Carol davila

Modificarea tratamentului de primã intenţie

Tratamentul iniţial trebuie adaptat dupã 48 – 72 de ore în funcţie de evoluţia clinicã, dar şi de rezultatele bacteriologice (Tabel 12.4). De obicei, în absenţa unor date bacteriologice, care ar putea ghida modificarea antibioticoterapiei, se adaugã Vancomicina sau Teicoplanina la tratamentul de primã intenţie (o betalactaminã + un aminoglicozid). Dacã nici aceastã asociere nu conduce la apirexie, trebuie luatã în considerare o infecţie viralã sau fungicã, instituindu-se un tratament corespunzãtor.

TABEL 12.4: Modificarea antibioticoterapiei în funcţie de datele bacteriologice
Germenul izolat	Situaţia clinicã	Modificarea tratamentului
Enterobacterii	Ameliorare	Oprirea tratamentului antistafilococic (dacã a fost prescris)
	Absenţa ameliorãrii	Tratament antistafilococic (dacã nu a fost deja prescris) Tratament antiviral
Stafilococ	Ameliorare	Oprirea aminoglicozidului (dacã a fost iniţial prescris)
	Absenţa ameliorãrii	Îndepãrtarea cateterului + Vancomicinã (dacã nu a fost prescrisã)
Alt agent infecţios rezistent in vitro	Ameliorare	Nu se modificã tratamentul iniţial
la antibioticoterapia de primã intenţie	Absenţa ameliorãrii	Antibioterapie adaptatã rezultatului Oprirea tratamentului antistafilococic
Nici un rezultat	Ameliorare	Oprirea tratamentului antistafilococic dupã 5 zile
bacteriologic	Absenţa ameliorãrii	Tratament antifungic sistemic, apoi antiherpetic

profilaxie

Riscul apariţiei a numeroase infecţii la neutropenici a condus la recomandarea unor mãsuri preventive care vizeazã: prevenirea candidozei bucale (alcalinizare + antifungice orale), prevenirea infecţiilor bacteriene de origine digestivã (decontaminare digestivã), prevenirea infecţiilor de cateter (asepsie, utilizarea antibioticelor locale pe şi în jurul orificiului cutanat, precum şi intraluminal).

12.2 INFECŢIA CU VIRUSUL IMUNODEFICIENŢEI UMANE (HIV)/SIDA

Dr. Ana Maria Tudor, Conf. Dr. Madelena I. Drăgan

INTRODUCERE

SIDA (sindromul imunodeficienţei umane dobândite), reprezintã stadiul terminal al infecţiei cu HIV (virusul imunodeficienţei umane).

SIDA a fost prima oarã descrisã clinic în 1981 şi se caracterizeazã clinic prin deficit imun complex, predominant celular, care predispune la variate infecţii oportuniste şi la apariţia de neoplasme, cu evoluţie letalã în decursul a câtorva luni sau ani.

HIV a fost izolat în 1983 la Institutul “Pasteur” din Paris de un grup de cercetãtori, condus de prof. Luc Montagner. În 1984, Robert Gallo de la Institutul Naţional American al Sãnãtãţii, izoleazã şi demonstreazã rolul HIV ca agent etiologic al SIDA.

În 1991 a fost identificat în Africa de Vest HIV 2, care determinã o boalã identicã din punct de vedere clinic cu HIV 1, dar care pare sã aibã o latenţã clinicã mai mare.

Etiologie

Virusurile imunodeficienţei umane sunt Retrovirusuri din subgrupa Lentivirusuri.

Ele sunt virusuri ARN care posedã o enzimã caracteristicã revers -transcriptaza (transcriptaza inversã). Ea permite realizarea unui flux informaţional genetic “paradoxal” şi anume, sinteza unui ADN dublucatenar complementar ARN-ului viral. Acest ADN viral are douã secvenţe genetice situate la extremitãţi denumite secvenţe genetice terminale repetate (Long Terminal Repeat – LTR). Aceste secvenţe permit integrarea în ADN-ul celulei gazdã a materialului genetic viral sub formã de ADN proviral. ADN-ul proviral se poate transcrie în ARN mesager care duce la sinteza proteinelor virale, precum şi la sinteza ARN-ului viral cu formarea unui virion complet.

