Lékařská fakulta, Masarykova Univerzita

Oxaliplatina – derivát cis-platiny. Je účinná pouze v kombinaci s 5-FU, vytváří můstky mezi DNA, její účinnost nezávisí na fázi buněčného cyklu.
Současný stav: Odhadované 5-leté přežití u pacientů ve stadiu IV kolorektálního karcinomu je asi 5%. Medián přežití se zavedením nových léčebných postupů včetně chemoterapie a biologické léčby zlepšil posledních 7 letech z 9-12 měsíců na dvojnásobek – 10-24 měsíců. K tomuto zlepšení docházelo v postupných krocích a lze očekávat další významné zlepšení po kompletním zavedení nových postupů do běžné léčby současně se změnou zatím zažitých schémat léčby, jako například nejprve operace, pak teprve chemoterapie. První zlepšení bylo dosaženo po průkazu vyšší účinnosti a nižší toxicity kontinuálního podávání 5-FU oproti bolusovému režimu (Meta-Analysis Group In Cancer 1998). Byla také prokázána výhoda modulace efektu 5-FU kyselinou folinovou (Leukovorinem) (Thirion 2004). S příchodem irinotekanu, inhibitoru topoizomerázy I bylo prokázáno, že ačkoliv je tato látka účinná i samostatně, její kombinace s infuzí 5-FU je účinnější s menšími nežádoucími efekty (převážně zvracením) (Douillard 2000). Po zavedení Oxaliplatiny do léčby pacientů se ukázal správný předpoklad o zvýšení odpovědi na léčbu v kombinaci s FUFA oproti samotné FUFA terapii, ačkoliv přežití není statisticky konzistentně signifikantní (Goldberg 2004). Porovnání oxaliplatiny vůči irinotekanu jako první linii je velice složité a všechny kontrolované studie ukazují stejné přežití. Znovu je zřejmé, že bolusové podávání 5-FU by nemělo být používáno a kombinace irinotekanu s oxaliplatinou nemá smysl, pokud není přidán ještě 5-FU (Tournigand 2004). Meta-analýzou 7 recentních studií se ukázalo, že pokud jsou pacienti během léčby léčeni všemi 3 léky, nehraje roli pořadí jednotlivých režimů (Grothey 2004) . Zatím nejsou jasná data ohledně efektivity orálního podávání oxaliplatiny a irinotekanu. Možným rozdílem může být jiná toxicita při perorálním podání (first-path effect jater) .

Prvním úspěšným biologickým lékem, který se dnes užívá v běžné klinické praxi je léčba imatinibem u pacientů trpících GIST. Indikace k jeho podání jsou již dány standardy nccn a esmo (http://www.nccn.org, http://www.esmo.org, http://www.snfge.org ). Jen pro ilustraci, u resekovatelných je doporučena primární resekce GISTomu s lemem 2cm, bez nutnosti vyšetření regionálních uzlin pro staging nebo zvýšení radikality. Následuje adjuvantní léčba Imatinibem 400-800mg/den pouze v rámci klinických studií u R0 resekcí. U primárně neresekovatelného GISTomu nebo po R1,2 resekcích je indikován jako neoadjuvantní léčba 400-800mg/den, resekce je načasována v době maximální odpovědi za 4-12 měsíců. Tato léčba pak pokračuje celoživotně bez ohledu na výsledek následné resekce. Léčba Glivecem se ukončuje jen při progresi onemocnění i přes léčbu, pokud je lék odmítnut pacientem, vznikne intolerance léku.

Bortezomib byl zatím úspěšně zkoušen pouze u myelomu a lymfomu z plášťových buněk. V těchto případech lze očekávat kompletní odpověď na léčbu až u 15% pacientů. (Adams 2004)

U kolorektálního karcinomu je biologická léčba volitelně součástí až posledních doporučení a je stále především předmětem klinických studií. Ukazuje se, že by mohla mít význam kontrola neoangiogeneze ( Jain 2005). Bevacizumab jako protilátka proti růstovému faktoru endotelií prokazuje v kombinaci s další chemoterapií významnou aktivitu při podání jak v první, tak i ve druhé linii (Hurwitz 2004). Slibnou se zde zdá také kombinace Bevacizumabu s FUFA u pacientů netolerujících irinotekan a oxaliplatinu.

Při klinických studiích s protilátkou proti EGFR/HER-1 – Cetuximabem bohužel zatím nebyl splněn předpoklad korelace s mírou exprese EGFR/HER-1, přestože kombinace Cetuximabu s irinotekanem u pacientů s irinotekan refrakterním metastatickým kolorektálním karcinomem prokázala dvojnásobný počet opovědí na léčbu, než irinotekan samotný (23% vs. 11%). I tak Cetuximab v první linii podle předběžných výsledků studií dokončených v roce 2007 prokazuje vysokou míru odpovědi na léčbu s downstagingem jaterních metastáz a signifikantně větším množstvím jaterních R0 resekcí.

