Septembre 2002 n°199

partenaire dans la dimérisation entraîne un rôle particulier. Ainsi les hétérodimères Jun-Fos se fixent sur la séquence TRE (TPA response element, 5'-TGA(C/G)TCA-3'), tandis que les hétérodimères Jun-ATF se fixent sur l'élément CRE (cyclic AMP response element 5'-TGACGTCA-3').

Il est donc difficile d'interpréter les résultats d'une surexpression du fait de ce caractère combinatoire. De plus la phosphorylation des constituants, qui dépend du contexte cellulaire, le niveau d'expression, viennent encore modifier le phénotype.

Pour piloter ces interactions, il ne reste plus qu'à les solidariser en les enchaînant par un élément de liaison (linker) souple. L Bakiri et al.; Molecular and Cellular Biology 22, n°13 (JUL02) 4952-4964. Ces "dimères monocaténaires" ont à peu près la même action que les deux constituants séparés, même en présence des monomères dominants négatifs. Les "dimères" c-Jun-présentent des spécificités de promoteurs différentes selon que la protéine est associée à Fos, Fra ou ATF.

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57. Les protéines Fos, Jun et ATF-2 s'homo- ou hétérodimérisent en facteurs de transcription AP-1 . Ces multiples complexes sont un carrefour de plusieurs voies de signalisation. L'absence de Jun ou Fos empêche la fermeture dorsale de l'embryon de la Drosophile. Les deux protéines sont nécessaires et c'est la raison pour laquelle les homodimères ne sont pas efficaces.

Ce n'est pas une chose simple à démontrer du fait de la multiplicité des AP-1. L Ciapponi et al.; Mechanisms of Development 115 (JUL02) 35-40.

La régulation s'effectue à plusieurs niveaux et la quantité des composants d'AP-1 peut être régulée individuellement au niveau transcriptionnel ou post-transcriptionnel. L'activation des dimères dépend, par ailleurs de leur état de phosphorylation par les MAPKinases, JNK (Janus Kinases) ou ERK (Extracellular-signal-Regulated Kinase).

La quantité des constituants n'a guère d'effet sur les régulations, au moins chez la Drosophile. Enfin ces dimères interagissent avec d'autres protéines. AP-1 peut être réprimé en trans par des récepteurs nucléaires chez la Drosophile. U Gritzan et al.; Mechanisms of Development 115 (JUL02) 91-100.

On avait déja constaté, chez les mammifères, que plusieurs récepteurs nucléaires, comme celui des glucocorticoïdes de l'acide rétinoïque et de l'hormone thyroïde peuvent réprimer AP-1 par un mécanisme qui ne fait pas intervenir la fixation du récepteur sur l'ADN (trans-répression), mais sans qu'on n'en sache plus, un peu comme NF-kB. Il est vraisemblable que beaucoup d'effets de ces récepteurs sont dûs à cette répression indépendant de la fixation d'un ligand, et que c'est un effet qui est plus ancien, évolutivement, que l'activation de gènes par ces récepteurs. Certains récepteurs de la Drosophile sont, en effet, indépendant de ligands hormonaux comme l'ecdysone. On peut dissocier ces deux effets par mutation, comme cela a été réalisé pour le récepteur des glucorticoïdes. Chez la Drosophile plusieurs récepteurs nucléaires tels que Seven up, Tailless et Eagle s'opposent à AP-1, en particulier dans la fermeture dorsale de l'embryon citée plus haut et dans la nervation des ailes. Cette régulation négative s'intègre dans un ensemble de régulations qui modulent le niveau de ce facteur de transcription.

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58. La famille des facteurs de transcription AP-2 comprend trois isoformes différentes. AP-2, AP-2 et AP-2Chez le Xénope, le facteur de transcription AP-2, activé dans la partie dite "animale" de l'embryon, voit son expression se limiter progressivement au territoire présomptif de l'épiderme. Il est indispensable à sa différenciation. Ce patron est gouverné par la modulation des signaux BMPs (Bone Morphogenetic Proteins). Si on élève sa concentration dans la crête neurale (le territoire présomptif du système nerveux) on déclenche l'expression de gènes "épidermiques". Inversement le "silencing" par antisens ou un AP-2 dérivé antimorphique permet l'expression de gènes neuraux. T Luo et al.; Developmental Biology 245 (01MAY02) 136-144.

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