Nr. Anexa cod protocol tip denumire

MabThera (Rituximab) este indicat atat pentru tratamentul pacientilor cu limfom folicular,

netratati anterior, in asociere cu chimioterapia COP, cat si al pacientilor cu limfom folicular

chimiorezistent sau care a recidivat de doua sau mai multe ori dupa chimioterapieą.

MabThera (Rituximab) este indicat pentru tratamentul pacientilor cu limfom non-Hodgkin

difuz cu celula mare B, cu marker CD 20 pozitiv, in asociere cu chimioterapia CHOPą.

MabThera (Rituximab) este indicat pentru tratamentul de intretinere al limfomului folicular

refractar/recidivat care a raspuns la tratamentul de inductie cu chimioterapie, cu sau fara

MabTheraą.

In cazul limfoamelor agresive asocierea R-CHOP creste rata remisiunilor complete de la 30-40% in

cazul chimioterapiei conventionale,la 76-85% si chiar 95%.Aceste rezultate sunt

semnificative,avand in vedere ca limfoamele agresive au o istorie naturala de scurta durata cu o

evolutie rapida catre deces(6-12 luni).

La pacientii tineri , studiul MInT a demonstrat ca MabThera plus chimioterapia imbunatatesc

semnificantiv TTF si OS pentru pacientii cu DLBCL

–3-ani EFS: 79% vs 59%; p<0.001

–3-ani OS: 93% vs 84%; p<0.0014

In cazul limfoamelor indolente, indiferent de regimul de chimioterapie (CVP, CHOP, MCP, CHVP)

terapia pe baza de MabThera a demonstrat o imbunatatire semnificativa a supravietuirii globale in

4 studii de faza III cu follow-up pe termen lung (pana la 5 ani)

–R-CVP vs CVP: 4-ani OS estimat: 83% vs 77% p = 0.0290

–R-CHOP vs CHOP: 4-ani OS: 90% vs 81% p= 0.0395

Desi cu o evolutie naturala mai blanda (5-10 ani), limfoamele indolente au un management mai

dificil din cauza recaderilor frecvente si a imposibilitatii obtinerii vindecarii utilizand schemele

standard de tratament. Beneficiul terapiei cu rituximab si chimioterapie se cuantifica pentru

pacientii cu limfoame indolente si in cresterea supravietuirii fara semne de boala de la 15 luni la 32

de luni.

In cazul limfoamelor indolente,tratamentul de intretinere creste supravietuirea fara progresie cu

mai mult de 3 ani.

8

268/413

DCI: ANAGRELIDUM

Protocol Terapeutic

I. Definitia afectiuni i

Trombocitemia esentiala

Sindroamele mieloproliferative cronice sunt caracterizate prin dereglări neoplazice ale celulelor

stem hematopoetice. Aceste tulburări se datorează unei expansiuni clonale ale celulelor stem

hematopoetice, determinînd un grup de tulburări care include patru entităţi: trombocitemia

esenţială, policitemia vera, leucemia mieloidă cronică şi osteomielofibroza.

Thrombocitemia esenţială este caracterizată de o creştere a numărului de plachete peste limita

normală care este considerată de majoritatea laboratoarelor a fi între 150,000 şi 450,000/μl

(Petrides 2001). În general, creşterea numărului plachetelor, vîrsta înaintată şi factorii de risc

adiţionali cum ar fi hipercolesterolemia şi/sau diabetul zaharat care determină alterări vasculare

sunt asociate cu un risc crescut de complicaţii tromboembolice.

Trombocitemia esenţială este considerată o boală a vîrstei mijlocii, cu instalare in decadele 5 şi 6

ale vieţii şi preponderenţă uşor crescută la femei (3,4). De asemenea, boala este frecvent

diagnosticată la pacienţi asimptomatici, adulţi tineri şi chiar copii (aproximativ 10 – 25% dintre

pacienţii cu trombocitemie esenţială sunt adulţi cu vîrsta sub 40 de ani). Este de remarcat faptul

că, dintre pacienţii asimptomatici, aproximativ 7% pe an vor deveni simptomatici. Incidenţa bolii în

populaţia generală este de 2,5 cazuri/100000persoane/an.