Structura HIV

Molecula ARN a HIV cuprinde trei gene principale:

- gag – codificã sinteza proteinelor capsidei (“core”) – p13, p18, p24;

- pol – codificã proteinele necesare replicãrii virale: transcriptaza inversã şi proteaza;

- env – codificã proteina anvelopei virale: gp 41, gp120, gp160,

- alte gene: tat, rev – cu rol regulator; vif, nef, vpr, vpx – cu rol necunoscut.

Particula HIV are formã sfericã cu diametrul de 80 – 120 nm şi este constituit dintr-o anvelopã şi un miez nucleoproteic.

Anvelopa este compusã dintr-un strat lipidic extern, bilaminar, format din douã glicoproteine specifice gp 120 (glicoproteinã de suprafaţã) şi gp 41 (glicoproteinã transmembranarã). Glicoproteina gp120 constituie determinant antigenic viral şi este necesarã pentru legarea particulei HIV de receptorul specific (CD4) al celulei ţintã. Glicoproteina gp 41 are rol în fuziunea virionului la membrana celulei infectate şi “ancoreazã” anvelopa de miezul particulei virale.

Miezul nucleoproteic “core” este acoperit de un strat proteic cu rol de antigen proteina p24. Miezul conţine ARN-ul viral şi reverstranscriptaza.

Epidemiologie

Infecţia HIV se manifestã ca o pandemie, toate ţãrile lumii având cazuri de SIDA, deşi nu toate ţãrile raporteazã la OMS cazurile de îmbolnãviri cu HIV.

Unele ţãri (India, China) raporteazã sute de cazuri pe an, în timp ce numãrul real poate fi de ordinul milioanelor.

În 1995 se aprecia cã existã 17 milioane de infectaţi, din care 1 milion copii.

Cifra se dubleazã la fiecare 4 ani, astfel încât în anul 2000 vor exista 38 milioane cazuri. Dintre acestea, câteva milioane se transformã în SIDA.

În România, epidemia de SIDA are anumite caracteristici: la sfârşitul anului 1989 au fost raportate 13 cazuri de SIDA. La sfârşitul anului 1990 au fost 1168 de cazuri din care 94% copii sub 13 ani.

Sursa de infecţie o constituie omul infectat HIV cu sau fãrã manifestãri clinice. Infecţia persistã toatã viaţa, astfel cã se acumuleazã un imens rezervor de HIV.

HIV a putut fi izolat la persoanele infectate din: ţesuturi, organe, ganglioni limfatici, mãduvã osoasã, creier, sânge, spermã, lichid cefalorahidian, lacrimi, urinã etc.

Transmiterea HIV se face pe patru cãi principale:

1. calea sexualã – hetero sau homosexualã (un singur contact este suficient);

2. prin sânge şi derivate (transfuzii de sânge integral, plasmã, concentrate celulare, factori antihemofilici), materiale sanitare infectate (seringi, bisturie, instrumente stomatologice) şi prin manevre paramedicale (tatuaj, tãiere sub limbã). Nu existã în albumina umanã şi în imunoglobulinele umane datoritã modului de preparare care eliminã acest risc;

3. materno-fetal – riscul de transmitere transplacentar este apreciat la 15 – 40%, în funcţie de gravitate bolii la mamã;

4. prin laptele matern.

Doza minimã infectantã pentru HIV este de 30 ori mai mare decât cea pentru virusul hepatitic B.

Receptivitatea este generalã. Au fost raportate rare cazuri de imunitate naturalã (rezistenţã la infecţia cu HIV).

Patogenie

Infecţia HIV determinã o boalã cu evoluţie cronicã, progresivã, care începe cu stadiul de infecţie asimptomaticã şi ajunge la stadiul de imunodepresie severã, letalã.

