Carol davila

Hipergammaglobulinemia IgM caracteristică în SIDA pediatrică se produce prin activarea policlonală a celulelor B, dar cu deficienţa celulelor T - helper CD₄+ în iniţierea răspunsului specific de producere a anticorpilor.

Cele mai grave consecinţe apar la sugari şi copii infectaţi HIV, care nu au fost expuşi la o varietate de bacterii patogene, anterior infectiei HIV şi trebuie să se bazeze pe un răspuns iniţial IgM pentru protecţia imună.

Hiperactivarea policlonală a celulelor B în răspunsul imun în SIDA este legată de activatori ca: VEB şi CMV, care coinfectează aceşti bolnavi.

Infecţia cu VEB este responsabilă de frecvenţa sporită a limfoamelor cu celule B.

Celulele natural killer (NK), cu CD₁₆ pe suprafaţă au capacitate citotoxică diminuată, de unde decurge deficienţa controlului infecţiilor virale şi tumorale.

Activarea infecţiei HIV latente se produce prin infecţie virală concurentă: CMV, VEB, virus hepatitic B şi VHS.

Definiţia OMS a cazului de SIDA include următoarele infecţii oportuniste:

- herpes zoster recurent;

- candidoza orofaringiană;

- herpes simplex diseminat, progresiv;

- meningita criptococozică.

Candidoza orală este un marker de imunosupresie şi atestă dezvoltarea SIDA, ca şi leucoplakia păroasă a limbii cu VEB precum şi episoadele de herpes zoster.

Viteza crescută a progresiunii bolii este marcată de raportul CD₄/CD₈ sub 0,6.

Nivelul serum Beta microglobulinelor este crescut în boala avansată, constituie un marker al evoluţiei infecţie HIV spre SIDA, iar în inducţia sintezei lor joacă un rol important infecţia CMV.

Semnalul de alarmă a fost dat în 1981, odată cu descoperirea epidemică a unor infecţii grave cu germeni oportunişti, concomitent cu creşterea frecvenţei sarcoamelor Kaposi, la bolnavi cu deficit imunitar sever.

Activitatea replicării virale la nivelul limfocitelor T₄ prin intermediul unor cofactori ca: infecţiile virale, bacteriene, fungice, celule alogenice sau proteine străine, accelerează evoluţia infecţiei HIV la boala clinic manifestată.

Prin coinfecţia cu VEB, linfocitul B natural rezistent, devine sensibil la infecţia HIV şi se constituie un nou rezervor de virus, capabil de favorizarea diseminării.

Infecţia HIV reactivează în manieră reciprocă VEB, ca agent etiologic al limfomului Burkitt.

Limfoamele maligne în SIDA apar în absenţa mecanismelor normale de supraveghere imună pe calea limfocitelor T₄.

Manifestările bolii sunt legate de nivelul critic sub 200 celule/mmc, prin distrucţia şi depleţia limfocitelor T4, consecinţa ciclului litic viral, caracteristic în SIDA.

În faţa supresiei imune predominant celulare, cu disfuncţie a limfocitelor T₄, exprimată biologic prin hipergammaglobulinemie policlonală, organismul devine susceptibil la infecţii cu germeni oportunişti, determinate de agenţi care se dezvoltă intracelular.

În SIDA pediatrică anomaliile clinice cele mai frecvente sunt:

- întârzierea creşterii;

- afectarea pulmonară cronică complex (PLI/HPL);

- pneumonii recidivante;

- limfadenopatie persistentă;

- hepatosplenomegalie;

- candidoza bucală persistentă;

- diareea cronică sau recidivantă;

- encefalopatia progresivă cu microcefalie dobândită;

- infecţii bacteriene şi virale recidivante;

- infecţii oportuniste;

- purpura trombocitopenică;

- hepatita;

- cardiomiopatia;

- nefropatia;

- hiperplazia limfoidă cronică parotidiană (parotidoza);

- embriopatia HIV;

- sarcomul Kaposi;

- limfoamele maligne non-Hodgkin cu celule B.

Aceste manifestări clinice apar în clasa P-2, la debutul propriu-zis al bolii, consecinţă a depleţiei limfocitare, imunodepresiei progresive şi a infectiei ţesuturilor cu HIV.

Sindromul retroviral acut include în manifestările sale clinice, candidoza orală şi esofagiană.