II. Stadializarea afectiuni i

Nu exista in literatura de specialitate o stadializare specifica acestei afectiuni. Cresterea numarului

trombocitelor determina apariţia evenimentelor tromboembolice care conduce la creşterea

morbidităţii şi – dacă sunt implicate arterele coronare, cerebrale sau artera pulmonară – a

mortalităţii. Din acest motiv, prevenţia primară şi secundară a trombozei prin scăderea numărului

de plachete are o importanţă critică pentru pacienţii suferinzi de trombocitemie esenţială. Se

estimează că 25% dintre pacienţii cu trombocitemie dezvoltă complicaţii tromboembolice

(Beykirch şi colab., 1997).

III. Criterii de includere (varsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc)

Criteriile PVSG adoptate international diagnosticheaza trombocitemia esentiala conform unor

criterii de excludere eliminand trombocitozele secundare (recactive) si alte MPD-uri, pe baza unor

criterii specifice acestor boli (cromozomul Ph pentru leucemia mieloida cronica, cresterea masei

celulelor rosii sau Ht pentru policitemia vera, fibroza excesiva de colagen pentru IMF), precum si

cateva criterii nespecifice pentru excluderea trombocitozelor secundare (ex. inflamatii sau

deficienta depozitelor de fier, etc), dar nu ofera criterii de recunoastere pozitiva a trombocitemiei

esentiale. In contradictie, noile criterii ale MPDs, elaborate de Michielis si colab, European Working

Group on MPD, precum si noile criterii ECP (extensia criteriilor WHO) se bazeaza in primul rand pe

recunoasterea caracteristicilor fiecarui subtip de MPD (ex. pe baza examenului histopatologic al

maduvei osoase). Thiele si colab au aratat ca examenul histopatologic poate diferentia TE, PV

(inclusiv stadiul prepolicitemic) si IMF (inclusiv stadiile IMF-0 si IMF-1) si, in completare, poate

diferentia cazurile cu trombocitoza secundara sau eritrocitoza).

Urmare a celor descrise mai sus, cateva concluzii sunt importante si necesare:

1. Este recomandata diagnosticarea MPD-TE conform criteriilor ECP sau WHO. De

asemenea, este importanta efectuarea biopsiei in centre specializate inainte de inceperea

oricarui tratament. Doar in cazul pacientilor care au beneficiat deja de terapie citoreductiva

si la care nu s-a efectuat biopsia, precum si la pacientii varstnici sau a caror stare de

sanatate este precara, se accepta diagnosticul trombocitemiei esentiale conform criteriilor

PVSG.

1

269/413

2. Obiectivul tratamentului sindroamelor mieloproliferative cu trombocitemie este sa inlature

complicatiile fatale posibile si sa previna sau sa diminueze simptomatologia clinica.

Obiectivul major este sa previna trombozele, precum si complicatiile tromboembolice, ca

fiind cauza principala de morbiditate si motrtalitate.

3. Tratamentul trebuie individualizat in functie de riscul individual al fiecarui pacient la

tromboza si singerare majora. Sangerarea poate fi usor prevenita prin mentinerea

numarului plachetelor sub 1000 x 109 /L (sau sub 1500 x 109 /L la pacientii sub 40 de ani)

prin utilizarea medicatiei citoreductive si evitarea antiagregantelor la aceste valori mari.

Urmatoarele criterii sunt recunoscute ca factori majori de risc pentru tromboza si embolism:

a) Varsta pente 60 de ani

b) Prezenta unui eveniment trombotic anterior

c) Numarul plachetelor (350 – 2200 X 109/L cu un varf la 900 X 109/L) asa cum s-a

aratat in metatanaliza efectuata de Michelis si colab, percum si conform concluziei

ca tratamentul citoreductiv previne complicatiile trombotice

d) Factorii aditionali de risc includ trombofilia mostenita (deficiente de proteine C si S,

mutatia Leiden a FV, deficienta antitrombina, etc). Nivelurile foarte crescute ale FII

si FVIII, ca si nivelurile scazute ale FXII, trebuie luate in considerare (daca sunt

dozate). Alti factori de risc recunoscuti includ sindromul antifosfolipidic, formele

clinice avansate ale ATS ale arterelor coronare, cerebrale, etc., status

hipercoagulabil din timpul sarcinii, infectii sistemice, afectiuni maligne aditionale,

interventii chirurgicale majore.

