Tema Aspecte generale asupra Fvig. şi reacţiilor adverse

Alcoolismul cronic

 incidenţa defectelor cardiovasculare, cerebrale (microcefalie, retardare mintală)

retardarea creşterii intrauterine

medicamentele liposolubile şi cu moleculă mică trec în laptele matern

• medicamentele liposolubile şi cu moleculă mică trec în laptele matern

• R.A. la sugar: cauzate de slaba capacitate de inactivare şi eliminare a medicamentului (cumulare)

• risc  la prematuri (≈ 10% din naşteri)

• medicamentele alergizante trec în lapte  sensibilizarea nou născutului (penicilinele în mod particular)

orale

• orale

• contraceptive orale combinate (C.O.C) - combinaţie estro-progestativă)

• contraceptive orale care conţin numai progestativ (minipilula, P.O.P., progestativ only pills)

• contraceptive orale de urgenţă (P.C.U.) - asociere estrogen-progestativ sau numai progestativ

• injectabile

• im - progestativ sau combinaţie estrogen-progestativ

• subdermice (implante)

Tulburări ale ciclului menstrual

• Tulburări ale ciclului menstrual

• amenoree sau menstre reduse

• sângerări intermenstruale

• Efecte asupra aparatului cardiovascular

• tromboembolism (estrogen-dependent)

• hipertensiune arterială

• infarct miocardic

• Efecte cancerigene

•  riscul cancerului de sân şi de col cu 20% !!!

• ↓ riscul de cancer endometrial cu 50%

• ↓ riscul de cancer ovarian cu ≈ 40%

•  riscul de dezvoltare a adenocarcinomului hepatocelular

cardiovasculare  mai reduse comparativ cu cele ale COC

• cardiovasculare  mai reduse comparativ cu cele ale COC

• tulburări ale ciclului menstrual  mai frecvente

Mecanisme

• Mecanisme

• metabolizarea accelerată a hormonilor prin inducţia sistemului enzimatic hepatic

• ↓ cantităţii de steroid liber biologic activ, prin creşterea cantităţii de globulină transportoare (sex hormone binding globulin=SHBG) – apare de regulă in hipertiroidism

• ↓ absorbţiei prin modificarea florei intestinale (antibiotice cu spectru larg)

• ! În cazul unui tratament intensiv cu antibiotice se recomandă utilizarea unui contraceptiv oral care să asigure minimum 50 micrograme estrogen

5. Aspecte de farmacovigilenţă la utilizarea medicamentelor în pediatrie

• 5. Aspecte de farmacovigilenţă la utilizarea medicamentelor în pediatrie

Barierele epiteliale - incomplet formate

• Barierele epiteliale - incomplet formate

• Consecinţă : trecerea în circulaţia generală a unor substanţe utilizate topic:

• - corticosteroizi

• acid boric
• acid salicilic
• hexaclorofen
• sulfadiazină argentică, etc.

• pH-ul gastric - aclorhidria creşte biodisponibilitatea fenobarbitalului şi fenitoinei  risc de supradozare

• Reactivitatea diferită a ţesuturilor ţintă

•  - barbiturice  excitaţie şi tulburări de comportament

• - antihistaminicele de primă generaţie  excitaţie paradoxală la copii

Imaturitate hepatică

• Imaturitate hepatică

• - Cl. hepatic  1/3 - 1/2 faţă de adult în primele 3 luni de viaţă

• Metabolizarea  → acumularea medicamentului sub formă activă şi toxică

• Imaturitate renală

• - nivele sanguine  şi timpi de înjumătăţire 

• - s.m. eliminate renal  dozate cu prudenţă

 fluxul sanguin renal

•  fluxul sanguin renal

•  clearenceul creatininic

•  masa musculară

•  imunitatea

7. Ghid de determinare a rolului unui medicament în apariţia unei RA

• 7. Ghid de determinare a rolului unui medicament în apariţia unei RA

• Dispariţia la oprirea medicaţiei

• Reapariţia la o nouă readministrare

• Relaţionare doză-răspuns

• Absenţa unei etiologii alternative

• Raporări anterioare

• Istoric anterior

Analize

• Analize

• Alanin aminotransferaza ALT (SGPT)

• Aspartat aminotransferaza AST (SGOT)

• Fosfataze alcaline

• Bilirubinemia totală şi conjugată

• Creşterile valorilor au origine hepatică?