În perioada de boală constituită (ARC = complexe asociate cu SIDA), în cadrul manifestărilor clinice cuprinse în clasa P2, subclasa A, apar infecţii oportuniste minore frecvente:

- candidoze bucofaringiene;

- zona zoster;

- leucoplakia păroasă a limbii cu VEB.

Manifestările neurologice din clasa P-2, subclasa B, includ în prima categorie clinică meningitele cu lichid clar severe, sau meningoencefalitele: criptococoza neuromeningee, toxoplasmoza, limfomul ce celule B şi infecţia cu CMV.

Infecţiile oportuniste ale SNC şi convulsiile apar rar la copil, spre deosebire de adult.

Manifestările respiratorii din clasa P-2, subclasa C sunt marcate de apariţia pe primul loc, cu o frecvenţă maximă, la 2/3 dintre copiii infectaţi cu HIV a complexului (pneumonie limfoidă interstiţială/hiperplazie pulmonară limfoidă PLI/HPL, spre deosebire de adult, pneumonia cu Pneumocytis carinii (PCP) situându-se, ca frecvenţă, pe al doilea loc.

Următoarele manifestări respiratorii au o frecvenţă mai redusă:

a) pneumonii bacteriene electiv produse de germeni încapsulaţi: Str. pneumoniae, H. influenzae;

b) pneumonii virale, unele grave, potenţial fatale cu: VSR, virus rujeolic, VVZ;

c) infecţii oportuniste: candida albicans, mycobacterium tuberculosis, histoplasma, aspergillus.

Ipotetic, în afara infecţiei HIV, se presupune că hiperplazia nodulară a ţesutului limfoid pulmonar, cu evoluţie cronică tradusă în aspectul complexului PLI/HPL, s-ar datora prezenţei VEB ca genom în celulele B.

Pe acest fond apar suprainfecţiile pulmonare frecvente, tardive.

Infecţiile secundare din clasa P-2, subclasa D, sunt complicaţiile infecţioase ale SIDA propriu-zise, din stadiile tardive ale infecţiei HIV, consecinţa depresiei imunitare celulare şi umorale.

O primă categorie sunt infectiile acute, supraacute şi recidivante cu agenţi patogeni cu patogenitate înaltă, traduse clinic frecvent prin septicemie.

Organismele incriminate sunt: Str. pneumoniae, H. influenzae, N. meningitidis, Salmonella Enteritidis.

În 5-10% din cazuri apar bacteriemii cu salmonelle non-tifoidice, chiar în absenţa diareei.

Germenii fiind localizaţi intracelular, nu se produce eradicarea bolii, deoarece bolnavii nu se sterilizează, datorită deficienţei a 2 mecanisme: celulele Killer şi toxicitatea indusă prin anticorpi.

După administrarea de antibiotice apar frecvent infecţii cu: E. coli, Klebsiella, Pseudomonas aeruginosa, stafilococ auriu.

Infecţiile bacteriene sunt frecvent sistemice, cu debut lent progresiv multiple recurenţe şi evoluţie trenantă, neobişnuită.

Suprainfecţiile intraspitaliceşti evoluează cu aspect de infecţie sistemică, însoţită de şoc toxiinfecţios sau endotoxinic, cu insuficienţă organică multiplă sau sub aparenţa unei stări febrile prelungite inexplicabile.

Candidoza bucoesofagiană, cu acalazie, urmată de slim disease (sindrom caşectizant) candidoza anorectală sau afectând întreg tractul gastrointiestinal, care se traduce clinic prin diaree cronică, evoluează rar ca infecţie sistemică în SIDA la copii.

Gastroenteritele subacute sau cronice sunt urmare a infecţiilor cu candida, m. avium intracellulare, cryptosporidium (sindrom holeriform sau diaree cronică) şi CMV.

Cancerele secundare din clasa P-2, subclasa E, apar în faza compromiterii mecanismului natural de supraveghere imună, în care acţionează stimuli anormali de proliferare malignă.

În această fază acţionează VEB activat de HIV, care stimulează limfocitele B, ca şi proliferarea tumorilor sarcomatoase Kaposi prin stimularea neoangiogenezei.

Limfoamele maligne tip Hodgkin sau non-Hodgkin, au aspect de limfom Burkitt, limfoame cerebrale cu celule B, şi carcinoame: bronşice, pancreatice şi digestive.

Sarcomul Kaposi complică evoluţia SIDA în proporţie de 25-40%.

