Farmacologia generală veterinară Definiţia. Ramurile. Relaţiile cu alte ştiinţe. Importanţa farmacologiei Definiţii
Eliminarea medicamentelor pe la nivel renal
Yüklə 0,97 Mb.
|
Eliminarea medicamentelor pe la nivel renal Cel mai important organ de excreţie este rinichiul (90%); în urină se realizează concentraţii crescute; ex: la penicilină, concentraţia în urină este de 50 – 100 ori mai mare decât în sânge. Eliminarea renală poate avea 2 mecanisme:
Penicilina se elimină 80% prin secreţie tubulară şi 20% prin filtrare glomerulară, viteza eliminării fiind de ordinul minutelor, orelor sau lunilor. Ea depinde de modul cum se distribuie medicamentul în organism şi de mecanismele de eliminare renală. La om, s-a calculat T50 = 24 zile, pentru medicamentele ce se distribuie uniform în toate compartimentele organismului şi suferă o reabsorbţie intensă la nivelul rinichiului. Substanţele care se distribuie în toate compartimentele organismului, dar NU se resorb şi se elimină prin filtrare glomerulară au T50 = 4 ore. Substanţele care se distribuie în toate compartimentele organismului, dar NU se resorb şi se elimină prin secreţie tubulară au T50 = 50 – 60 minute. Substanţele ce NU pătrund intracelular şi care se elimină prin secreţie tubulară au T50 = 15 minute. Rinichiul trebuie să fie într-o stare bună de funcţionare pentru a-şi îndeplini misiunea de organ de eliminare. În medicina umană, la pacienţii cu afecţiuni renale care ar putea influenţa eliminarea unor medicamente ce urmează a fi administrate se face testul numit clearence-ul renal pentru creatinină. Acesta se mai numeşte şi puterea de eliminare a rinichiului. El exprimă câţi mililitri sânge purifică rinichii în decurs de 1 minut. Pentru aceasta trebuie determinată cantitatea de creatinină din sânge şi urină; ex: valoarea de 25 ml/minut exprimă o insuficienţă renală.
V – volumul de urină excretat/minut; S – concentraţia creatininei din sânge.
Sulfamidele au şi ele potenţial nefrotoxic deoarece metabolitul acetilat cristalizează în rinichi şi poate provoca blocaj renal; din acest motiv se alcalinizează urina prin administrarea per os de bicarbonat de Na. În intoxicăţiile medicamentoase se grăbeşte eliminarea renală prin administrarea de diuretice şi alcalinizarea urinei.
Medicamentele se elimină, în primul rând, prin salivă (halogenurile – cloruri, ioduri, bromuri). Sărurile metalelor grele pot provoca apariţia unor stomatite. Alcaloizii se elimină tot pe la acest nivel. Pe acest principiu se bazează proba dopping la caii de curse, constând în eliminare unor alcaloizi cu ajutorul cărora se stimulează în mod fraudulos capacitatea sportivă a animalelor. Prin stomac se elimină similar halogenurile şi unii alcaloizi. Caracteristici: unele medicamente care se elimină prin bilă suferă un ciclu entero-hepatic-enteric; ex: unii alcaloizi, cloramfenicolul, tetraciclinele, unii silicilaţi. Pe la nivelul intestinului gros se elimină substanţele purgative şi sărurile de Ca. Prin fecale se pot elimina medicamentele insolubile, neabsorbabile (cărbunele medicinal, sărurile de bismut) şi unele solubile, neabsorbabile (MgSO4, streptomicina). Eliminarea medicamentelor pe la nivel pulmonar Pe la acest nivel se elimină medicamente sub formă gazoasă sau volatilă care stimulează în mod reflex respiraţia (alcoolul, eterul, uleiurile eterice). Prin glandele bronşice se elimină unele medicamente cum sunt bicarbonatul de Na sau benzoatul de Na ce stimulează în acelaşi timp secreţia glandelor bronşice.