HIV este limfotrop şi neurotrop. El infecteazã celulele care au la suprafaţã receptorul CD4: limfotitele T helper, macrofagele sanguine, oligodendrocitele, celulele stem din mãduva osoasã, neuronii, macrofagele tegumentare.

Afinitatea pentru receptorul CD4 este determinatã de gp120. Dupã aderarea la celula ţintã are loc o modificare conformaţionalã a anvelopei virale cu expunerea gp 41, ceea ce duce la fuziunea anvelopei virale cu membrana celulei ce urmeazã a fi infectatã. Dupã fuziune are loc eliberarea ARN-ului viral în celula ţintã.

Dacã limfocitul T CD4 este activat, ARN-ul viral monocatenar eliberat va fi copiat şi va da naştere ADN-ului dublucatenar proviral, care este apoi transportat în nucleul celulei gazdã şi integrat cu ajutorul integrazei virale (o proteazã).

Ulterior, are loc replicarea viralã prin copierea ADN proviral integrat şi formarea de noi molecule de ARN de tip ARN-mesager şi ARN-viral. ARN-ul mesager va duce la sinteza proteinelor virale în ribozomii citoplasmatici ai celulei gazdã. Apoi are loc asamblarea virionului care este eliberat din celula gazdã prin “înmugurire” cu formarea anvelopei virale.

Procesul de replicare se repetã pânã la moartea celulei gazdã, noile particule virale infectând noi celule cu receptor CD4.

Revers transcriptaza manifestã o anumitã “infidelitate” în retrotranscrierea ARN-ului viral, astfel cã vor lua naştere noi suşe de virus, genetic diferite. Aceastã variabilitate geneticã este prezentã atât la bolnavi diferiţi cât şi la acelaşi bolnav şi poate atinge 25%.

Pentru unele celule, mai ales limfocitele T CD4, infecţia HIV are efect citopatic şi duce la moartea celulei, astfel încât are loc scãderea numericã a acestora.

Între virus şi celula gazdã se pot stabili trei tipuri de interrelaţii:

1. infecţie latentã, clinic asimptomaticã; ciclul replicãrii virale este întrerupt, virusul este la adãpost de imunitate umoralã şi celularã timp îndelungat (ani);

2. infecţie cronicã, în care replicare viralã este limitatã;

3. infecţie liticã, în care replicarea viralã este masivã, celula gazdã este distrusã şi viremia este manifestã.

Istoria naturalã a infecţiei HIV

Infecţia cu virusul imunodeficienţei umane este caracterizatã prin evoluţia stadialã, începând cu infecţia acutã pânã la SIDA.

Cursul infecţiei HIV şi manifestãrile sale clinice sunt parţial diferite la copii faţã de adulţi, datoritã cãilor de transmitere diferite şi a imunodepresiei anterioare infecţiei HIV mai frecvente la copii, prin malnutriţie sau infecţii repetate.

Stadiile infecţiei HIV sunt:

A. Primoinfecţia HIV;

B. Perioada de latenţã clinicã (asimptomaticã);

C. Perioada de infecţie simptomaticã.

A. Primoinfecţia HIV la copil, este asimptomaticã în marea majoritate a cazurilor, la adult, 40 – 70% din cazuri sunt manifeste clinic în acest stadiu.

Primele simptome apar la 3 – 6 sãptãmâni de la contactul infectant.

Orice primoinfecţie clinic manifestã semnificã un prognostic nefavorabil, indicând o evoluţie ulterioarã acceleratã.

Manifestãrile clinice notate în cursul primoinfecţiei au fost sistematizate în patru tablouri:

- sindrom pseudogripal;

- sindrom mononucleozic;

- tablou de hepatitã acutã;

- tablou de meningitã acutã cu lichid clar sau meningoencefalitã.