Alte tipuri lezionale secundare infecţiei HIV din clasa P-2, subclasa F includ complicaţiile hematologice, cu depresia medulară a celor 3 linii, din care granulocitopenia, rezultat al insuficienţei medulare şi distrucţiei periferice prin anticorpi antiPMN este responsabilă de severitatea infecţiilor bacteriene.

Complicaţiile renale cu glomerulopatie afectează 8-28% din copiii infectaţi HIV, în timp ce adulţii toxicomani sunt afectaţi în proporţie de 50% dintre cazuri, fiind marcaţi de proteinurie, prin sindrom nefrotic şi scleroză glomerulară segmentară.

Complicaţiile cardiace sub forma cordului pulmonar cronic, apar atât în PCP, cât şi în complexul PLI/HPL.

Complicaţiile oculare apar în urma infecţiei cu CMV, VHS toxoplasma gondii, cryptococcus, candida şi micobacterii diverse.

Infecţiile asociate cu SIDA rezultă frecvent din reactivări endogene ale unor agenţi patogeni achiziţionaţi anterior, iar zona geografică de rezidenţă şi prevalenţa înaltă a infecţiilor asimptomatice asociate cu anumiţi patogeni, influenţează frecvent infecţiile oportuniste raportate.

TABEL 12.12 Fecvenţa infecţiilor oportuniste şi a cancerelor secundare în SIDA (I)
- Pneumonia cu P. carinii (PCP)	62% (31-72%)
- Sarcom Kaposi	17%
- Candidoză esofagiană şi bronşică	15%
- Criptococoză extrapulmonară	7%
- Complex diseminat cu Mycobacterium avium	5%
- Infecţia CMV	5%
- HIV Wasting syndrome (sindromul caşectizant)	4%
- infecţia cu VHS	4%
- toxoplasmoza cerebrală	5%
- criptosporidoză cronică	3%
- encefalopatie HIV	2%
- limfom non-Hodgkin	2%
- tuberculoză extrapulmonară	1%
- alte boli micobacteriene diseminate	1%
- infecţii oportuniste sau cancere raportate sub procentul 1%:
- histoplasmoză diseminată
- retinită CMV
- leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP)
- limfom primar cerebral
- septicemie recurentă cu salmonella
- isosporiază cronică
- coccidioidomicoză diseminată

În Africa s-a descris o boală comsumptivă numită "Slim disease" (sindrom de slăbire), cu astenie marcată, febră, transpiraţii, diaree persistentă şi scădere severă în greutate, decesul producându-se prin malnutriţie severă şi infecţii secundare terminale, mai ales enteropatie cu agenţi enterici asociaţi cu microsporidia.

Bolnavii cu semne constituţionale progresive trebuie examinaţi cu deosebită grijă pentru agenţii patogeni oportunişti. Anamneza atentă este dirijată pentru depistarea simptomelor respiratorii, neurologice, gastrointestinale şi dermatologice, fiind completată cu un examen clinic detaliat, pe aparate.

Cavitatea bucală este sediul unor variate forme clinice de candidoză:

- candidoza orală se observă frecvent în infecţia HIV cuprinzând palatul moale şi dur mucoasa bucală, faringele şi hipofaringele. Infecţiile candidozice ale mucoaselor rezultă din imunitatea celulară deficitară, contrar infecţiilor sistemice, care sunt rezultatul defectelor funcţiei fagocitare şi a numărului redus de celule. Incidenţa candidozei creşte cu imunodeficienţa celulară progresivă, în particular când numărul limfocitelor CD₄+ scade sub 200-300/ mmc. Candidoza orală prezice progresiunea bolii şi dezvoltarea altor infecţii asociate cu SIDA;

- Candidoza pseudomembranoasă este cea mai comună formă clinică exteriorizată prin plăci caracteristice ("cottage cheese") pe palatul moale, tonsile sau mucoasa bucală;

- Forma atrofică a candidozei bucale, în general subdiagnosticată, fiind nefamiliară clinicienilor, caracterizată prin apariţia de plăci eritematoase plate, fără exudat alb caracteristic;

- Forma hipertrofică a bolii, asemănătoare leucoplakiei păroase linguale ("hairy leukoplakia"), cu plăci albe pe părţile laterale ale limbii, palatului şi pe mucoasa bucală.