Se elimină unele medicamente ce pot provoca dermatite sau dermatoze exsudative sau exfoliative; ex: iodurile, unele săruri de Hg, Pb, As. Pe la nivelul glandei mamare, respectiv, prin lapte se elimină alcoolul, alcaloizii, antibioticele, aspirina, derivaţii salicilici, barbituricele, cafeina, ionii de Ca, cloralhidratul, estrogenii, iodurile, sulfamidele şi vitaminele. Unele medicamente pot transmite mirosul lor neplăcut laptelui (ex: camforul, uleiul de terebentină). Laptele care conţine antibiotice şi sulfamide NU mai coagulează (NU se pot fabrica lactate acide şi brânzeturi fermentate). În urma administrării intramamare, medicamentele se elimină în 1 – 3 zile, atunci când sunt sub formă de soluţii, în 1 – 14 zile când sunt sub formă de soluţii uleioase şi în 1 – 12 zile când sunt sub formă de ungvente. În urma administrării parenterale, obişnuit NU se elimină în circa 3 zile. În unele afecţiuni mamare, eliminarea este prelungită. În urma administrării intramusculare, nivelul maxim sangvin se percepe de la 4 – 6 ore, iar medicamentul se elimină în 24 – 48 ore. Legislaţia ţării prevede un timp de aşteptare pentru carne şi lapte de 14 zile, iar pentru ouă de 7 zile în cazul administrării antibioticelor. Exemple: -5 zile pentru hormonii estrogeni; -25 zile pentru rafoxanid; -7 zile pentru nilverm (pentru carne) şi 2 zile (pentru lapte). Doza medicamentoasă Doza medicamentoasă este cantitatea de medicament cu ajutorul căreia se obţine un efect farmacodinamic dorit. Clasificarea dozelor:
I. După efect:
Doza terapeutică se notează cu DE25 (minimă), DE50 (medie) sau DE100 (maximă). Doza toxică este doza care produce semne de intoxicaţie la o anumită specie; se notează cu DT25, DT50 sau DT100. Doza letală este doza ce produce moartea la o anumită specie de animale; se notează DL25, DL50 sau DL100 (absolută). Intervalul dintre doza eficace minimă şi maximă se numeşte zonă maneabilă. II. După cantitate:
Doza de atac se utilizează, de obicei, la începutul tratamentelor în cazul sulfamidelor şi antibioticelor cu scopul de a realiza în timp scurt concentraţii terapeutice mari (mult peste concentraţia optimă). Doza de întreţinere este o doză terapeutică medie prin care se urmăreşte menţinerea unor concentraţii mult peste concentraţia optimă. Doza de depozit este utilizată în stări cronice şi subacute şi urmăreşte realizarea unor concentraţii sangvine la limită, dar eficiente un timp îndelungat. Aceasta se realizează cu ajutorul medicamentelor retard care au absorbţie şi eliminare lentă. III. După orar:
Doza „pro dosi” reprezintă cantitatea de medicament care se utilizează la o singură administrare. Doza „pro die” reprezintă cantitatea de medicament care se administrează pe zi. Dacă într-o zi se face o singură administrare, doza „pro dosi” corespunde cu doza „pro die”. Doza „pro cura” reprezintă cantitatea de medicament care se administrează în cursul unui ciclu de tratament; când întregul tratament constă dintr-o singură administrare se vorbeşte despre o administrare unică. IV. După unitatea de animal:
Doza per animal se utilizează în cazul unor medicamente mai puţin toxice. În domeniul farmacografiei (arta de a scrie reţete) se lucrează cu 4 categorii de animale:
Doza per kilocorp se utilizează în cazul medicamentelor active. Doza per m2 suprafaţa corporală se utilizează în cazul medicamentelor active şi foarte active; ex: digoxinul la câine (cardiotonic) 0.22 mg/m2 suprafaţă corporală. Indicele terapeutic 
Se mai numeşte şi indice de siguranţă şi arată de câte ori este mai mare doza letală comparativ cu doza eficace. El exprimă toxicitatea unui medicament; cu cât acest indice este mai mare cu atât toxicitatea este mai mică. It este minim 10; în cazul sulfamidelor It = 20 – 400.
