel SOD1 gene mutations in familial amyotrophic lateral sclerosis. Can J Neurol Sci 25:192–196.

Bourke SC, Gibson GJ (2004). Non-invasive ventilation in ALS: current practice and future role. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 5:67–71.

Bourke SC, Bullock RE, Williams TL, Shaw PJ, Gibson GJ (2003). Noninvasive ventilation in ALS: indications and effect on the quality of life. Neurology 61:171–177.

Brainin M, Barnes M, Baron J-C et al. (2004). Guidance for the preparation of neurological management guidelines by EFNS scientific task forces – revised recommendations 2004. Eur J Neurol 11:577–581.

Bromberg M (1999). Accelerating the diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis. Neurologist 5:63–74.

Brooks BR, Belden DS, Roelke K et al. (2001). Survival in Non-Riluzole treated ALS patients is identical before and since 1996: a clinic-based epidemiological study. Amyotrophic lateral sclerosis and other motor neuron disorders 2(Suppl. 2):60–61 (abstract P15).

Brooks BR, Miller RG, Swash M et al. (2000). El Escorial revisited: revised criteria for the diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 1:293–299.

Brooks BR, Thisted RA, Appel SH et al. (2004). Treatment of pseudobulbar affect in ALS with dextromethorphan/quinidine: a randomized trial. The AVP-923 ALS Study Group. Neurology 63:1364–1370.

Bruera E, Sweeney C, Willey J et al. (2003). A randomized controlled trial of supplemental oxygen versus air in cancer patients with dyspnea. Palliat Med 17:659–663.

Brugman F, Wokke JH, Vianney de Jong JM, Franssen H, Faber CG, Van den Berg LH (2005). Primary lateral sclerosis as a phenotypic manifestation of familial ALS. Neurology 64:1778–1779.

Burton MJ (1991). The surgical management of drooling. Dev Med Child Neurol 33:1110–1116.

Camp-Bruno JA, Winsberg BF, Green-Parsons AR, Abrams JP (1989). Efficacy of benztropine therapy for drooling. Dev Med Child Neurol 31:309–319.

Cazzolli PA, Oppenheimer EA (1996). Home mechanical ventilation for amyotrophic lateral sclerosis: nasal compared to tracheostomy-intermittent positive pressure ventilation. J Neurol Sci 139(Suppl.):123–128.

Chio A (1999). Survey: an international study on the diagnostic process and its implications in amyotrophic

lateral sclerosis. J Neurol 246(Suppl. 3):III1–5.

Chio A, Silani V, Italian ALS Stud Group (2001). ALS care in Italy: a nationwide study in neurological centres. J Neurol Sci 191:145–150.

Chio A, Moral G, Balzarino C, Mutani R (2004a). Interdisciplinary ALS Centres: effect of survival and use of health services in a population-based survey. Neurology 62(5):S23.003 (Abstract).

Chio A, Galletti R, Finocchiaro C et al. (2004b). Percutaneous radiological gastrostomy: a safe and effective method of nutritional tube placement in advanced ALS. J Neurol

Neurosurg Psychiatry 75:645–647.

Cobble M (1998). Language impairment in motor neurone disease. J Neurol Sci 160(Suppl. 1):S47–52.

Connolly PS, Shirley EA, Wasson JH, Nierenberg DW. (1992). Treatment of nocturnal leg cramps. A crossover trial of quinine vs vitamin E. Arch Intern Med 152:1877–1880.

Cudkowicz ME, McKenna-Yasek D, Sapp PE et al. (1997). Epidemiology of mutations in superoxide dismutase in amyotrophic lateral sclerosis. Ann Neurol 41:210–221.

Damian D, Tattersall MHN (1991). Letters to patients: improving communication in cancer care. Lancet 338:923– 925.

Davenport RJ, Swingler RJ, Chancellor AM, Warlow CP (1996). Avoiding false positive diagnoses of motor neuron disease: lessons from the Scottish Motor Neuron Disease Register. J Neurol Neurosurg Psychiatry 60:147–151.

Davies E, Hopkins A (1997). Good practice in the management of adults with malignant cerebral glioma: clinical guidelines. Working Group. Br J Neurosurg 11:318–330.

Dengler R (1999). Current treatment pathways in ALS: a European perspective. Neurology 53:S4–10.

Desport JC, Preux PM, Truong CT, Courat L, Vallat JM, Couratier P (2000). Nutritional assessment and survival in ALS patients. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 1:91–96.

Diener HC, Dethlefsen U, Dethlefsen-Gruber S, Verbeek P (2002). Effectiveness of quinine in treating muscle cramps: a double-blind, placebo-controlled, parallel-group, multicenter trial. Int J Clin Pract 56:243–246.

Dogu O, Apaydin D, Sevim S et al. (2004). Ultrasound-guided versus _blind_ intraparotid injections of botulinum toxin-A for the treatment of sialorrhoea in patients with Parkinson’s disease. Clin Neurol Neurosurg 106:93–96.

Doyle D (1996). Breaking bad news. J R Soc Med 89:590–591. Drory VW, Goltsman E, Renik JG et al. (2001). The value of muscle exercise in patients with amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol Sci 191:133–137.

Evangelista T, Carvalho M, Conceicao I, Pinto A, de Lurdes M, Luis ML (1996). Motor neuropathies mimicking amyotrophic lateral sclerosis/motor neuron disease. J Neurol Sci 139(Suppl.):95–98.

Fong KY, Yu YL, Chan YW et al. (1996). Motor neuron disease in Hong Kong Chinese: Epidemiology and clinical picture. Neuroepidemiology 15:239–245.

Forsgren L, Almay BG, Holmgren G, Wall S (1983). Epidemiology of motor neuron disease in northern Sweden. Acta Neurol Scand 68:20–29.

Forshew DA, Bromberg MB (2003). A survey of clinicans_practice in the symptomatic treatment of ALS. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 4:258–263.

Gallagher JP (1989). Pathologic laughter and crying in ALS: a search for their origin. Acta Neurol Scand 80:114–117.

Garcia-Redondo A, Bustos F, Juan Y, Seva B et al. (2002). Molecular analysis of the superoxide dismutase 1 gene in Spanish patients with sporadic or familial amyotrophic lateral sclerosis. Muscle Nerve 26:274–278.

*Gasser T, Dichgans M, Finsterer J et al. (2001). EFNS task force on molecular diagnosis of neurologic disorders. Part 1. Eur J Neurol 8:299–314.

Gellera C (2001). Genetics of ALS in Italian families. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 2(Suppl. 1):S43–46.

Giagheddu M, Puggioni G, Masala C et al. (1983). Epidemiologic study of amyotrophic lateral sclerosis in Sardinia, Italy. Acta Neurol Scand 68:394–404.

Giess R, Naumann M, Werner E et al. (2000). Injections of botulinum toxin A into the salivary glands improve sialorrhoea in amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 69:121–123.

Gunnarsson L-G, Palm R (1984). Motor neuron disease and heavy labour: an epidemiological survey of Varmland county, Sweden. Neuroepidemiology 3:195–206.