Anexă din 8 noiembrie 2010
Yüklə 3,58 Mb.
|
|
Administrarea vitaminei D şi derivaţilor săi poate fi limitată de efecte adverse datorate, în special, creşterii absorbţiei intestinale a calciului şi fosfaţilor, precum şi supresiei excesive a glandelor paratiroide. De aceea, monitorizarea concentraţiilor serice de calciu, fosfat şi iPTH trebuie să fie riguroasă. Toate studiile clinice care au evaluat eficacitatea şi siguranţa terapiei cu derivaţi ai vitaminei D au remarcat creşterea notabilă a calcemiei şi fosfatemiei comparativ cu placebo, cu unele diferenţe de severitate între preparatele de VDRA investigate [30]. De asemenea, există temeri referitoare la potenţialul de agravare a calcificărilor vasculare (factor de risc asociat cu mortalitatea) sub tratamentul cu vitamină D şi derivaţi la bolnavii dializaţi [87], deşi datele clinice care susţin aceste asocieri sunt puţin concludente [88].
[Grad A]
Calcemia (preferabil calciul ionic seric, iar dacă nu este posibil - calcemia corectată), fosfatemia şi nivelul iPTH seric trebuie atent monitorizate pe parcursul tratamentului cu vitamină D şi derivaţi [1]. Mod de administrare Derivaţii vitaminei D pot fi administraţi [79]: ● "continuu" (zilnic) - mimează modalitatea continuă de sinteză a calcitriolului în rinichi; ● intermitent (1-3 prize pe săptămână, doze mai mari) - asigură concentraţii plasmatice ridicate, cu saturarea mai pronunţată a receptorilor vitaminei D din organele ţintă. Studiile clinice care au comparat eficacitatea celor două modalităţi de administrare nu au avut rezultate concludente [58,79,89].
● orală - este preferată administrarea seara la culcare pentru a limita absorbţia calciului indusă de derivaţii vitaminei D [90]; ● intravenoasă - ar induce scăderea acută a iPTH, înaintea modificării calciului ionic. Studiile comparative nu au demonstrat cert eficacitatea superioară a căii intravenoase de administrare [89], deşi într-o meta-analiză a patru studii cu număr relativ mic de pacienţi şi neuniformitatea protocoalelor a fost sugerat un efect mai bun al puls-terapiei intravenoase cu calcitriol comparativ cu puls-terapia orală [1]. Alţi autori au raportat supresie similară a iPTH între terapia intravenoasă cu doxercalciferol şi administrarea orală intermitentă a acestuia la dializaţi, dar cu incidenţă semnificativ redusă a episoadelor de hipercalcemie şi hiperfosfatemie [91]. Administrarea intravenoasă este, în mod cert, indicată în caz de malabsorbţie intestinală şi la bolnavii non-complianţi [79].
Vitamina D (grup de compuşi sterolici - vezi Glosar) acţionează la nivel tisular prin legare de receptorii nucleari specifici (VDR) în urma căreia are loc heterodimerizarea acestora cu receptorul X retinoid (RXR). Complexul astfel format se leagă de elementul de răspuns la vitamina D (VDRE) din regiunea promotoare a genelor ţintă, dobândind capacitate de a acţiona ca transactivator sau transrepresor al acestora [92]. Receptorii vitaminei D sunt distribuiţi în numeroase ţesuturi (rinichi, tub digestiv, os, glande paratiroide, muşchi striat, cord, celule musculare netede arteriale, celule imune, ficat, neuroni etc), astfel încât terapia cu activatori ai VDR (VDRA) are multiple efecte pleiotrope, independente de cele asupra metabolismului mineral şi osos (Tabelul VII) [30,93]. Tabelul VII. Efecte potenţiale ale activării receptorilor vitaminei D [30,87] *T*