Teoretic, efectul unui medicament trebuie să crească proporţional cu doza. În fapt însă aceste relaţii prezintă 3 aspecte: 1. efectul creşte proporţional cu doza, medicamentul acţionând prin mecanisme fizice; 2. efectul creşte disproporţional cu doza, medicamentul acţionând prin mecanisme chimice, enzimatice şi prin fixarea pe farmacoreceptorii specifici; 3. efectul creşte disproporţional cu doza în sensul că multiplicarea de câteva ori a dozei NU produce decât un efect slab, apoi efectul creşte puternic şi din nou se reduce (curba Trevan). Factorii care influenţează doza Există unele medicamente pentru care farmacologii şi medicii au acceptat o doză fixă; ex: doza pentru stricnină este de 0.1 mg/kg indiferent de specie. Pentru majoritatea medicamentelor, doza terapeutică are un interval mai larg şi medicul este acela care alege doza potrivită în funcţie de situaţie. În principiu, medicul va alege o doză care se situează la jumătatea intervalului recomandat; ex: doza în cazul tetraciclinelor este de 0.02 – 0.05 g/kg/zi; medicul va alege însă doza de 0.035 g/kg/zi, dacă NU intervin factori care să-l facă să ridice sau să coboare doza. Există mai mulţi factori de care depinde stabilirea dozei:
Dozele per kg corp la animalele de talie mică sunt mai mari decât dozele pentru kg corp la animalele de talie mare, deoarece animalele mici au un metabolism mai activ şi descompun, respectiv, elimină mai repede medicamentele. Se pot administra doze mai mari per kg corp decât la animalele mari, dar cele mai mari doze per kg corp se administrează la păsări. Se consideră că există un sistem de indicatori:
Aceşti indicatori NU sunt valabili în toate cazurile. Astfel există specii foarte sensibile la anumite medicamente, după cum există şi specii rezistente. Specii sensibile:
Specii rezistente:
# Vârsta: În general, doza per kg corp la tineret poate fi ceva mai mare decât la animalele adulte, iar la cele bătrâne scade. Tineretul are un metabolism mai intens, astfel încât descompunerea medicamentelor este mai rapidă. Excepţie, în medicina umană, se constată o sensibilitate crescută a copiilor faţă de deprimantele sistemului nervos şi faţă de cloramfenicol datorită acţiunii diminuate a glucuronil-transferazei. La animalele bătrâne, doza trebuie diminuată, din cauza modificărilor degenerative ale organelor şi deficienţelor de metabolizare şi eliminare.
La femelele gestante se reduce doza per kg corp cu 5 – 10% faţă de femelele negestante. Se administrează doze mici sau se evită administrarea următoarelor medicamente:
La femelele în lactaţie, dozele sunt cele uzuale, dar se evită administrarea unor medicamente care imprimă gust şi miros neplăcut laptelui. La nevoie, se amână tratamentul cu substanţe care necesită perioadă de aşteptare pentru lapte (circa 7 zile). # Starea de întreţinere: La animalele cahectice, slabe, carenţate, surmenate sau prost întreţinute, doza per kg corp trebuie redusă comparativ cu un animal în stare bună de întreţinere. Se poate recurge la fracţionarea dozelor normale. Prin înfometare se reduce acţiunea enzimelor microzomale hepatice, iar organismul devine mai sensibil la medicamente. La animalele obeze se reduce doza pentru că depozitul de grăsime reprezintă un balast ce NU intervine în circuitul farmacologic al medicamentelor. # Sexul: În general, doza per kg corp la femele NU diferă faţă de cea de la masculi. Adesea diferă însă doza per animal datorită diferenţei de greutate între cele două sexe. Există însă unele medicamente a căror metabolizare şi eliminare se interferează cu echipamentul hormonal al individului (doza este diferită). La şobolan, masculii sunt mai rezistenţi, de aceea se administrează doze mai mari pentru că enzimele microsomale hepatice sunt mai active la mascul decât la femelă favorizând descompunerea şi eliminarea mai rapidă a medicamentelor.
Influenţează în mod hotărâtor nivelul dozei. Astfel în afecţiunile acute se utilizează doze mari ce se administrează la intervale scurte. În afecţiunile subacute şi cronice se administrează doze mici la intervale mai lungi de timp. # Calea de administrare: Cele mai mari doze se utilizează în cazul administrării per os şi per rectum. Pe căile parenterale, dozele utilizate se reduc. # Repetarea şi asocierea medicamentelor: Dacă se repetă adminsitrarea unui medicament şi se constată fenomenul de cumulare, doza utilizată se va diminua. Dacă se constată fenomenul de toleranţă, doza va fi crescută. Dacă se constată fenomenul de intoleranţă, administrarea dozei se va întrerupe. Dacă medicamentul se asociază cu un altul cu efect asemănător, doza utilizată se va reduce în funcţie de gradul de sinergism.