Význam koncepce horizontální blokády (viz principy výše) je prokazován v klinické studii BOND II, která zkoumá efekt kombinace anti-EGFR Ab s anti-VEGF Ab (Bevacizumab + Cetuximab) (Saltz 2005) a ve studii PACCE (PACCE), kde je prokazována významná synergie. Význam vertikální blokády je pak zkoumán studiemi, zkoumajícími efekt sunitinibu nebo sorafenibu blokujícími přímo tyrozinkinázovou doménu VEGFR spolu s Bevacizumabem, který blokuje vazbu ligandu – růstového faktoru - VEGF). Je totiž již prokázáno, že při blokádě aktivního místa VEGFR Sunitinibem dochází k up-regulaci zvýšenou expresí VEGF. Kombinace s Bevacizumabem, který blokuje přímo působení VEGF na VEGFR je schopna tuto up-regulaci obejít (Azad 2006).

Velmi zajímavé je pozorování prezentované na sympóziu Gastrointestinal Cancer v lednu 2008. Byly publikovány výsledky III fáze klinické studie srovnávající účinek Pamitumamabu s nejlepší podpůrnou péčí u pacientů refrakterních na jakoukoliv jinou léčbu. Pacienti s mutací k-ras (20-50% pacientů s kolorektálním karcinomem) byli k léčbě Pamitumamabem rezistentní (léčebná odpověď 0%, stabilizace choroby ve 12%) oproti pacientům s wild-typem k-ras (léčebná odpověď 17% a stabilizace choroby v 34%). Pamitumamab je tak schválen k léčbě pacientů rezistentních na jinou léčbu pouze v případě přítomnosti nemutovaného – wild-type k-ras genu.

Imunomodulační léčba prokázala v některých studiích určitý efekt, nicméně standardní léčba GM-CSF + IL2 jako přídavek k některému ze standardních režimů chemoterapie (např. FOLFOX-4) je zatížena v účinném dávkování významnými nežádoucími efekty (Correale 2005).

Vakcína Trovax byla u kolorektálního karcinomu použita ve fázi II klinické studie (Oxford Biomedica 2005). Význam pro celkové přežití pacientů opět není znám. Použití vakcíny je limitováno na sekretory CEA. V současné době jsou již uzavřeny další 2 klinické studie u metastazujícího kolorektálního karcinomu prokazující protinádorovou imunitní odpověď u všech pacientů se známkami alespoň stabilizace choroby až u 95% pacientů a s kompletní remisí u 17% pacientů. Před uzavřením je také studie aplikace TroVax u pacientů s resekabilními jaterními metastázami. Protinádorový efekt zde byl prokázán u 95% pacientů a disease free interval 9 měsíců dosáhlo 56% pacientů. Je plánována fáze III klinické studie QUASAR využití TroVax u pacientů s CRC stádia II a III.
Diskuse: Přestože první výsledky jsou velice slibné a toxicita nových biologických léků je velmi nízká, přesto blokování i zdravých epiteliálních buněk v jejich dělení a fyziologické angiogeneze může vézt ke vzniku závažných vředů. Je také pozorován zvýšený počet chirurgických i kardiologických komplikací, pokud se operuje časně v návaznosti na tuto léčbu jako neoadjuvantní (a to přitom účinnější dnes nemáme) (D’Angelica 2007). Pokud se chce chirurg při resekci vyhnout závažným peroperačním krvácením daných vaskulární insuficiencí způsobenou Avastinem a následnými poruchami hojení rány, musí počkat do odeznění účinku. Obvykle se doporučuje 6-8 týdnů (Ellis 2005). Tím, že se jedná o blokádu i fyziologických procesů, dochází zpětnou vazbou k zesílení stimulačních faktorů, které mohou vést k postupné nutnosti navýšení dávek léku. Velmi silný rebound fenomén však nezřídka v tomto terapeutickém oknu vede k velmi rychlé progresi onemocnění. Pauza tak musí být co nejkratší a vždy pokud možno překryta další účinnou protinádorovou kombinací léčiv. I když zřídka, bylo popsáno do 2% GIT komplikací končících až perforací trávicího traktu při léčbě Bevacizumabem. U léčby Cetuximabem je velmi častý a nepříjemný exantém charakteru akné jako přímý důsledek blokády HER-1/EGFR epiteliálních buněk. Nicméně tíže tohoto projevu koreluje velmi dobře s úspěchem léčby.

Obecně je po chemoterapii nutno očekávat změny na jaterním parenchymu a funkcích, které mohou, ale nemusí být zobrazitelné předoperačně. Patří sem také steatóza, či fibróza typicky iniciovaná oxaliplatinou. To může ovlivnit rozsah případné jaterní resekce.

Stále není jasně zodpovězená otázka, zda provádět neo-adjuvantní chemoterapii i u primárně resekabilních jaterních metastáz. Následující tabulka (tabulka PV-1) shrnuje možná pro a proti neoadjuvantní chemoterapie u pacientů s primárně resekabilními metastázami jater.
Tabulka PV-1: pozitivní a negativní efekty neoadjuvantní chemoterapie u pacientů s primárně resekabilní metastázou CRC

Proč neoadjuvanci ANO	Proč neoadjuvanci NE
Zmenšení velikosti metastáz	Toxicita : steatóza, steatohepatitida, sinusoidální dilatace
Efekt na mikrometastatické postižení	Riziko progrese nebo vzniku nových metastáz
Zhodnocení efektivity chemoterapie	„Kompletní“ odpověď ztěžuje cílení resekce
lepší tolerance chemoterapie než po resekci	Sekundární splenomegalie při indukované portální hypertenzi
Predikce výsledku resekce.	Selekce rezistentních klonů buněk.