────────────────────────────────────────────────────────────────────────────── Supresia sintezei parathormonului Prevenirea hiperplaziei glandei paratiroide Stimularea exprimării VDR şi CaSR în celulele paratiroidiene Creşterea absorbţiei intestinale a calciului şi fosfatului Menţinerea formării normale a osului Reducerea nivelurilor reninei şi angiotensinei II Inhibarea proliferării şi hipertrofiei cardiomiocitelor Inhibarea proliferării celulelor musculare netede Stimularea producţiei citokinelor anti-inflamatorii şi deprimarea celor pro-inflamatorii Ameliorarea funcţiei celulelor imune Reducerea proteinuriei Creşterea masei şi forţei musculare ────────────────────────────────────────────────────────────────────────────── VDR - receptori ai vitaminei D; CaSR - receptori sensibili la calciu. *ST*
● 25(OH)D serică <5ng/mL - 50000UI/săptămână per os timp de 12 săptămâni, apoi lunar până la 6 luni; ● 25(OH)D serică 5-15ng/mL - 50000UI/săptămână per os timp de 4 săptămâni, apoi lunar până la 6 luni; ● 25(OH)D serică 16-30ng/mL - 50000UI/lună per os până la 6 luni. Deşi a fost raportată creşterea nivelului 25(OH)D după tratament cu ergocalciferol [83], alte studii au oferit rezultate contradictorii şi unii autori contestă eficacitatea administrării vitaminei D2 [27]. Colecalciferol. Vitamina D3 non-hidroxilată este stocată în ţesutul adipos şi muscular. Pentru activare suferă o dublă hidroxilare la nivel hepatic şi, respectiv, renal. Timpul plasmatic de înjumătăţire este de ordinul câtorva zile [95]. Are afinitate mai mare pentru proteina transportoare plasmatică decât vitamina D2, ceea ce îi conferă o biodisponibilitate superioară şi poate explica eficacitatea sa de 3-10 ori mai mare [27]. Riscul de hipercalcemie este similar altor preparate. Pentru menţinerea unui nivel plasmatic normal al 25(OH)D3 pot fi necesare doze de 25-100μg (1.000-4.000UI)/zi care, la subiecţii sănătoşi, nu au modificat semnificativ calcemia şi calciuria [95]. Dihidrotahisterol este un analog oral al vitaminei D2, care necesită activare in vivo prin hidroxilare hepatică. Nu necesită hidroxilare la nivel renal. Pare a avea o eficacitate similară calcitriolului pentru tratamentul osteodistrofiei renale, deşi sunt disponibile puţine studii bine documentate privind eficienţa şi siguranţa sa terapeutică. Datorită duratei de acţiune prelungite (Anexa 2, Tabelul XIV), are risc crescut de episoade hipercalcemice mai frecvente şi de lungă durată. Este disponibil numai pentru administrare orală, sub formă de tablete sau soluţie [80]. O doză de 400μg DHT este echivalentă cu doza de calcitriol de 1μg [96]. Calcifediol (calcidiol) este un derivat de sinteză al vitaminei D3 (25-OH-colecalciferol) care necesită hidroxilare renală pentru transformarea în calcitriol. Are timp de înjumătăţire de 18-21 zile, iar depozitarea în ţesutul gras este mai redusă decât pentru vitamina D3 datorită liposolubilităţii mai slabe. Utilizarea sa la bolnavii cu BCR, pentru prevenirea hiperparatiroidismului secundar are la bază următoarele considerente [97]: ● deşi are afinitate mai redusă decât calcitriolul, poate activa direct receptorii tisulari ai vitaminei D; ● 1α-hidroxilaza este prezentă şi în alte celule decât cele renale (osteoclaste, celule musculare netede); ● în insuficienţa renală activitatea 1α-hidroxilazei renale este dependentă de substrat, astfel încât creşterea concentraţiei serice a 25(OH)D3 poate induce creşterea producţiei renale a calcitriolului [1,25(OH)2D3]. Este disponibil pentru administrare pe cale orală. Poate fi indicat în stadiile predialitice ale BCR, în caz de carenţă a vitaminei D [scăderea 25(OH)D din ser], în doză de 10-25[]g (2-5 picături)/zi. Prezintă risc de hipercalcemie mai frecventă şi prelungită faţă de calcitriol. Lipsesc studii clinice aprofundate privind administrarea sa la pacienţii cu BCR. Calcitriol este metabolitul natural cel mai activ al vitaminei D3, cu o concentraţie plasmatică normală