Dacă temperatura ambiantă depăşeşte o anumită limită se constată o scădere a proceselor metabolice, o biotransformare încetinită a medicamentelor, un efect mai intens şi de durată mai lungă. Datorită acestui fapt, doza trebuie scăzută. # Stresul: În condiţii de stres creşte nivelul de adrenalină şi se produce o eliminare mai lentă a medicamentelor. Vasoconstricţia şi hiperventilaţia pulmonară influenţează distribuţia medicamentului în organism şi datorită acestui fapt doza se va reduce. # Individul: Doza este determinată de starea funcţională a organelor interne şi, în primul rând, a organelor care metabolizează sau elimină medicamentele (ficatul, rinichii, sistemul nervos, glandele endocrine). În medicina umană, o parte dintre aceste diferenţe individuale sunt explicate prin deficienţe de ordin genetic. Exemple: -prezenţa unei colinesteraze atipice; -deficienţe ale sistemului enzimatic ce răspunde de glucuronoconjugare sau dezalchilare. Factorul individual duce la apariţia unor diferenţe privind efectul medicamentului. Acest fenomen poate fi reprezentat prin curba lui Gaus, conform căreia o parte din indivizi vor reacţiona prin efect mediu. O altă parte vor reacţiona prin efect mediu ± 2; altă parte printr-un efect slab, alţii prin efect puternic.
Exemple: -sulfamidele şi antibioticele posedă acţiune antimicrobiană; -substanţele antiparazitare posedă acţiune asupra helminţilor şi a paraziţilor externi.
Exemple: -substanţele antitusive; -substanţele antifebrile; -substanţele analgezice (combat durerea); -substanţele antiinflamatorii.
Exemple: -substanţele antihistaminice acţionează prin blocarea receptorilor histaminergici şi în acest fel împiedică acţiunea histaminei ce se produce în organism în diverse afecţiuni; -substanţele cardiotonice ce se grefează pe miocard şi îl stimulează în cazul insuficienţei cardiace; -substanţele vasoconstrictoare. Acţiunea substitutivă: când mediamentul înlocuieşte o substanţă biologică care în mod obişnuit este deficitară în organism; ex: terapia cu Fe, Ca, vitamine, enzime, hormoni. Acţiunea primară, acţiune prin care se justifică utilizarea unui medicament. Exemple: -acţiunea primară a streptomicinei este cea antimicrobiană; -adrenalina produce tahicardie şi vasoconstricţie; -aspirina are acţiune antifebrilă, analgezică, antiinflamatoare şi antireumatică. Un medicament poate avea una sau mai multe acţiuni secundare, ce pot fi:
Conform OMS, reacţiile adverse sunt reacţii dăunătoare, nedorite care apar în cazul administrării unor doze normale; ex: vomă, colici, modificări ale sângelui, fenomene alergice, tulburări nervoase. Cu studiul lor se ocupă o ramură a farmacologiei numită farmacovigilenţa. Reacţiile adverse NU se confundă cu reacţiile toxice, deoarece reacţiile toxice apar în caz de supradozare.
În general, medicamentele au acţiune de stimulare şi de inhibare, ele fie că amplifică, fie că reduc o funcţie fizică ce există deja în organism, dar în nici un caz NU pot crea o funcţie nouă. Funcţia amplificatoare se obţine fie prin activare, fie prin deprimare. Exemple: -efectul diuretic al unor medicamente se produce fie prin mărirea filtratului glomerular, fie prin scăderea reabsorbţiei tubulare; -efectul tahicardizant este produs de adrenalină prin stimularea β-receptorilor şi de către atropină prin blocarea receptorilor colinergici cardiaci.
Exemple: -efectul antifebril se poate produce fie prin stimularea centrului termolizei urmat de vasodilataţie (ex: aspirina şi piramidonul), fie prin inhibarea centrului termogenezei, scăzând temperatura corporală. Unele medicamente îşi exercită efectul într-o situaţie patologică. Exemple: -substanţele antipiretice coboară numai temperaturile crescute ale organismului, neavând nici un efect asupra temperaturii normale; -adrenalina produce bronhodilataţie numai în cazul în care există bronhoconstricţie. Medicamentele îşi exercită efectele prin intemediul următoarelor mecanisme:
Mecanismele fizice:
|
unde, U – concentraţia de creatinină din urină;