• - Da, dacă ALT este crescut

• Da, dacă fosfatazele alcaline sunt crescute (concomitent cu ALT şi bilirubinemia)

• Nu, dacă numai AST este crescut

alcoolism SGOT/SGPT >2

• alcoolism SGOT/SGPT >2

• inf. bacteriene (septicemie)

• IC dreaptă (la originea unei congestii hepatice)

• IC stângă sau cădere tensionala (hipoxie hepatică  transaminasemie crecută brusc care revine rapid la normal)

• atingeri citolitice virale (A, B, C, etc)

• atingere colestatică: obstrucţii căi biliare

Existenţa unui icter şi/sau creşterea transaminazelor de peste 2N

• Existenţa unui icter şi/sau creşterea transaminazelor de peste 2N

• şi/sau creşterea fosfatazelor alcaline de mai mult de 1,5N impune

• oprirea tuturor medicamentelor care nu sunt indispensabile

• urmărirea săptămânală a evoluţiei enzimelor hepatice

• căutarea şi a altei cauze: infecţie virală în caz de atingere citolitică obstrucţie biliară în caz de atingere colestatică

Citolitică (necroză hepatică) R>5

• Citolitică (necroză hepatică) R>5

• Colestatică (obstrucţie căi biliare) R<2

• Mixtă (creşterea concomitentă a transaminazelor şi a fosfatazelor) 2

• Afectare hepatică acută: anomalii hepatice cu durata sub 3 luni

• Afectare hepatică cronică: anomalii peste 3 luni

Cert - dacă la readministrare RA reapare. Dacă RA implică un risc vital, nu se acceptă readministrarea

• Cert - dacă la readministrare RA reapare. Dacă RA implică un risc vital, nu se acceptă readministrarea

• Probabil- dacă principalele cauze non-medicamentoase au fost excluse

• Exclus:

• - altă cauză identificată

• - secvenţă cronologică incompatibilă

• - debut înaintea administrării M sau

• - la mai mult de 15 zile de la oprirea medicaţiei (cazul afectării citolitice) şi la mai mult de o lună (afectare colestatică)

2.1. Neutropenie şi agranulocitoză

• 2.1. Neutropenie şi agranulocitoză

• 2.2. Trombopenie

• 2.3. Hipereozinofilie

• 2.4. Anemie hemolitică

Neutropenia-PNN sub 1500/mm3 (severă: PNN sub 500/mm3)

• Neutropenia-PNN sub 1500/mm3 (severă: PNN sub 500/mm3)

• Agranulocitoza: Neutropenie severă asociată cu semne clinice (febră, alterarea stării generale, ulceraţii bucale)

• Conduită

• oprirea medicaţiei

• căutarea unei infecţii

• Argumente în favoarea rolului medicamentului

• Neutropenie izolată, fără atingerea altor linii celulare (celule roşii, plachete)

• Eliminarea cauzelor non-medicamentoase (infecţii virale, bacteriene, toxice chimice)

• Majoritatea neutropeniilor severe, acute, izolate şi reversibile sunt de origine medicamentoasă

• Clase de medicamente : pirazoli, antidepresive, antitiroidiene de sinteză, D-penicilamina, betalactamine, sulfamide, AINS

Număr plachete <100.000/mm3 (risc hemoragic <30000)

• Număr plachete <100.000/mm3 (risc hemoragic <30000)

• Dacă există un sindrom hemoragic- purpură trombopenică

• Conduită: hemoragie sau risc hemoragic: oprirea medicaţiei

• Argumente în favoarea rolului medicamentului (cazuri rare)

• -trombopenie în lunile care urmează debutului primului tratament sau în săptămâna următoare după reintroducerea medicamentului

• - se corectează în 6 săptămâni de la oprirea medicaţiei

• - au fost eliminate cauze non-medicamentoase: aplazie medulară, hemopatii, hepatopatii, infecţii HIV, purpura trombopenică autoimună (PTAI-cauza cea mai frecventă)

Număr eozinofile > 450/mm3

• Număr eozinofile > 450/mm3

• Criterii de gravitate - >1500/mm3 mai mult de 6 luni - risc de reacţii alergice, bronhospasm, edem Quinke

• Argumente în favoarea rolului medicamentului

• excluderea unei parazitoze, dermatite atopice, alergie rinofaringiană sau respiratorie

• apariţia şi agravarea treptată în săptămânile 2-4 de la debutul medicaţiei

• regresia la oprirea medicaţiei

Mecanisme de apariţie

• Mecanisme de apariţie

• Autoimună: sub acţiunea medicamentului se produc auto-anticorpi anti-eritrocitari

• Imuno-alergică: producerea de anticorpi anti-medicament care după legare de globulele roşii provoacă liza acestora prin activarea complementului