e) Tratamentul trebuie sa nu faca rau pacientului ( se aplica principiul primum non

nocere). Daca luaqm in considerare posibila leucogenicitate a oricarui medicament

citostatic, inclusiv hidroxiureea, medicamentul se poate administra pentru periioade

prelungite de timp numai la pacientii a caror speranta de viata nu este substantial

mai lunga decat timpul mediu de tranzitie la s-AML (aprox. 15 ani). In mod arbitrar,

hidroxiureea poate fi administrata ca prima linie terapeutica la pacienti in varsta de

peste 60 de ani.

IV. Tratament (doze, conditiile de scadere a dozelor, perioada de tratament)

Obiectivul terapeutic al terapiei tromboreductive cu HU, ANG sau IFN trebuie sa fie normalizarea

numarului de plachete ( sub 400 x 109/L) la pacientii cu risc crescut cu indicatie pentru agenti

tromboreductivi, mai ales la cei cu risc trombofilic aditional. La pacientii cu risc scazut fara factori

aditionali trombofilici ( indicatia pentru terapia citoreductiva s-a bazat exclusiv pe numarul crescut

de plachete) obiectivul de a reduce numarul de plachete sub 600 x 109/L pare satisfacator.

Tratamentul de mentinere este intotdeauna necesar. Tratamentul se mentine toate viata.

Pe baza principiilor enuntate mai sus, iata in cele ce urmeaza

Algoritmul de tratament al sindroamelor mieloproliferative cu trombocitemie,

in conformitate cu riscul individual

Nr. Plachete(x109/L) 18-60 ani/absenta in antecedente 18-60 ani/prezenta in antecedente

a evenimentelor tromboembolice, a evenimentelor tromboembolice,

trombofilie negativ trombofilie pozitiv > 60 de ani

400-1000 (O) sau ASA IFN sau ANG + ASA (HU*)

+ ASA

600-1000progresiv*** IFN sau ANG + ASA IFN sau ANG + ASA HU + ASA

1000-1500 IFN sau ANG sau ASA IFN sau ANG (+ASA**) HU +

ASA **

1500-2000 (HU ) IFN sau ANG HU  IFN sau ANG HU

>2000 HU (+/- TAF)  IFN sau ANGHU (+/- TAF)  IFN sau ANG HU

2

270/413

>2000 +sangerare majora HU +TAF  IFN sau ANG HU +TAF  IFN sau ANG TAF +

HU

Risc standard Risc crescut

*ASA permisa la pacientii foarte tineri sau la cei la pacientii in varsta la indicatia medicului cardiolog

**HU trebuie administrata la pacienti cu status trombofilic aditional;la ceilalti pacienti este optional.

***Trombocitemie progresiva cu cresteri ale numarului de plachete > 200 x109/L)

( ASA – aspirina, IFN – interferon alpha, ANG – anagrelide, HU- hydroxyureea, TRF- trombofereza, Ooptional).

Comentarii:

1. Am introdus notiunea de sindroame mieloproliferative cu trombocitemie pe baza experientei

pacientilor cu cresteri ale numarului de plachete >200 x109/L in 2 luni vor atinge intotdeaua

cifre ale numarului de plachete pentru care este indicata terapia tromboreductiva.

Introducereea timpurie a terapiei minimizeaza timpul in care pacientii sunt suspusi unui risc

crescut de tromboza, in concordanta cu studiile care arata ca riscul trombotic este dependent

de timpul in care numarul de plachete este crescut.

2. Dozele recomandate sunt urmatoarele: ASA 50 – 100 mg/zi (sau chiar 100 mg la doua zile);

ANG – 1 – 5 mg/zi; IFN 1 -30 MIU/saptamana; HU 0,5 – 2 mg/zi.