Semnele clinice care pot apare sunt: febrã, tuse, cefalee, artralgii, mialgii, dureri retroorbitare, disfagie, odinofagie, limfadenopatie (tipic în a doua sãptãmânã de la debutul manifestãrilor clinice; poate fi generalizatã sau numai la nivelul ganglionilor occipitali, laterocervicali sau axilari; adenopatia retrocedeazã lent, fãrã a dispare complet), erupţii cutanate, hepatosplenomegalie, icter, anorexie, greţuri, vãrsãturi, diaree, ulceraţii cutaneomucoase, neuropatie, mielopatie.

Rar pot apare semne de imunosupresie acutã cu nivelul limfocitelor CD4 foarte scãzut: candidozã bucofaringianã, infecţii cu citomegalovirus.

Biologic:

- limfocitozã cu bazofilie (tablou de mononucleozã);

- icter cu transaminaze crescute;

- LCR de tip meningitã cu lichid clar;

- culturi pozitive pentru HIV din ser şi limfocite;

- antigenul p24 prezent;

- PCR evidenţiazã ARN viral în sânge.

Seroconversia apare în douã sãptãmâni pânã la trei luni de la contactul infectant. În sânge sunt prezenţi anticorpii antiHIV (antigp120, antigp 41).

B. Perioada de latenţã clinicã

Dupã episodul iniţial rãspunsul imun primar permite o eliminare aproape completã din circulaţie, virusul rãmâne cantonat în organe şi ţesuturi.

Latenţa este o noţiune exclusiv clinicã deoarece în aceastã perioadã replicarea viralã continuã, mai ales în organele limfoide.

Acesatã perioadã are douã etape:

1. perioada de incubaţie, “de fereastrã imunologicã”, respectiv, de la contactul infectant pânã la seroconversie. Bolnavul este infectant, dar este seronegativ. În aceastã perioadã diagnosticul de infecţie Hiv se pune prin evidenţierea antigenului p24 şi a ARN-ului viral în sânge.

2. Perioada de latenţã clinicã ce urmeazã seroconversiei (bolnavul este asimptomatic, dar seropozitiv).

În perioada de latenţã clinicã existã modificãri biologice: anemie, neutropenie, trombocitopenie, indicatori de activare imunã prezenţi (b2 microglobulina, neopterina), antigenul p24 prezent, ARN-ul HIV prezent, scãderea lentã a limfocitelor CD4.

Perioada de latenţã clinicã poate dura luni sau ani. Este mai scurtã la copii decât la adulţi. Este mai scurtã la copii cu infecţie congenitalã.

Ritmul progresiunii infecţiei HIV depinde de capacitatea de apãrare a sistemului imun. În cazul infecţiei congenitale, sistemul imun este imatur şi de aceea boala va evolua mai rapid.

În medie, perioada de latenţã clinicã este de 10 ani la adulţi şi de 24,4 luni la copil.

În literatura de specialitate existã o categorie de pacienţi infectaţi HIV denumiţi supravieţuitori de lungã duratã (“long term survivers”). Ei sunt 12 – 15 ani asimptomatici, cantitatea de virus din sânge este uneori nedetectabilã, nivelul limfocitelor CD4 este aproape normal şi existã titruri crescute de anticorpi neutralizanţi. Pentru explicarea acestor cazuri au fost elaborate douã ipoteze:

- existenţa unor suşe de virus cu replicare lentã;

- existenţa unei clone de celule CD4 mature, capabilã sã înlocuiascã celulele distruse de virus.

C. Perioada de infecţie simptomaticã

Simptomatologia caracteristicã se datoreazã scãderii progresive a limfocitelor CD4 (infecţii oportuniste, cancere secundare) precum şi acţiunii directe a HIV.

Manifestãrile clinice ale infecţiei HIV pot fi clasificate astfel:

I. Manifestãri nespecifice;

II. Manifestãri neuropsihice;

III. Manifestãri pulmonare;

IV. Infecţii secundare;

V. Cancere secundare;

VI. Alte manifestãri secundare infecţiei HIV.

I. Manifestãri nespecifice:

- limfadenopatie cronicã generalizatã;

- hepatosplenomegalie;

- parotiditã cronicã;

- candidozã bucofaringianã;

- leucoplachia pãroasã a limbii;

- molluscum contagiosum;

- scãderea în greutate;

- diaree cronicã;

- febrã prelungitã.