la adult de 30-40pg/mL. Principalele proprietăţi farmacologice sunt redate în Tabelul XIV. Eficacitatea dozelor mici de calcitriol administrat pe cale orală la pacienţii cu BCR stadiile 3-4 a fost demonstrată în studii clinice randomizate, care au raportat scăderea cu circa 25% a nivelului mediu al iPTH şi o toleranţă bună a terapiei, deşi hipercalcemia a fost mai frecventă pe măsura declinului funcţional renal, iar calciuria a crescut cu 130% [30]. La pacienţii dializaţi, administrarea zilnică pe cale orală a unor doze mici a fost prima metodă de tratament cu VDRA care şi-a dovedit utilitatea. În cazurile de hiperparatiroidism sever sau la care hipercalcemia apare frecvent, a fost propusă administrarea unor doze mai mari, intermitent, la şedinţele de HD, pe cale intravenoasă sau orală. Toate aceste metode au eficienţă şi risc de hiperclcemie/hiperfosfatemie asemănătoare, deşi unii autori preferă administrarea intermitentă, care poate oferi avantaje privind complianţa şi efectele terapeutice [30]. Doza de iniţiere: ● la bolnavi în stadii predialitice: 0,125-0,25μg/zi per os [17,79]; ● la bolnavi dializaţi doza săptămânală depinde de nivelul iPTH şi de calea de administrare. Variază între 1,5-21μg, divizată fie în 7 prize zilnice, fie în 3 prize la şedinţele de hemodializă (HD) [1,80]: - 1,5-4,5μg/săptămână iv sau per os pentru iPTH 300-600pg/mL; - 3-12μg/săptămână per os sau 3-9μg/săptămână iv pentru iPTH 600-1000pg/mL; - 9-21μg/săptămână per os sau 9-15μg/săptămână iv pentru iPTH >1000pg/mL. Ajustarea dozei: creşteri cu 0,5-1μg/şedinţa de HD la 2-4 săptămâni, până la atingerea obiectivului terapeutic (iPTH = 300pg/mL), fără a produce hipercalcemie sau hiperfosfatemie [16,17]. De obicei, nu se depăşeşte doza de 4μg la o administrare [17]. Ajustarea dozelor trebuie să se bazeze pe nivelul iPTH [16,17]. Dozele de calcitriol şi alfa-calcidol sunt echivalente. O doză de 0,5μg calcitriol este aproximativ echivalentă cu doza de 2,5μg doxercalciferol [98]. 1α-hidroxicalcidol (alfa-calcidol) este un pro-medicament transformat în 1,25(OH)2D3 după 25-hidroxilare în ficat. Biotransformarea poate fi afectată în prezenţa bolilor hepatice sau după administrarea unor medicamente care interferă cu citocromul P450 [79]. La 10 ore după injectarea iv a unei doze de 4[]g, este atinsă o concentraţie maximă de calcitriol de 100pg/mL [18]. Timpul de înjumătăţire plasmatică este de 15-30 ore. Două studii prospective, placebo-controlate au susţinut că tratamentul pe termen lung cu alfa-calcidol permite controlul nivelului seric al iPTH şi ameliorarea densităţii minerale osoase sau a histologiei osoase la pacienţii cu BCR stadiile 3-4 trataţi timp de 18-24 luni [99,100]. Într-un studiu, 63% dintre bolnavi au avut iPTH în limite normale şi densitate osoasă crescută cu 2,3-4,5% în timp ce calcemia a crescut semnificativ faţă de lotul martor (cu 4%) şi fosfatemia nu a înregistrat diferenţe semnificative între loturi [100], iar în celălalt a fost raportată reducerea mediei iPTH cu 28% şi ameliorarea leziunilor osoase, concomitent cu creşterea calciuriei cu 41% [99]. Doza de iniţiere: ● la bolnavi în stadii predialitice: 0,25-0,5μg/zi per os [1]; ● la bolnavi dializaţi: 0,25μg/zi pe cale orală sau 1μg/şedinţa de HD pe cale iv, de 3 ori/săptămână [18,101]. Ajustarea dozei la bolnavii dializaţi, în funcţie de calciul ionic: ● nivel normal - se menţine doza; ● nivel crescut (>1,35mmol/L) - se reduce doza cu 1μg/săptămână; ● nivel scăzut (sub 1,15mmol/L) - se creşte doza cu 1μg/săptămână; ● doza poate fi treptat crescută cu câte 1[]g/săptămână (sub controlul săptămânal al calciului ionic) pentru a atinge iPTH de 300pg/mL. Nu