3. In cazul insuficientei acestor doze sau aparitiei efectelor adverse, IFN poate fi un substitut

pentru ANG si vice versa. In cazul unui efect insuficient sau aparitiei efectelor adverse, un alt

agent dintre cei trei agenti tromboreductivi poate fi adaugat in combinatie, permitand

reducereea dozei medicamentului administrat ca prima linie terapeutica.

4. Alegerea intre ANG si IFN este decizia medicului curant, care va adapta tratamentul in functie

de particularitatile cazului (de ex. complianta la administrarea IFN, etc). In TE adevarata, ANG

poate fi prima decizie terapeutica la pacientii tineri, fara a reprezenta o recomandare absoluta.

5. La niveluri crescute ale plachetelor (>1500 x109/L si mai ales (>2000 x109/L) exista in paralel

risc trombotic si hemoragic. Iata de ce se recomanda atingerea in cat mai scurt timp a unui

numar de plachete sub 1000 x109/L. La acest nivel, singurul risc este cel al trombozelor, care

poate fi redus prin adaugarea de ASA. Pentru a realiza rapid reducerea numarului de

trombocite, se recomanda administrarea HU chiar si la pacienti cu varsta<60 de ani. Odata ce

numarul de plachete se recduce sub 1000 x109/L, putem schimba HU fie cu ANG, fie cu IFN.

6. Daca pacientul aflat sub tratament cu ANG sau IFN nu are efecte adverse semnificative si

implineste varsta de 60 de ani, administrarea coninua a medicatiei este permisa.

7. ASA poate fi administrata discontinuu la pacientii cu risc scazut daca terapia de mentinere

tromboreductiva mentine constant numarul de plachete sub 400 x109/L. ASA nu se

administreaza la pacientii cu anticoagulante (warfarin sau medicatie similara), care constituie

terapia pe toata durata vietii la pacientii cu istoric de tromboembolism venos. ANG nu se

administreaza la gravide sau la pacientele care isi planifica o sarcina.

8. Sangerarea trebuie rezolvata utilizand etamsilat, derivati de plasma, agenti nespecifici.

Antifibrinoliticile sau concentrati ce contin factori activatori ai coagularii trebuie evitati sau

utilizati in caz exceptional cu precautie (mai ales la pacienti cu accidende tromboembolice in

antecedente, aceste interventii terapeutice pot determina recurenta).Fireste, administrarea

antiagregantelor trebuie intrerupta.

Thromboreductin (anagrelidum) trebuie dozat individual pentru fiecare pacient. Doza initiala este

de 1 mg administrat oral, de doua ori pe zi. Doza initiala se mentine cel putin o saptamana. Dupa o

saptamana, doza poate fi scazuta gradat pentru fiecare pacient pentru a obtine doza minima

eficace necesara pentru a reduse si/ sau a mentine numarul trombocitelor sub 600 x109/L si, in

mod ideal la valori intre 105 x109/L – 400 x109/L . Cresterea dozei nu trenuie sa depaseasca 0,5

mg in oricare saptamana, iar doza maxima unica recomandata nu trebuie sa depaseasca 2,5 mg.

Raspunsul terapeutic trebuie controlat periodic.Daca doza initiala este>1mg pe zi, numarul

trombocitelor se verifica o data la doua zile in timpul primei saptamani de tratament si cel putin o

data pe saptamana dupa aceea, pana se obtine o daza de intretinere stabila. De obicei, se

observa o reducere a numarului trombocitelor in 14 pana la 21 de zile de la inceputul

tratamentului, iar la majoritatea pacientilor se observa si se mentine un raspuns terapeutic adecvat

la o doza de 1 pana la 3 mg pe zi. Schimbarea unui tratament anterior (HU sau INF) trebuie facuta

intr-o maniera de intrepatrundere. ANG este indicata pentru uz permanent. Dupa incetarea

3

271/413

tratamentului, o recidiva a numarului de trombocite catre valorile de dinaintea tratamentului va

aparea in cateva zile.

V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici si periodicitate)

Monitorizarea tratamentului implica monitorizarea cu strictete a numarului trombocitelor. Se

recomanda efectuarea hemoleucogramei regulat (hemoglobina, numararea trombocitelor si

leucocitelor) Evaluarea parametrilor hepatici (TGO, TGP) si testele functiei renale (creatinina

serica, ureea) trebuie efectuate la intervale regulate, mai ales in cazul disfunctiilor hepatice sau

renale preexistente. Orice manifestare hemoragica/trombotica constituie un semnal de alarma

pentru pacient pentru a se adresa medicului curant.