II. Manifestãri neuropsihice:

- encefalopatia SIDA;

- infecţii oportuniste cerebrale: encefalita toxoplasmozicã, encefalita citomegalicã, leucoencefalopatia progresivã multiplã;

- boli maligne cerebrale: limfom malign, sarcom Kaposi;

- accidente vasculare cerebrale;

- afecţiuni medulare, neuromusculare şi oculare: mielopatie, neuropatie perifericã, miopatie, retinopatie SIDA, retinitã citomegalicã.

III. Manifestãri pulmonare:

- pneumonia limfoidã interstiţialã(PLI);

- pneumonii bacteriene: pneumococ, stafilococ;

- pneumonii virale: virusul Epstein Barr, virusul citomegalic, adenovirusuri, virusul varicelo-zosterian;

- pneumonii micotice: candida albicans;

- pneumonii parazitare: pneumocystis carinii, toxoplasma gondii;

- leziuni pulmonare maligne: sarcomul Kaposi, sarcomul imunoblastic.

IV. Infecţiile secundare reprezintã cea mai frecventã cauzã de morbiditate şi sunt determinate de:

- bacterii: pneumococ, stafilococ auriu, bacilul tuberculos etc.;

- protozoare: toxoplasma gondii, pneumocystis carinii;

- fungi: candida albicans;

- virusuri: herpetice, rujeolic, papilloma virusuri.

V. Cancerele secundare definesc infecţia HIV ajunsã în stadiul terminal de SIDA:

- cancere secundare definitorii pentru SIDA: limfom malign, sarcom Kaposi;

- alte cancere posibil secundare infecţiei HIV: pulmonare, ale tubului digestiv, leiomiosarcom.

VI. Alte manifestãri secundare infecţiei HIV:

- hematologice: anemie, leucopenie, neutropenie, limfopenie, limfocitele CD4 scãzute, raportul CD4/CD8 scãzut, trombocitopenie (purpurã tromboticã trombocitopenicã);

- cardiace: cardiomiopatie, pericarditã, hipertensiune pulmonarã, endocarditã;

- hepatobiliare: hepatomegalie, icter, hepatitã.

- pancreatice: pancreatitã;

- renale: glomerulonefritã cronicã, insuficienţã renalã, hematurie;

- afectarea glandelor salivare;

- manifestãri cutaneomucoase: impetigo bulos, ulcere cronice, herpes zoster, leziuni herpetice, infecţii fungice, neoplasm cutanat;

- manifestãri ORL: sarcom Kaposi al piramidei nazale, limfom malign, sinuzitã, otitã medie şi externã, afecţiuni ale inelului Waldayer;

- manifestãri de tip reumatismal: artritã reactivã, sindrom Reiter, artralgii;

- manifestãri oculare: retinopatie SIDA, retinitã citomegalicã.

Manifestãrile infecţiei HIV nu constituie o succesiune stadialã, ci doar un ghid orientativ. Fiecare caz clinic în parte are o evoluţie proprie şi se poate abate de la orice schemã (Tabel 12.5).

TABEL 12.5 Simptomatologia clinicã se coreleazã cu nivelul limfocitelor CD4
Nivelele CD4	Manifestãrile clinice
1200 – 500 / mm^3	Asimptomatic
500 – 200 / mm^3	Candidozã oralã Tuberculozã Sarcom Kaposi
200 – 150 / mm^3	Pneumocistozã Herpes cutaneomucos cronic Criptosporidiazã
150 – 50 / mm^3	Toxoplasmozã cerebralã Candidozã esofagianã Limfom
50 – 0 / mm^3	Infecţii cu micobacterii atipice Infecţii cu citomegalovirus Criptococozã