trebuie depăşită doza de 4μg/şedinţa de HD [18,101]. Doxercalciferol (1α-hidroxi-vitamina D2) este un pro-medicament similar alfacalcidolului, care necesită hidroxilare hepatică. Are caracteristicile farmacologice redate în Tabelul XIV. Vitamina D activă este menţinută în limite fiziologice după administrarea doxercalciferol, spre deosebire de concentraţiile serice suprafiziologice observate după calcitriol şi paricalcitol. Doxercalciferolul este convertit în metabolitul activ 1α24(OH)2D2, ceea ce pare a-i conferi putere hipercalcemiantă mai redusă comparativ cu calcitriolul [80]. Eficienţa clinică a fost raportată atât la bolnavi hemodializaţi pentru administrarea orală şi intravenoasă, (un studiu clinic nerandomizat a constatat reducerea mediei iPTH seric cu 43-57% şi scăderea cu peste 30% din valoarea sa bazală la 95-94% dintre subiecţi) [91], cât şi în stadiile 3-4 ale BCR [80]. Un studiu clinic randomizat cu 55 subiecţi cu BCR stadiile 3-4 a evidenţiat reducerea cu peste 30% a iPTH la 74% bolnavi şi scăderea mediei iPTH cu 46%, în condiţiile creşterii calcemiei cu 5% şi a calciuriei cu 42% (citat de [30]). Doza de iniţiere: ● la bolnavi în stadii predialitice: 2,5μg x 3/săptămână per os [1]; ● la bolnavi dializaţi: - 5-10μg/şedinţa de HD per os, sau 2-4μg/şedinţa HD iv x 3 pe săptămână pentru iPTH >600pg/mL [1,44,102]; - 5μg/şedinţa de HD per os sau 2μg/şedinţa HD iv x 3 pe săptămână pentru iPTH 300-600pg/mL [1]. Doza de întreţinere [17]: ● 5-8μg/şedinţa HD pentru iPTH >600pg/mL; ● 3-4μg/şedinţa HD pentru iPTH 300-600pg/mL. Doza trebuie ajustată pentru a menţine iPTH între valorile ţintă terapeutice, fără hipercalcemie sau hiperfosfatemie [44]. Ajustarea dozei trebuie realizată la intervale de cel puţin 4 săptămâni, astfel [102]: ● iPTH >300pg/mL - se creşte doza cu 0,5-2μg; ● iPTH = 150-300pg/mL - se menţine doza; ● iPTH <150pg/mL - se întrerupe administrarea o săptămână, apoi se reia cu o doză redusă cu 0,5-2μg.
Oxacalcitriol (maxacalcitol, 22-oxa-1[],25-dihidroxi-vitamina D3) este un analog sintetic, activ al vitaminei D3, care ar induce modificarea structurală a domeniului de legare de VDR astfel încât permite interacţiunea selectivă a VDR cu anumiţi co-activatori [103]. Selectivitatea maxacalcitolului a fost sugerată în studii experimentale pe animale. Acestea au descris o "fereastra terapeutică" (obţinerea efectelor benefice asupra PTH fără apariţia hipercalcemiei şi hiperfosfatemiei) de 6 ori mai largă şi dezvoltarea mai redusă a calcificărilor vasculare pentru maxacalcitol faţă de calcitriol [94]. În studii clinice eficacitatea a fost comparabilă cu calcitriolul (reducerea cu peste 30% a iPTH fiind înregistrată la 50% dintre subiecţi), iar hipercalcemia şi hiperfosfatemia au fost mai rar întâlnite [104]. Maxacalcitolul are afinitate de 8 ori mai redusă pentru VDR şi de 400 de ori mai mică pentru proteina plasmatică transportoare comparativ cu calcitriolul şi paricalcitolul, astfel că timpul de înjumătăţire seric este mai scurt faţă de alţi VDRA [30]. Doza de iniţiere (la bolnavi dializaţi) [104]: ● 10μg/şedinţa de HD iv dacă iPTH >500pg/mL; ● 5μg/şedinţa de HD iv dacă iPTH este mai mic de 500pg/mL. Ajustarea dozei: creşteri treptate cu 2,5μg/şedinţa de HD până la atingerea obiectivului terapeutic, fără hipercalcemie sau hiperfosfatemie. În caz de hipercalcemie, doza va fi redusă cu 2,5μg/şedinţa de HD. Doza maximă utilizată a fost 15-20μg/şedinţa de HD [104]. Paricalcitol (19-nor-1α,25-dihidroxi-vitamina D2) este un analog activ al vitaminei D2, cu acţiune selectivă, predominantă asupra glandei paratiroide faţă de intestin şi os, ceea ce reduce semnificativ riscul de hipercalcemie