• Prin deficit de glucozo 6-fosfat dehidrogenază sau prin methemoglobinemie

• Caracteristici:

• -% hemoglobina < 12 g/100 ml (femeie), 13 g/100ml (bărbat)

• -scăderea haptoglobinei

• -creşterea fierului seric

Sunt cele mai frecvente RA (toxidermii cutanate)

• Sunt cele mai frecvente RA (toxidermii cutanate)

• 3.1. Urticaria

• 3.2. Erupţiile eritematoase maculopapulare difuze

• 3.3. Eritrodermii

• 3.4. Purpura vasculară

• 3.5. Fotosensibilitatea medicamentoasă

• 3.6. Erupţii buloase

Erupţie caracterizată prin papule edematoase, pruriginoase, mobile şi fugace care durează minute-ore

• Erupţie caracterizată prin papule edematoase, pruriginoase, mobile şi fugace care durează minute-ore

• Gravitate doar prin localizare (angioedem) sau prin asociere cu manifestări anafilactice

• Etiologie: produse de contrast ioduraţi, derivate de sânge, vaccinuri, seroterapie, anestezice, betalactamine, tartrazina (colorant alimentar)

• Conduită: oprirea mediaţiei, antiH1, adrenalină şi corticosteroizi (forme grave)

Macule de talie mică (mm), uneori infiltrate (maculopapule) care se instalează după câteva zile pe un teritoriu important al corpului

• Macule de talie mică (mm), uneori infiltrate (maculopapule) care se instalează după câteva zile pe un teritoriu important al corpului

• Semne de gravitate: confluenţa leziunilor şi evoluţia spre eritrodermie

• Adult: cauze medicamentoase (10%-săruri de aur, 3-5%-peniciline orale de grup A, 4%-sulfamide, 2%-antiH2, IEC, AINS

• Copii: cauze virale

• Conduită

• oprirea medicaţiei (risc de evoluţie spre o toxidermie buloasă)

• administrarea de antihistaminice calmează pruritul, nu şi evoluţia

• Argumente în favoarea rolului medicamentului

• Apariţia la 5-10 zile de la debutul tratamentului

• Factori favorizanţi: HIV, mononucleoza, LLC

Afectarea ansamblului tegumentului. Piele infiltrată, eritematoasă

• Afectarea ansamblului tegumentului. Piele infiltrată, eritematoasă

• Prognostic grav (dezechilibru hidroelectrolitic, caloric) – spitalizare obligatorie

• 5% din toxidermii

• Argumente în favoarea rolului medicamentului

• Excluderea eczemei de contact, a psoriazisului şi limfoamelor T epidermotrope

• apariţia la 15-30 zile de la debutul tratamentului

• Medicamente incriminate:

• - antiepileptice (carbamazepina, fenitoina)

• salazopirina

• sulfamide antibacteriene

• pirazoli

• sărurile de aur

• peniciline

• allopurinol

Peteşii infiltrate, predominant pe membrele inferioare. Fără echimoze şi sindrom hemoragic. Plachete, trombocite normale

• Peteşii infiltrate, predominant pe membrele inferioare. Fără echimoze şi sindrom hemoragic. Plachete, trombocite normale

• 50% - idiopatice

• 40% -infecţioase (purpura streptococică a copilului)

• 10% -medicamentoase: sulfamide, pirazoli, hidantoine, derivaţi de tiouracil, peniciline

• Argumente în favoarea rolului medicamentului

• - apariţia la 7-21 zile de la debutul tratamentului

Reacţie cutanată exagerată după expunere la lumină

• Reacţie cutanată exagerată după expunere la lumină

• Dată de absorbţia de energie luminoasă de către medicament

• - fototoxică sau

• - fotoalergică (imunitară)

• Argumente în favoarea rolului medicamentului:

• expunere solară recentă

• excluderea unor cauze non-medicamentoase: porfirii, lupus, fotosensibilitate de contact: parfum, cosmetice...)