Nu se recomanda utilizarea concomitenta a ANG cu alti inhibitori ai fosfodiesterazei (PDE III). Se

recomanda precautie in utilizarea la copii. Deoarece contine lactoza, nu se administreaza la

pacientii cu intoleranta la galactoza, deficit de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucozagalactoza.

VI. Criterii de excludere din tratament

Nu se administreaza ANG la pacienti cu hipersensibilitate la ANG sau la oricare dintre excipienţii

medicamentului. De asemenea, nu se administreaza ANG la pacienţii cu insuficienţă hepatică

severă precum si la pacientii cu insuficienta renala severa(clearance al creatininei <50 ml/min).

In studii clinice, pacientii cu afectiuni cardiovasculare de grad 3 sau 4 cu un raport terapeutic

risc/beneficiu negativ au fost exclusi. Nu se administreaza ANG in sarcina si alaptare.

In caz de rezistenta terapeutica la ANG, trebuie avute in vedere alte tipuri de tratament. In timpul

tratamentuluio, numararea trombocitelor trebuie efectuata regulat.

VII. Reluare tratament (conditii) – nu este cazul - prescrierea se efectueaza pe o durata de

timp nelimitata

VIII. Prescriptori – medici hematologi si oncologi

4

272/413

DCI: INTERFERON ALFA 2B

I. Definitia afectiunii

Leucemie cu celule păroase

II. Stadializarea afectiunii

Leucemie cu celule păroase

III. Criterii de includere (varsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc)

Leucemie cu celule păroase: Tratamentul pacienţilor cu leucemie cu celule păroase.

IV. Tratament (doze, conditiile de scadere a dozelor, perioada de tratament)

Doza recomandată este de 2 milioane UI/m2, administrată subcutanat, de trei ori pe săptămână (o

dată la două zile), atât pentru pacienţii care au fost, cât şi pentru cei care nu au fost supuşi

splenectomiei. La majoritatea pacienţilor cu leucemie cu celule păroase, normalizarea uneia sau

mai multor variabile hematologice apare într-o perioadă de una până la două luni de tratament cu

IntronA. Ameliorarea celor trei variabile hematologice (numărul de granulocite, numărul de

trombocite şi nivelul de hemoglobină) pot necesita şase luni sau mai mult. Dacă boala nu prezintă

o evoluţie rapidă sau dacă nu se manifestă o intoleranţă severă, trebuie menţinută această

schemă de tratament.

V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici si periodicitate)

Funcţia hepatică, formula leucocitară trebuie să se monitorizeze pe parcursul tratamentului. Pe

durata tratamentului, monitorizarea simptomatologiei psihiatrice, control periodic al vederii,

monitorizarea nivelului lipidelor. La pacienţii care prezintă febră, tuse, dispnee sau alte simptome

respiratorii, trebuie să se efectueze radiografii pulmonare. Pacienţii cu semne sau simptome de

tulburare autoimună trebuie urmăriţi cu atenţie.

VI. Criterii de excludere din tratament :

- Reactii adverse

Intrerupere tratament in caz de: afecţiuni psihice şi ale SNC: depresie, ideaţie suicidală severă si

persistentă, tentativă de suicid; reacţii de hipersensibilitate acută (urticarie, angioedem, constricţie

bronşică, anafilaxie); evenimente adverse pulmonare (infiltrate pulmonare, pneumonita şi

pneumonia), se intrerupe daca este cazul; dacă apar afecţiuni oftalmologice noi sau la care se

agravează cele preexistente trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului

- Co-morbiditati

Afecţiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente.Utilizarea interferon alfa-2b la copii şi

adolescenţi cu afecţiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente este contraindicată.

Aritmiile cardiace (îndeosebi supraventriculare) pot impune întreruperea tratamentului.Tratamentul

cu IntronA trebuie întrerupt la pacienţii cu hepatită cronică care dezvoltă o prelungire a markerilor

de coagulare.