şi hiperfosfatemie comparativ cu calcitriolul [80,105]. Are caracteristicile farmacologice din Tabelul XIV. Paricalcitolul administrat pe cale intravenoasă sau orală şi-a dovedit eficienţa pentru controlul hiperparatiroidismului secundar la bolnavi dializaţi şi în stadiile 3-4 ale BCR prin studii clinice randomizate, placebo-controlate. La pacienţii dializaţi, administrarea intravenoasă de paricalcitol timp de 12 săptămâni a fost urmată de reducerea mediei iPTH cu 50%, de atingerea unei scăderi mai mari de 30% din valoarea bazală la 68% dintre subiecţi şi de creşterea calcemiei medii cu numai 3,5% [106]. Eficacitatea terapiei orale a fost, de asemenea, raportată la bolnavii trataţi prin hemodializă sau dializă peritoneală [92]. Scăderea cu peste 30% a iPTH a fost observată la 91% dintre subiecţii cu BCR stadiile 3-4 trataţi cu paricalcitol, fără a înregistra diferenţe notabile în privinţa episoadelor de hipercalcemie, hiperfosfatemie şi creşterea produsului fosfo-calcic faţă de lotul martor [107]. Studii experimentale in vitro şi in vivo susţin selectivitatea acţiunii paricalcitolului deoarece, comparativ cu calcitriolul şi doxercalciferolul, absorbţia intestinală a calciului, stimularea resorbţiei osoase şi mobilizarea calciului din os au fost semnificativ mai reduse [92]. Mai mult, creşterea calcificărilor vasculare şi creşterea presiunii arteriale predominant sistolice, cu creşterea presiunii pulsului a fost observată numai la animalele tratate cu calcitriol nu şi după paricalcitol [108]. Deşi datele clinice comparative între VDRA selectivi şi neselectivi sunt relativ puţine, profilul de siguranţă superior şi eficacitatea paricalcitolului transpar din unele studii clinice nerandomizate sau randomizate, care au evidenţiat: ● reducerea semnificativă a iPTH cu 50% la 6 luni şi 80% la 12 luni, într-un lot de 37 bolnavi cu hiperparatiroidism rezistent la terapia cu calcitriol (studiu prospectiv nerandomizat) [109]; ● reducerea semnificativă a iPTH, calcemiei şi foafatemiei după conversia terapiei de la calcitriol la paricalcitol şi acţiune similară asupra iPTH şi incidenţei hipercalcemiei, dar cu mai puţine episoade de hiperfosfatemie după conversia de la doxercalciferol (studii crossover cu număr mic de pacienţi, citate de Brancaccio şi col) [92]; ● reducerea iPTH la 50% din nivelul bazal cu 3 săptămâni mai devreme şi incidenţa semnificativ mai mică a hipercalcemiei şi creşterii produsului fosfo-calcic în comparaţie cu calcitriolul (studiu clinic randomizat dublu-orb) [110]; Studii epidemiologice prospective sau retrospective au raportat asocierea administrării de paricalcitol la bolnavii dializaţi cu ameliorarea supravieţuirii indiferent de doza utilizată [8], cu reducerea riscului de spitalizare comparativ cu bolnavii trataţi cu calcitriol [111] şi cu un avantaj semnificativ în privinţa supravieţuirii după conversia de la tratament cu calcitriol [112]. Doza de iniţiere: ● la bolnavi în stadii predialitice [107]: - 2μg/zi sau 4μg x3/săptămână pentru iPTH >500pg/mL; - 1μg/zi sau 2μg x3/săptămână pentru iPTH ≤500pg/mL; ● la bolnavi dializaţi: - iPTH/120 la administrarea intravenoasă [113], ceea ce înseamnă aproximativ: ● 6-10μg/şedinţa HD iv x 3/săptămână pentru iPTH >600pg/mL [1]; ● 2,5-5μg/şedinţa HD iv x 3/săptămână pentru iPTH 300-600pg/mL [1]; - iPTH/105 la administrarea orală [114]. Ajustarea dozei: creştere cu 0,04μg/kg la fiecare 2 săptămâni până se obţine reducerea iPTH cu 30% [44], fără a induce hipercalcemie sau hiperfosfatemie. Doza maximă indicată este 16μg x 3/săptămână [21]. Este disponibil sub formă de soluţie 5μg/mL, în fiole de 1 şi 2mL sau capsule de 1μg, 2μg şi 4μg.