• Medicamente incriminate: amiodarona, sulfamidele, tetraciclinele, Fq

Leziuni circumscrise (>5mm), în relief, cu conţinut lichid

• Leziuni circumscrise (>5mm), în relief, cu conţinut lichid

• Argument în favoarea rolului medicamentului

• -apariţia la 1-3 săptămâni de la debutul tratamentului

• Syndromul Lyell-aspect de arsură extinsă. Histologic: necroză epidermică profundă

• Mortalitate ridicată (>20%)

• Etiologie: sulfamide, barbiturice, carbamazepină, fenitoină, betalactamine, AINS, paracetamol

• Conduită

• oprirea imediată a medicaţiei

• corticoterapia  contraindicată (complicaţii infecţioase)

• Sindromul Stevens Johnson

• Leziuni muco-cutanate buloase

• Gravitate mai redusă comparativ cu S. Lyell

• Medicamente incriminate: idem Syndrom Lyell

Deteriorarea rapidă a funcţiei renale, cu scăderea debitului filtrării glomerulare, creşterea creatininemiei (peste 150moli/l), uree plasmatică peste 17mmoli/l

• Deteriorarea rapidă a funcţiei renale, cu scăderea debitului filtrării glomerulare, creşterea creatininemiei (peste 150moli/l), uree plasmatică peste 17mmoli/l

• IRA funcţională şi IRA organică

• Diagnosticare: anurie, dozare clearence creatinină

• Argumente în favoarea rolului medicamentului

• excluderea cauzelor infecţioase, neoplazice, obstrucţii renale

• ameliorarea IR la oprirea tratamentului

• IRA funcţională: Medicamente care antrenează o hipoperfuzie renală (diuretice) sau care modifică hemodinamica intrarenală (IEC, AINS)

• IRA organică: toxicitate directă (aminoglicozide, citotoxice, amfotericina)

• Observaţii- 20% din cazurile din serviciile de nefrologie

• - foarte rare în ambulator

5.1. Disfagia şi simptome esofagiene- asociate cu ulceraţii esofagiene

• 5.1. Disfagia şi simptome esofagiene- asociate cu ulceraţii esofagiene

• - apariţia durerii la minute-câteva ore după administrare, în special seara la culcare

• frecvente după capsule, gelule, AINS

• Prevenire: administrarea cu multă apă

• Alte cauze: candidoze esofagiene (post antibioterapie), obstrucţii esofagiene (fibre laxative la vârstnici)

• 5.2. Dureri epigastrice-AINS, corticosteroizii la doze mari

• 5.3. Dureri biliaropancreatice - hipocolesterolemiante, estrogeni, colestiramina (formare de minicalcului)

• 5.4. Constipaţie

• Modificatoare directe ale bolului intestinal: hidroxid Al, sucralfat, colestiramina

• Medicamente cu acţiune pe SN autonom: clonidina, morfinice, atropinice, antidepresive triciclice, neuroleptice

• 5.5. Diaree şi colită pseudomembranoasă – Antibiotice

- rar medicamentoase

• - rar medicamentoase

• 6.1. Dispneea acută

• Laringiană -foarte rar medicamentoasă

• Bronşică (beta 1 blocante non-cardioselective)

• 6.2. Alveolita pulmonară: bleomicină (10% din pacienţi)

• 6.3. Tuse : IEC

• 7.1. Hipotensiunea arterială

• permanentă sau ortostatică: toate antihipertensivele, derivaţii nitraţi, fenotiazine, antidepresive imipraminice, IMAO

• 7.2. Hipertensiunea arterială

• - estroprogestative - 5% din femeile tratate

• - ciclosporină - 60% din persoanele supuse unui transplant de organe

• mineralocorticoizi + regim bogat în sare

• IMAO + alimente sau băuturi alcoolice (bere, vin)

• - antidopaminergice (metoclopramid, sulpiride) în caz de feocromocitom

8.1. Tulburări de ritm- antiaritmicele, cardiotonice, psihotrope

• 8.1. Tulburări de ritm- antiaritmicele, cardiotonice, psihotrope

• 8.2. Tulburări de conducere - beta-blocante, antiaritmice, inhibitoare de calciu, digitalice, antracicline

• 8.3. Afectarea miocardului (cardiopatie ischemică)

• antihipertensive, vasodilatatoare (reducerea debitului sanguin coronarian)

• ergoalcaloizi (inducerea de spasme coronariene)

• 8.4. Insuficienţa cardiacă

• -prin acţiune directă inotrop negativă: beta-blocante, inhibitorii de calciu non-dihidro-piridinici, antiaritmice

• - indirect (prin retenţie hidrosodată): estroprogestative, glucocorticoizi, AINS-uri.

9.1. Vertij

• 9.1. Vertij

• beta1--blocante – prin bradicardie şi hipotensiune ortostatică

• aminoglicozide - afectarea funcţiei periferice vestibulare

• 9.2. Convulsii

• la epileptici: penicilinele de semisinteză (doze ridicate şi IR), clorpromazina, lidocaina, izoniazida, litiul

• la non-epileptici - sevraj (benzodiazepine)

• 9.3. Sindrom parkinsonian – neuroleptice, antidopaminergice

• 9.4. Tremor – antidepresive, acid valproic