- Cheilita angulară, care produce fisuri dureroase, cu dificultatea deschiderii gurii;

- Leucoplakia linguală (Hairy leukoplakia) (HL) descrisă prima oară în 1984 de Greenspan şi colaboratorii, este o leziune proeminentă, albă, a mucoasei orale, unică, asociată infecţie HIV. Mecanismul incomplet elucitat pare a fi legat de replicarea virusului Epstein-Barr în epiteliul celulelor keratinizate, la suprafaţa limbii şi a mucoasei bucale. Din biopsii s-au izolat şi alte herpes virusuri;

- Gingivita severă şi periodontita, ades cu debut insidios, dar care poate fi abrupt, cu durere severă, halenă, sângerări gingivale şi pierderea dinţilor. La examenul fizic al gingiei apare o linie marginală, roşu-aprins, cu necroza şi ulceraţia papilei interdentale, eroziune gingivală şi dinţi care se pierd. Etiologia este neclară, din biopsii gingivale s-au izolat culturi mixte cu floră aerobă şi anaerobă;

- Gingivita severă ulcerativă poate fi cauzată de bacili gramnegativi, în particular de Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae.

Sindroamele gastrointestinale apar în cadrul sindroamelor tardive, cu o frecvenţă sporită, pe măsură ce progresează infecţia HIV. Virtual fiecare compartiment al tractului gastrointestinal reprezintă un loc potenţial de implicare patologică, cu deficienţe funcţionale de alimentaţie şi nutriţie.

Bolile esofagiene

Esofagita secundară are drept etiologie: candida, CMV şi VHS, agenţii oportunişti cei mai obişnuiţi ai tractului gastrointestinal superior. Candidoza esofagiană este diagnosticul index la 3% din cazurile de SIDA. Esofagita candidozica se asociază cu aspectul clasic de ulceraţii difuze şi plăci, pe când CMV determină apariţia unor ulceraţii numeroase mari dar şi ulceraţii unice. Infecţia cu VHS produce ulcere multiple şi profunde. Biopsia identifică corpii de incluzie virali, sau forme invazive micotice, ca şi material de cultură pentru fungi şi virusuri. Bolile esofagiene mai cuprind: sarcomul Kaposi esofagian, limfomul, carcinomul şi esofagita cu reflux.

Gastrita CMV - se caracterizează prin răspuns inflamator intens, ulceraţie, edem, şi proeminenţa mucoasei, implicând întreaga mucoasă stomacală.

Sarcomul Kaposi gastric este o cmplicaţie comună a sarcomului cutanat, obişnuit asimptomatic (25%), apare ca o leziune ulcerată, cu mase submucoase, subiacente, violet-albastre. Diagnosticul include observaţia endoscopică, biopsia şi culturile.

Limfoamele gastrice sunt multifocale şi se diferenţiază prin biopsie endoscopică, coloraţii histologice şi imunohistochimice.

Colecistita acalculoasă se asociază cu cryptosporidium şi infecţie CMV localizată în mucoasa veziculei biliare. Ultrasonografia şi tomografia computerizată evidenţiază leziuni de colecist, pereţii veziculei biliare îngroşaţi şi obliterarea lumenului vezicular.

Stenoza papilară se asociază în 50% cazuri cu cryptosporidium sau CMV, ca şi hepatita colestatică prin dilataţii biliare, caz în care culturile din sânge sunt pozitive pentru CMV.

Hepatitele sunt extrem de comune în cadrul infecţiei HIV, recunoscând drept etiologie: virusul hepatitic B, C, D, G, eventual pe fond de boală hepatică alcoolică, anterioară apariţiei SIDA la bolnavi.

Manifestări hepatice produc infecţia cu M. avium complex, sarcomul Kaposi, limfomul, tuberculoza şi infecţia CMV. Uneori este necesară biopsia hepatică percutantă, cu coloraţii standard histologice şi microbiene, ca şi culturile pentru virusuri, fungi şi micobacterii.

Cauze rare de boli hepatice infiltrative includ pneumocistoza hepatică, leishmanioza, şi alte infecţii fungice.

Enterocolitele la bolnavi cu infecţie HIV au incidenţă înaltă, iar unele infecţii sunt specifice şi frecvente: Salmonella, cryptosporidium, Isospora, CMV, Microsporidia, cu menţiunea că unele infecţii produc panenterită. În particular, la cei care au primit anterior antibiotice, este mai frecventă colita asociată cu Clostridium difficile.