Activatorii selectivi ai receptorilor vitaminei D: [Grad B] ● reduc eficient parathormonul seric cu risc mai mic de hipercalcemie şi hiperfosfatemie faţă de VDRA neselectivi [106,110]; [Grad C] ● par a ameliora supravieţuirea bolnavilor dializaţi [8]. Pot fi recomandaţi pentru tratamentul hiperparatiroidismului secundar necontrolat, mai ales dacă există tendinţa la hipercalcemie şi/sau produs fosfo-calcic crescut sub mijloacele terapeutice uzuale: [Grad C]
- la pacienţi cu BCR stadiile 3-5; [Grad B]
- la bolnavi dializaţi. Reacţii adverse şi monitorizarea tratamentului cu vitamină D Principalele reacţii adverse ale derivaţilor vitaminei D sunt hipercalcemia, hiperfosfatemia şi boala osoasă adinamică, prin supresia excesivă a PTH. Pentru a diminua riscul de inducere a bolii osoase adinamice, dozele de vitamina D3 trebuie reduse când nivelul iPTH se apropie de valorile ţintă terapeutice (150-300pg/mL), înainte însă de a le atinge [19]. Dacă sub tratament cu derivaţi de vitamină D se dezvoltă boală osoasă adinamică, administrarea trebuie întreruptă [19]. Dozarea iPTH trebuie repetată la 2-4 săptămâni după sistarea terapiei pentru că, deseori, nivelul acestuia creşte brusc [19]. În această situaţie terapia se reia cu doză mai mică decât ultima utilizată. Monitorizarea tratamentului la bolnavii dializaţi include dozarea calcemiei (de preferinţă, calciul ionic) şi fosfatemiei săptămânal, iar a iPTH după 3-4 săptămâni în prima lună după iniţierea unei noi doze. Pe parcursul terapiei de întreţinere calcemia şi fosfatemia trebuie determinate bilunar, iar iPTH - lunar [19]. Dacă monitorizarea săptămânală nu este posibilă (stadii predialitice ale BCR, bolnavi trataţi prin dializă peritoneală continuă ambulatorie), trebuie preferate schemele de tratament conservatoare, cu doze mici pe cale orală [17].
Terapia cu activatori neselectivi ai receptorilor vitaminei D: [Grad C] ● nu este indicată la bolnavi cu iPTH normal sau numai uşor crescut [19,115]. [Grad B] ● nu trebuie administrată dacă există hipercalcemie sau hiperfosfatemie [79]. Calcimimeticele Activează în mod specific receptorul pentru calciu de la nivelul glandei paratiroide şi al altor organe (rinichi, os), crescându-i sensibilitatea la calciul extracelular [89,116]. Inhibă sinteza şi secreţia PTH, precum şi proliferarea celulară, astfel încât scad nivelul iPTH şi pot preveni dezvoltarea hiperplaziei glandei paratiroide. Spre deosebire de tratamentul cu săruri de calciu şi derivaţi ai vitaminei D, aceste efecte sunt obţinute fără creşterea fosfatemiei sau calcemiei [80]. Stimulează secreţia calcitoninei [105]. Prezintă risc de hipocalcemie [116]. Efectele calcimimeticelor se instalează în câteva ore (acţiunea maximă este la 2-6 ore după administrare) şi sunt intermitente (supresia activităţii durează circa 12 ore). Variaţiile concentraţiei PTH pe parcursul a 24 ore pot fi benefice asupra fiziologiei osoase, spre deosebire de supresia susţinută indusă de derivaţii vitaminei D [117]. Recomandarea 21: Calcimimeticele: [Grad A] ● sunt eficiente pentru reducerea parathormonului seric [118,119]; [Grad C] ● pot fi indicate la bolnavii dializaţi pentru tratamentul hiperparatiroidismului secundar Bolii cronice de rinichi necontrolat prin mijloacele terapeutice uzuale, mai ales dacă există hipercalcemie [57]; Yüklə 3,58 Mb. Dostları ilə paylaş:
|