Prof Dr Luminita Smaranda Iancu

Meningite şi encefalite

Pot fi complicaţii ale localizărilor genitale. Encefalitele sunt complicaţii grave, care survin la orice vârstă şi sunt, de regulă, determinate de VHS1; simultan pot exista semne de infecţie cu alte localizări, dar cel mai frecvent apare fără semne de avertisment.

Infecţiile neonatale sunt cel mai frecvent (70%) cauzate de VHS2 şi sunt dobândite in utero, intra- sau postpartum. Mortalitatea variază între 85% (în absenţa tratamentului) şi 25% (prin aplicarea terapiei antivirale). Se recomandă naşterea prin cezariană la mamele cu herpes genital primar sau recurent şi herpes oral.

Infecţii la gazda imunocompromisă

Infecţiile cu VHS, uneori severe şi persistente, sunt frecvente la pacienţii a căror imunitate celulară a fost afectată de afecţiuni maligne sau terapie citostatică. Sunt frecvente şi la pacienţii cu SIDA, care pot prezenta infecţii perianale severe.

Răspunsul imun: status-ul imun este dificil de apreciat deoarece, în pofida răspunsului imun celular puternic, este imposibil de studiat răspunsul imun faţă de cele peste 70 de proteine codificate de virus, la care se adaugă dificultăţile ce ţin de tehnicile folosite. Răspunsul în recurenţe sau infecţiile latente este mai uşor de descris comparativ cu cel din primo-infecţie pentru care datele au fost obţinute în urma experimentelor pe animale (şoareci imbridizaţi). Iniţial apar Ac IgM, apoi cei IgG şi IgA. IgG persistă indefinit; s-au evidenţiat Ac IgG faţă de cel puţin 30 polipeptide. Glicoproteinele de suprafaţă, cel puţin 10, sunt cele mai imunogene. Pe primul loc este glicoproteina D, titrul Ac anti-gpD se corelează cel mai bine cu titrul Ac neutralizanţi din ser. Rolul Ac în infecţia herpetică este neclar: niveluri crescute de Ac pasivi protejează şoarecele şi modulează evoluţia infecţiei dar şi şoarecii deficitari în celule B se vindecă mai mult sau mai puţin iar, pe de altă parte, la pacienţii cu agammaglobulinemie infecţia nu evoluează sever.

Limfocitele T CD4 (+) joacă rolul predominant în eliminarea infecţiei de la nivelul tegumentului şi mucoaselor. Există dovezi că limfocitele CD8 (+) controlează infecţia de la nivelul SNC, dar prin intermediul citokinelor şi mai puţin printr-o citoxicitate directă. Imunitatea nespecifică are un rol important. Deşi VHS are tropism pentru multiple tipuri de celule, totuşi infecţiile sistemice nu se semnalează decât la nou-născut, dar nu şi la imunosupresaţii sever. S-au raportat infecţii severe la copii cu deficienţe ale celulelor NK.

La om, recurenţele nu se însoţesc de modificări importante ale nivelului Ac-lor dar se constată diferenţe în ceea ce priveşte răspunsul proliferativ în celule T. Cu timpul, frecvenţa şi severitatea recurenţelor scade, iar, pe de altă parte, persoanele imunosupresate prezintă mai frecvent recurenţe, ceea ce susţine ipoteza că acestea din urma pot fi inhibate prin răspunsul imun dobândit (probabil amplificat prin recăderi repetate). Ac materni protejează copiii în primele 6 luni de viaţă; 90% dintre infecţii se înregistrează la copii de 7 luni - 4 ani. In general, Ac apar la 1-3 săptămâni şi sunt de tip neutralizant, fixatori de C’ şi inhibitori ai hemaglutinării. Scăderea eficienţei imunităţii mediate celular se corelează cu recurenţele bolii. Datele privind recurenţele sunt contradictorii deoarece ele se însoţesc de scăderea IFN.

Mecanisme de eludare a răspunsului imun: gpC se leagă de componenta C3b a C şi inhibă cascada de activare. Complexul format dintre gpE şi gpI se leagă de receptori Fc ai IgG, inhibând mecanismele apărării mediate prin fragmentul Fc. Produsul genei US12 se leagă de peptide transportoare şi împiedică prezentarea antigenelor spre suprafaţa celulei pentru a fi “văzute” de CMH de clasă I.