- Non-responder NA

- Non-compliant NA

VII. Reluare tratament (conditii) – NA

VIII. Prescriptori- Medicii Hematologi, Oncologi

I. Definitia afectiunii

Leucemie mieloidă cronică

II. Stadializarea afectiunii

Leucemie mieloidă cronică

III. Criterii de includere (varsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc)

Leucemie mieloidă cronică: monoterapie: tratamentul pacienţilor adulţi cu cromozom Philadelphia

prezent sau leucemie mieloidă cronică cu translocaţie bcr/abl pozitivă.

IV. Tratament (doze, conditiile de scadere a dozelor, perioada de tratament)

Doza recomandată de IntronA este de 4 până la 5 milioane UI/m2,

1

273/413

administrate zilnic, subcutanat. S-a demonstrat că unii pacienţi obţin un beneficiu în urma

tratamentului cu IntronA, 5 milioane UI/m2, administrat zilnic, subcutanat, în asociere cu citarabina

(Ara-C), 20 mg/m2, administrată zilnic, subcutanat, timp de 10 zile pe lună (până la o doză maximă

zilnică de 40 mg). Când numărul de celule sanguine albe este sub control, pentru a menţine

remisia hematologică trebuie să se administreze doza maximă tolerată de IntronA (4 –5 milioane

UI/m2 şi zi).

V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici si periodicitate)

Funcţia hepatică, formula leucocitară trebuie să se monitorizeze pe parcursul tratamentului. Pe

durata tratamentului, monitorizarea simptomatologiei psihiatrice, control periodic al vederii,

monitorizarea nivelului lipidelor. La pacienţii care prezintă febră, tuse, dispnee sau alte simptome

respiratorii, trebuie să se efectueze radiografii pulmonare. Pacienţii cu semne sau simptome de

tulburare autoimună trebuie urmăriţi cu atenţie.

VI. Criterii de excludere din tratament :

- Reactii adverse

Intrerupere tratament in caz de: afecţiuni psihice şi ale SNC: depresie, ideaţie suicidală severă si

persistentă, tentativă de suicid; reacţii de hipersensibilitate acută (urticarie, angioedem, constricţie

bronşică, anafilaxie); evenimente adverse pulmonare (infiltrate pulmonare, pneumonita şi

pneumonia), se intrerupe daca este cazul; dacă apar afecţiuni oftalmologice noi sau la care se

agravează cele preexistente trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului

- Co-morbiditati

Afecţiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente.Utilizarea interferon alfa-2b la copii şi

adolescenţi cu afecţiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente este contraindicată.

Aritmiile cardiace (îndeosebi supraventriculare) pot impune întreruperea tratamentului.Tratamentul

cu IntronA trebuie întrerupt la pacienţii cu hepatită cronică care dezvoltă o prelungire a markerilor

de coagulare.

- Non-responder

Tratamentul cu IntronA trebuie întrerupt după 8 – 12 săptămâni, dacă nu se realizează cel puţin o

remisie hematologică parţială sau o citoreducţie relevantă din punct de vedere clinic.

- Non-compliant NA

VII. Reluare tratament (conditii) – NA

VIII. Prescriptori- Medicii Hematologi

Oncologi (daca este cazul)

I. Definitia afectiunii

Limfom folicular

II. Stadializarea afectiunii

Limfom folicular

III. Criterii de includere (varsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc)

Tratamentul limfomului folicular cu o încărcătură tumorală mare, ca terapie adjuvantă la

chimioterapia asociată de inducţie, cum ar fi o schemă asemănătoare schemei CHOP.

Încărcătura tumorală mare este definită ca având cel puţin una dintre următoarele caracteristici:

masă tumorală mare (> 7 cm), apariţia unui număr de 3 sau mai multe determinări ganglionare

(fiecare > 3 cm), simptome sistemice (pierdere în greutate > 10 %, febră > 38ş C, timp de peste opt

zile sau transpiraţii nocturne), splenomegalie depăşind zona ombilicului, obstrucţie majoră a

organelor sau sindrom de compresie, afectare orbitală sau epidurală, efuziune seroasă sau

leucemie.