Důvody proč předřadit chemoterapii jaterní resekci jsou minimálně tyto: Velikost metastázy nad 5cm je nezávislým prognostickým faktorem horšího průběhu po resekci. Nicméně zmenšení velikosti chemoterapií zatím nebylo prokazatelně spojeno se skutečně delším přežitím. Efekt na mikrometastatické postižení především v lokoregionální modifikaci lze nepřímo předpokládat na základě výsledků z livermetsurvey (www.livermetsurvey.com) u pacientů s metastázou větší než 5cm a u pacientů s více než 2 rizikovými faktory podle tabulek v Dodatku 5 (Huitzil-Melendez 2007). Tyto bipolární výsledky znamenají, že existuje skupina pacientů, která by mohla profitovat z neoadjuvantní chemoterapie i v případě primárně resekabilních metastáz.

Bylo také skutečně prokázáno, že tolerance k předoperačně podané chemoterapii je lepší a tak pooperačně podaná adjuvantní terapie nemusí dosahovat dostatečných hladin a tak i účinnosti (Kemeny 2003, Kemeny 2005, Sauer 2004). Některé práce pak prokazují úspěšnost předoperační chemoterapie jako nezávislý prediktor dlouhodobého výsledku chirurgické resekce (Adam 2004).

Ovšem i na straně odpůrců předoperační chemoterapie jsou prokazatelné argumenty. Bylo popsáno skutečně významné toxické postižení jater po chemoterapii, které znemožnilo následující chirurgickou resekci (Belghiti 2000, Behrns 1998, Kooby 2003). Toxické postižení závisí na délce podávání, typu cytostatika a způsobu podání (chronomodulace, bolusové podání, lokoregionální vs systémové podání) (Karoui 2006). Velmi zajímavou výměnu názorů na toto téma lze nalézt mezi Garufim a Bilchikem (Garufi 2004, Bilchik 2004).

Efekt toxicity způsobující obstrukci sinusoid a portální hypertenzi se splenomegalií může být také významným faktorem znemožňujícím chirurgickou resekci jaterní metastázy po neoadjuvantní chemoterapii (Tisman 2004).

Nezanedbatelným rizikem může být také progrese onemocnění do neresekabilního stádia během neoadjuvantní terapie, jak vyplývá také z prvních výsledků EORTC 40983 studie (Gruenberger 2006).

A konečně bylo také prokázáno, že recidivy po resekcích naslepo u pacientů s úplnou regresí metastáz po neoadjuvantní chemoterapii byly vyšší (Benoist 2006, Elias 2004, Adam-Delvart 2004). Proto také někteří autoři doporučují odeslat onkologického pacienta k případně resekci ještě dříve, než dojde k úplné regresi ložisek. V každém případě by měl rozsah resekce po neoadjuvantní chemoterapii být co nejbližší původně plánovanému rozsahu.

Lze očekávat, že jestliže zvýšila samotná chemoterapie medián přežití z 10 měsíců na 24 (viz výše v úvodu), dojde i ke zvýšení efektu předoperační chemoterapie u pacientů s primárně resekabilními metastázami. Zvláště u těch s hraničním nálezem – metastáza i jen jedna větší než 5cm, nebo metastázy i malé do 3cm, ale v počtu větším než 3, případně u bilobárního postižení.

Je jasné, že vakcíny mohou být úspěšné pouze u nádorů exprimující použitý antigen. Problémem může být opět heterogenita nádoru. Ne všechny buňky mohou daný povrchový antigen exprimovat, nebo jej vystavovat na odiv imunitnímu systému. Je známo, že nádorové buňky dokáží relativně účinně „překrývat“ některé své povrchové antigeny a že efekt antigenu na stimulaci nebo naopak utlumení imunitní odpovědi záleží na interakcích mezi několika povrchovými molekulami jak antigen prezentující buňky, tak buňky výkonné. Efektivita vakcín může být zvýšena imunomodulací např. IL-2 a G-CSF, které jsou již dnes součástí některých režimů chemoterapie. Určitým vylepšením standardní vakcinace můžou být tzv. DNA vakcíny – viz kapitola imunologie nádorů výše, které lze použít jako vakcínu „vše v jednom“ tedy antigen i imunomodulační cytokiny a chemokiny v jednom. Zatím však u těchto vakcín není aktivita vyšší než u standardních kombinací a jsou přítomny všechny nežádoucí účinky a potencionální rizika genové terapie. Na zhodnocení skutečného přínosu vakcín a to v jakém stadiu choroby je použít si budeme muset ještě chvíli počkat, až budou dokončeny alespoň první klinické studie fáze III.