Diagnosticul de laborator

Produse patologice: sânge (ser), lichid vezicular, LCR.

Diagnosticul direct

Cultivarea este frecvent folosită. Virusul este sensibil la uscăciune şi, de aceea, tamponul cu care s-a prelevat proba trebuie obligatoriu introdus în mediu de transport şi cultivat cât mai repede posibil. VHS creşte în multiple tipuri de CC de tip fibroblastic sau epitelial (ex. liniile Vero, Hep2, celule diploide umane, celule de rinichi de iepure) determinând rotunjirea şi balonizarea caracteristică a celulelor, care se dezvoltă în câteva zile şi se răspândeşte rapid. Cele mai folosite culturi de celule sunt: MRC-S1 sau Wi-138, iar evidenţierea ECP (celule gigante, sinciţiale, cu incluziile de tip Cowdry A) se face prin coloraţii Papanicolau, Wright-Giemsa sau hematoxilină (tabel 18).

Pe culturi fibroblastice de găină, VHS2 cultivă mai bine ca VHS1. Tiparea cu Ac monoclonali se poate realiza prin IF sau RN. Spre deosebire de tulpinile din subculturi care determină frecvent formarea de sinciţii, tulpinile izolate în primocultură determină fuziunea celulelor într-o foarte mică măsură sau deloc. Coroborând datele clinice cu aspectul tipic al modificărilor celulare, diagnosticul este de cele mai multe ori suficient, dar poate fi confirmat prin numeroase categorii de reacţii folosind Ac monoclonali. Sensibilitatea acestor teste creşte dacă se foloseşte o cultivare iniţială pentru 24 de ore urmată de identificarea antigenelor prin Ac marcaţi, înainte de apariţia ECP, pentru a grăbi obţinerea rezultatelor.

Diagnosticul encefalitei herpetice pune cele mai mari probleme deoarece tratamentul este extrem de urgent. Iniţial, diagnosticul era posibil pe probe de biopsie cerebrală; în prezent se evidenţiază ADN viral în LCR prin PCR. Proba se prelevă înaintea instituirii tratamentului cu aciclovir. Se mai poate folosi şi hibridizarea ADN, cu sonde marcate (nu impune condiţii de transport deosebite, deoarece genomul ADN este foarte stabil). Teste mai recente se bazează pe diferenţele structurale între cele două virusuri, puse pe seama glicoprotienei G, care este şi înalt imunogenă. Antigene recombinante sau purificate, specifice pentru VHS1 sau VHS2, pot fi utilizate în teste tip ELISA.

S-au obţinut uneori, însă, rezultate discordante, clarificate prin Western blot.

Serologie: este posibilă utilizând RFC, RN, RHAPI sau ELISA. Infecţia primară poate fi diagnosticată prin evidenţierea Ac de tip IgM (care apar după 7 zile, ating maximum la 21 de zile) sau prin creşterea semnificativă a Ac IgG (care persistă toată viaţa). Dintre testele în uz, se pare ca RFC şi, mai ales, ELISA sunt cele mai utile. Distincţia tipurilor de Ac (anti- VHS1 sau VHS2) are rar relevanţă clinică, în schimb, este foarte importantă pentru studii seroepidemiologice.

Tratament: sunt folosite antivirale ca: iduviran (iododeo-xiuridină), zovirax, aciclovir, vidarabină, care inhibă polimeraza virală.

Epidemiologie

Sursa de virus: bolnavul sau purtătorul de virus. Bolnavul este contagios din momentul apariţiei primelor semne prodromale (subfebrilitate, ascensiune termică importantă, anorexie). Durata: 2-4 zile la normoreactivi dar mult mai lungă (o lună) la imunosupresaţi. In primoinfecţie, contagiozitatea este de 10-15 zile, în absenţa Ac specifici. Reactivările infecţiei latente asimpotomatice sau recurenţele cele mai intense şi mai precoce sunt la scurt interval de la primo-infecţie. Asimptomaticii pot fi contagioşi 1-5 zile, fiind importante şi periculoase surse de virus.