TABEL 12.13 Cauze de enterocolite în infecţia HIV

Bacterii - Campylobacter jejuni şi alte specii:

- Salmonella;

- Shigella flexneri;

- Mycobacterium avium - complex;

- Clostridium difficile (toxina);

Paraziţi: - Cryptosporidium;

- Entamoeba histolytica;

- Giardia lamblia;

- Isospora;

Virale: - Citomegalovirus.

Cauze de proctocolită:

Bacterii: - Chlamydia trachomatis;

- Neisseria gonorrhoeae;

- Treponema pallidum.

Virusuri: - Herpes simplex.

La bolnavii cu SIDA prezentând diaree s-au izolat agenţi infecţioşi la 55-85% din cazuri, dar şi purtători asimptomatici de agenţi patogeni intestinali în 10-40% cazuri. Agenţi patogeni tratabili s-au găsit la aproximativ 50% dintre bolnavii studiaţi.

Manifestări cutanate sunt cauzate de o largă varietate de virusuri la bolnavii imunosupresaţi HIV.

Herpesvirusurile afectează în proporţie de 90% pacienţii cu SIDA. Infecţia cu VHS-2 produce leziuni fesiere, pe perineu, scrot, vulvă, gland, cu vezicule, care se ulcerează şi se pustulizează prin suprainfecţie. O manifestare frecventă este proctita herpetică cu ulcere gigante perirectale.

Infecţiile orolabiale sunt produse de tulpina VHS-1 sau VHS-2, sunt recidivante, cu aspect cronic recurenţial.

Reactivarea infecţiei cu virus varicelo-zosterian (VVZ) este atât de frecventă încât VVZ a fost propus ca marker al progresiunii bolii. Afectarea ramurei oftalmice a trigemenului, implică corneea, urmată de opacifiere cu afectarea vederii.

Molluscum contagiosum este o infecţie cutanată cu poxvirus, frecventă, fiind produsul reactivării la imunodeprimaţi.

Consecinţele dermatologice ale infecţiei HIV includ leziuni primitive cutanate ale infecţiilor oportuniste (dermatofitozele) şi bolile maligne, care pot fi diseminate visceral (sarcom Kaposi), ca şi boli sistemice oportuniste, cu afectare cutanată cum sunt:infecţia cu herpes virus, sifilis şi criptococoza.

Bolile pulmonare - Pneumonia cu Pneumocystis carinii (PCP)

Bolile pulmonare oportuniste sunt cauzele cele mai frecvente de boli acute şi deces la bolnavii cu infecţie HIV, PCP ocupând primul loc, în proporţie de 65% din bolile asociate cu SIDA. Incidenţa anterioară a PCP era rară, la bolnavi cu malnutiţie severă, hemopatii maligne şi imunosupresie iatrogenă. Incidenţa a crescut rapid la 73.000 cazuri cu PCP ca diagnostic în SIDA. Boala este subdiagnosticată în ţările mai puţin dezvoltate, prin lipsa facilităţilor sofisticate de diagnostic.

TABEL 12.14 Etiologia complicaţiilor pulmonare în SIDA

Protozoare - Pneumocystis carinii.

Bacterii: - Mycobacterium tuberculosis;

- Mycobacterium avium intracelullare;

- Streptococcus pneumoniae;

- Haemophilus influenzae;

- Legionella pneumophila;

- Nocardia asteriodes;

Fungi: - Cryptococcus neoformans;

- Histoplasma capsulatum;

- Coccidioides immitis;

- Candida albicans;

Virusuri: - Cytomegalovirus;

- HIV (?);

Tumori: - Sarcom Kaposi;

- Limfom Non-Hodgkin;

- Pneumonie nonspecifică;

- HIV (?);

TABEL 12.15 Aspecte radiografice în bolile respiratorii asociate cu SIDA
Radiografie	Boala
Normal	nici o boală
	PCP
	infecţie fungică diseminată
Infiltrate pulmonare	pneumonie piogenică
	tuberculoză
	pneumonie criptococozică
	PCP
Revărsat pleural	Sarcom Kaposi
	pneumonie piogenică
	tuberculoză
Adenopatie mediastinală	tuberculoză
	M. avium complex
	Limfom
Infiltrat interstiţial	PCP
	tuberculoză
	pneumonie interstiţială limfocitară
	pneumonie nespecifică
	pneumonie piogenică

Diagnosticul diferenţial la bolnavul seropozitiv HIV cu tulburări pulmonare este extensiv şi este de dorit o terapie empirică antimicrobiană, în timp ce procedurile de diagnostic sunt în curs de evaluare.