Transmiterea: direct, prin contactul cu leziuni herpetice. Lichidul vezicular, indiferent de localizare, poate contamina un alt individ şi pătrunde prin breşe cutanate sau mucoase. Secreţiile contaminate ale bolnavului pot contamina pe cei din jur, mai ales mucoasa oculară. Auto-inocularea este posibilă ca şi contaminarea de natură profesională (herpes digital pentru chirurgi, stomatologi, infirmiere, etc.). Indirect, transmiterea este posibilă prin obiecte contaminate (virusul persistă câteva zile în mediu ambiant): lenjerie, obiecte de igienă, batiste, pahare.

VHS2 este transmis mai ales pe cale sexuală: contact cu leziuni erozive, cu un partener cu infecţie în antecedente dar fără leziuni în momentul transmiterii sau prin contactul cu un purtător sănătos. Este posibilă şi auto-inocularea în condiţii de igienă defectuoasă.

Transmiterea infecţiei de la mamă: risc pentru nou-născut de 50-75% în cazul primo-infecţiei şi de 2-5%, în cazul recurenţelor. Naşterea prin cezariană nu exclude contaminarea care se poate realiza după ruperea membranelor; se impune intervenţia anterior acestui termen de 4 ore, după ruperea membranelor sau înainte de acesta. Transmiterea transplacentară este controversată: ar fi responsabilă de producerea unor embriopatii (chorioretinită, hidrocefalie). Post-partum, infecţia poate fi contactată de la mamă sau de la personal. Receptivitatea este generală.

Manifestarea procesului epidemiologic: predominant, cazuri sporadice.

Prevenţie

Generală: educaţia populaţiei generale sau a grupelor cu risc crescut. In prezent, se limitează la utilizarea prezervativului, abstinenţa sexuală în timpul puseului acut.

Specială: aciclovirul sau alt antiviral nu stopează multiplicarea; totuşi, este util de folosit la imunosupresaţi sau la cei imunocompetenţi care prezintă mai mult de 6 recurenţe pe an (de regulă nu sunt mai mult de trei recurenţe pe an). Purtătorii sănătoşi, deşi pot disemina mai rar virusul (0.5%), vor respecta aceleaşi reguli de igienă. Femeile gravide purtătoare: investigaţii pentru a demonstra lipsa infecţiei în perioada sarcinii; se recomandă cezariana, sub protecţie de aciclovir şi administrarea unui antiviral i.v., la nou născut.

Specifică: VVO, experimentate încă din 1919 pe animale care erau protejate de infecţia primară. La om, au fost folosite pentru a preveni recurenţele, dar nu s-au obţinut rezultate favorabile pentru a preveni infecţia primară. Efecte posibil oncogene şi teratogene au oprit utilizarea lui.

Vaccinurile din subunităţi virale (1970-1980), folosesc Ag purificate şi concentrate, cu o capacitate imunogenă superioară şi nu au efect oncogen. Induc imunizarea pe ambele linii: umorală şi celulară.

VVA: mai activ şi mai ieftin. Vaccinul din glicoproteine recombinante: glicoproteine de înveliş induc un răspuns imun eficient. De exemplu, vaccinul din gpD şi gpB, inoculat la şoareci, a fost eficient. Este în studiu un vaccin din subunitatea D2 a VHS2, pentru a preveni transmiterea sexuală. Vaccinurile recombinante polivalente: recombinarea a 2 tulpini (R7017 şi R7020) a permis obţinerea unui preparat care oferă protecţie pentru ambele serotipuri. Vaccinurile din peptide sintetice sunt în curs de experimentare ca şi vaccinul antiidiotip care stimulează apărarea umorală şi celulară.

Virusul varicela zoster (VVZ)

Spre deosebire de VHS, VVZ este unic, denumit după cele două sindroame pe care le determină: varicela sau vărsatul de vânt, şi herpes zoster, popular cunoscut ca Zona zoster (shingles) sau hives în SUA (urticarie). Zona zoster, este un pleonasm medical (corect: herpes zoster sau zona). Există asemănări cu VHS în ceea ce priveşte: leziunile, patogenia şi patologia.

Structură: similară herpesvirusurilor.